专利名称：通过氨基糖苷气雾给药治疗肺部感染的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肺部感染，尤其在患者患有囊性纤维症的情形。
背景技术：
对于患有慢性肺病(例如哮喘、囊性纤维症和慢性阻塞性肺病)的患者来说，细菌性肺部感染是主要问题并且可能危及生命。
尤其是，囊性纤维症(CF)是一种常染色体隐性遗传病，其影响美国大约30000人和欧洲大约40000人。CF变异发生在称作CF跨膜电导调节(CFTR)的、编码氯通道蛋白的基因上。携带有缺陷的CFTR基因纯合体的患者通常患有慢性的复发性支气管内感染(最后致命)和鼻窦炎，以及由于胰功能不全导致的吸收不良、增加的出汗盐损失、阻塞性肝胆管和生育能力下降。
绿脓杆菌(Pa)是CF肺病最明显的病原体。超过80%的CF患者最后受到Pa的寄居，肺部慢性感染绿脓杆菌是囊性纤维症的典型特征，其可能引起对肺组织的进一步损害和呼吸裳竭，这是致命的。
妥布霉素是一种从链霉菌自然产生的氨基糖苷抗生素。其主要通过中断蛋白质合成导致改变的细胞膜的渗透性、细胞外被膜的渐进破坏和最终的细胞死亡。妥布霉素在浓度等于或稍大于其抑制浓度时是杀菌性。
为了防治慢性肺 病患者的肺部感染，广泛使用抗生素，例如氨基糖苷抗生素。肠道外氨基糖苷为高极性制剂且在支气管内表面穿透性差。而且，氨基糖苷与唾液绑定(参见法国巴黎的国际囊性纤维症[囊性纤维化]协会，1995年年度问卷；Collins FS于在“科学” 杂志(1992年第256期pp774-779)发表的“囊性纤维症分子生物学和治疗建议”;Davis PB 等人在“Amer J. Respir Crit Care Med”(美国呼吸与重症学杂志，1996年第154 (5)期 pp. 1229-56)发表的“囊性纤维症”)或者与唾液糖蛋白或DNA的绑定(参见Koch C和Hoiby N.在“Lancet”(柳叶刀杂志，1993年第341 (8852)期，pp. 1065-1069)发表的“囊性纤维症发病机理”)减小生物活性并要求局部浓度高于最低抑菌浓度(MIC) 10-25倍，以克服对细菌靶标减小的可用的氨基糖苷。为了在肠胃外给药时获得在感染区域足够的药物浓度， 血清浓度达到的水平会有严重的副作用，例如肾毒性、前庭毒性和耳毒性(参见Konstan ■ 和Berger Μ.在纽约的“NY Dekker"杂志(1993年)发表的“囊性纤维症中肺部的感染和炎症”;FitzSimmons SC在纽约的“J Pediatr"(儿科杂志，1993年第122期1_9)发表的 “囊性纤维症变化的传染病学”)。
氨基糖苷的气雾给药提供了一种肠胃外给药之外的一种有吸引力的选择，将高浓度的抗生素直接递送到支气管内的感染区域同时将系统的生物可利用性最小化。
氨基糖苷诸如妥布霉素通常利用喷雾器气雾给药，喷雾器是一种动力装置，将液态氨基糖苷制剂转化成雾状物后给患者给药，患者通过面具或口具将形成的雾状物吸入肺中。一种气雾给药常用的喷雾器为气流喷雾器，也称作“喷瓶”。气流喷雾器通过管路连接一压缩器，该压缩器将受压空气或氧气高速喷出经过液体药物，将液体药物转化成气溶胶以供患者吸入。
气流喷雾器还用于商业上可以获得的、PathoGenesis集团(现在的Novartis)研发的妥布霉素制剂的吸入( ΟΗΙ 60mg/mL (毫克/毫升)在5mL (毫升)的1/4生理盐水中)。TOJM 已经在1997年被美国食品和药品监督局批准用于对超过6岁的CF病患者每日两次给药。
用于吸入的妥布霉素溶液的各种制剂在现有技术中有描述。例如，美国专利第 5，508，269号公开了一种制剂，该制剂包括在Iml的盐水中40_100mg (毫克)的氨基糖苷被稀释成四分之一生理盐水强度，该制剂的PH值在5. 5到6. 5之间，其中该溶液以5ml浓缩形式气雾给药。
美国专利6987094公开了一种气雾制剂，其包括75mg/ml妥布霉素的水性溶液，该溶液包括O. 45%w/v (质量/体积百分比)的氯化钠，该制剂的pH值在4. O到5. 5之间，而渗透压在250到450m0sm/l (毫渗透克分子/毫升)。
美国专利申请2007/0116649公开了一种气雾制剂，其包括约100mg/ml到200mg/ ml的抗革兰阴性抗生素。提到了妥布霉素制剂，但是没有公开有妥布霉素的实验。
美国专利申请2007/0071686公开了一种妥布霉素组合物，其包括约80mg/ml到 120mg/ml的妥布霉素、一酸性辅助剂和低浓度的氯化钠。所述酸性辅助剂可以是硫酸钠或磷酸钠。根据US2007/0071686，活性剂的浓度不超过120mg/ml，这是因为据说妥布霉素的浓度因粘度原因对雾化有负面影响。而且，根据US2007/0071686的妥布霉素组合物利用喷雾器给药给患者，即活性成分通过潮式呼吸吸入。
欧洲专利2186508尤其公开了一种少于4ml溶液的组合物，其包括的60 - 200mg/ ml的、在生理上可接受的载体上的氨基糖苷抗生素。EP2186508中的实验显示，包括120mg/ ml妥布霉素的组合物使用PARI LC PLUS 牌喷雾器(德国Starnberg的Pari Boy N压缩器公司)给药需要约10分钟。尽管这少于商业上可获得的TOBI 给药所需的时间,但从患者配合度和患者友好角度考虑，所需的时间还是太长。EP2186508提到，使用呼吸致动吸入装置对于前面提到的商业上可获得的系统可以获得更快的给药时间。但是，EP2186508 中使用呼吸致动吸入装置(AcroDose )所获得的给药时间的实验仅限于低浓度的妥布霉素(60mg/ml)。其还指出，使用AcroDose 系统的60mg/ml组合物给药,还必须给药第二可分量。从患者友好和配合角度来看，需要加入和给药第二可分量代表一种缺点。
妥布霉素溶液也以局部给药出名，例如治疗角膜炎，参见Davis等人在“Canad. J Ophtal. ”(加拿大眼科杂志，1978年第13期273页)的文章,Davis等人在“Arch Opthalmol” (眼科杂志，1978年第96卷123-125页)的文章和Unter man等人在“ J. Cataract Refract. Surg. ”(白内障手术杂志，1988年第14卷500-504页)的文章。
现有给药手段和治疗方案的公知缺点是给药所需的时间，尤其影响患者的配合度和患者的生活质量。
Dopfer 等人在“Journal of Physiology and Pharmacology”(生理与药理杂志， 2007年第58期增刊5第141-154页)的文章“囊性纤维症患者吸入妥布霉素两种方法的比较”中公开了，使用不同吸入系统对不同量的妥布霉素(TOBI >给药的单中心开放实验研究结果，其中所述不同吸入系统是指公知的PAR1-LC PLUS⑩喷雾器(德国Starnberg 的Pari Boy N 压缩器公司出品)和PAR1-LC PLUS_喷雾器(德国GemUden的Activaero公司出品)与AKITA 湘结合。该研究显示，通过使用ΛΚ ΤΛ.Α系统，气雾吸入所需的时间从约20分钟降至约7-8分钟。该研究还显示，所述临床研究中两种方法获得类似的血清浓度。
与常用的给药系统相比，尽管使用ΑΚΓΤΑ |给药装置减少了有效剂量的妥布霉素给药所需的时间，所需的时间仍然太长。因此需要一种治疗方案，其确保较短的给药时间，使得囊性纤维症患者和其他肺病患者在用妥布霉素治疗时有较好的配合度和生活质量。
另外，现有技术的、对肺病患者吸入氨基糖苷给药的系统和方法还有其他缺点，例如没有抵达作用部位的活性成分的量，这是因为妥布霉素给药后留在喷雾器的制剂的残留或者在患者周围散失。从经济学和环境角度考虑，需要一种治疗方案，其浪费的妥布霉素的量较少。
因此，本发明的一个目的是提供一种改进的、氨基糖苷的给药方案，其克服的现有技术的缺点。发明内容
本发明提供一种的新的给药形式和新的方案，用于利用氨基糖苷尤其是妥布霉素抗生素来治疗和防治肺病。与现有技术相比，本发明提供一个快速、有效的妥布霉素抗生素的给药方法。与市场上现有的给药方案(利用PARi LC 喷雾器用TOB膽给药)相比,根据本发明的给药方案在几分钟(例如1-5分钟)内可以提供有效剂量的妥布霉素。
发明人出人意料地发现，高浓度的妥布霉素溶液结合少量的给药制剂可以提供高效的、改进的给药方案。
而且，根据本发明的给药形式和给药方案与现有技术的给药方案相比，提供两倍的活性成分，例如妥布霉素制剂，以用于肺部给药。本发明的给药方案的又一个优点是，残留体积以及残留在根据本发明的吸入设备的废料与现有技术的给药方案相比可以忽略。废料也可以理解为在使用Pari喷雾器时喷出到空气中的细微颗粒。活性药物和尤其是抗生素应当置于作用区域而不应该出现在一般环境中。例如，低浓度的抗生素可能导致抵抗性细菌。
本发明又一个优点是，与使用现有技术的给药方案(利用PARI LC 喷雾器对 ΤΟΒΙ 牌妥布霉素给药)获得的平均最高血浆浓度相比，根据本发明获得的平均最高血浆浓度较低。
根据本发明的一个方面，提供一种用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的组合物，其中，所述组合物包括150-250mg/ml的妥布霉素，所述组合物用吸入 给药。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的组合物，其中，所述组合物包括用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的150-250mg/ml的氨基糖苷，所述组合物用吸入给药，而且所述组合物基本上不含氯化钠。
根据本发明的又一方面，提供一种组合物，通过该组合物雾化后形成的单分散的微滴吸入给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7 μ m (微米)。
根据本发明的又一方面，提供一种用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的组合物，所述组合物包括用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染的150-250mg/ml的氨基糖苷，其中，所述组合物以单分散微滴形式的气溶胶吸入给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7 μ m。
根据本发明的一个实施例，所述的氨基糖苷为妥布霉素。
根据本发明的另一个实施例，所述组合物包括对应的150_250mg/ml妥布霉素的硫酸妥布霉素，例如对应180mg/ml妥布霉素。根据本发明的一个实施例，所述组合物可以吸入给药，其中所述吸入在少于4分钟完成，优选少于3分钟，更优选少于2分钟，最优选少于I分钟。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物包括溶于水的硫酸妥布霉素，其中pH值可选地调节使得pH值在6-8范围内。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物用吸入给药且所述吸入在1-5分钟内完成。
根据本发明的又一个实施例，所述吸入在少于4分钟内完成，优选少于3分钟，更优选少于2分钟,最优选少于I分钟。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物的体积最大为500μ I (微升)。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物提供的对患者给药的氨基糖苷的总量在 50-80mg范围内。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物提供的单元剂量包括60_70mg的妥布霉素，其中给药在少于5分钟内完成。
根据本发明的又一个实施例，吸入所述组合物为需要的患者的肺部系统提供的 63mg (180mg/mL x0. 35mL)的妥布霉素给药,其中所述组合物通过患者7次慢的深呼吸吸入。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物的渗透压在300到500m0smol/kg (毫渗透克分子/千克)之间，优选在375到475m0smol/kg之间。
根据本发明的又一个实施例，所述组合物用于利用定量吸入器给药，所述吸入器带有一喷雾嘴单元，所述喷雾嘴单元通过将所述组合物递送经过直径范围1. 8 - 3. 9 μ m(微米)的多个孔来形成所述气溶胶。
根据本发明的组合物可以使用定量吸入器给药，所述定量吸入器提供范围在 20-80bar (巴,压力单位)的工作压力，例如20_80bar,优选35bar。
根据本发明的组合物还可以以10_50L/min (升/分钟)的流速给药。
根据本发明的组合物可以使用适于呼吸致动吸入的定量吸入器给药或者通过协调吸入给药。
根据本发明的组合物还特别有用地用于假单细胞菌类(genus Psedomonas)引起的肺部系统感染的治疗。
根据本发明的组合物还特别有用地用于肺部系统感染的治疗，其中患者患有慢性肺病诸如囊性纤维症。
图1示出了利用Tobrair.:.K;装置(6次驱动)离体递送的、放射性同位素标记的 20%w/v妥布霉素溶液的质量平衡；
图2示出了利用Tobrair 装置离体递送的、带放射性标记的妥布霉素溶液的质量平衡；
图3示出了利用TobrairiO装置离体递送的、放射性同位素标记的18%W/v妥布霉素溶液的质量平衡；
图4示出了利用PARi Plus喷雾器离体递送的、带放射性标记的妥布霉素溶液的质量平衡；
图5示出了利用治疗方案A (用Tbbrail· 装置递送60呢妥布霉素)和治疗方案B (用PARI LC plus装置系统递送300mg的ΓΟβ 牌妥布霉素)所有志愿者的肺部渗透曲线；
图6示出了一适当的吸入器，其包括一可再利用的动力单元(I)、一一次性的药物容器(标准的针筒)(2)和一带喷嘴单元(3)的口具；
图7示出了一带喷嘴单元(4)的口具,其带有一晶体芯片(5)以通过Rayleigh碎裂模式提供微滴(6)；
图8示出了一可以插入所述装置的针筒，其带有一可以移走的保护帽(7)和一活塞(8)，用以将所述针筒(9)内的东西递送到所述装置。
具体实施方式
定义
在此所用的术语“氨基糖苷”包括含氨基糖的抗生素组合物，该组合物可以由链霉菌或小单孢菌自然生成，或者是合成或半合成的衍生物。因此，“氨基糖苷”包括抗菌组合物，例如妥布霉素、链霉素、阿泊拉霉素、巴龙霉素、索多斯代普特霉素 (thodostreptomycin)、新霉素、卡那霉素、阿米卡星、阿贝卡星、卷曲霉素和乙基西梭霉素。
妥布霉素由化学摘要社(CAS)给予的注册号为32986-56-4 的(2S，3R，4S，5S，6R)-4-氨基-2-{ [ (I S，2S，3R，4S，6R)-4，6-双氨基-3- {[2R, 3R, 5S, 6R) _3_氨基-6-(氨基甲基)-5-羟甲基噁烷_2_基]氧基} -2-(羟甲基环己基]氧基)-6-(羟甲基)环氧乙基_3，5-二醇可以用下面的分子式表示。
权利要求
1.一种包含150-250mg/ml妥布霉素的组合物，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，其中所述组合物通过吸入给药。
2.一种包含150-250mg/ml妥布霉素的组合物，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，其中所述组合物通过吸入给药且所述组合物基本上不含氯化钠。
3.如权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述组合物通过吸入所述组合物气雾化形成的单分散的微滴给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7 μ m。
4.一种包含150-250mg/ml妥布霉素的组合物，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，其中所述组合物通过吸入所述组合物气雾化形成的单分散的微滴气溶胶给药，所述微滴的气动力学质量中位直径为4-7 μ m。
5.如权利要求2-4之一的组合物，其特征在于，所述组合物包含150-250mg/ml妥布霉素。
6.如权利要求1-4之一的组合物，其特征在于，所述组合物包含对应150-250mg/ml妥布霉素的硫Ife妥布霉素。
7.如权利要求6的组合物，其特征在于，所述组合物包含对应180mg/ml妥布霉素的硫Ife妥布霉素。
8.如权利要求7的组合物，其特征在于，所述硫酸妥布霉素溶于水并且pH值可选地调节使得PH值在6-8范围内。
9.如权利要求1-8之一的组合物，其特征在于，所述吸入在1-5分钟内完成。
10.如权利要求1-8之一的组合物，其特征在于，所述吸入在少于4分钟完成，优选少于3分钟，更优选少于2分钟,最优选少于I分钟。
11.如权利要求1-8之一的组合物，其特征在于，所述单分散微滴包括180mg/ml的妥布霉素并且所述吸入在少于4分钟完成。
12.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于3分钟完成。
13.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于2分钟完成。
14.如权利要求11的组合物，其特征在于，所述吸入在少于I分钟完成。
15.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物体积最大为500μ I。
16.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，给药给患者的组合物所含氨基糖苷的总量在50-80mg范围之间。
17.如前述权利要求之一的组合物,其特征在于,给药给患者的组合物包括60-70mg的氨基糖苷，其中所述给药在5分钟内完成。
18.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物的所述吸入提供给患者肺部系统63mg妥布霉素，即180mg/mL x0. 35mL，其中所述组合物通过7次慢的深呼吸吸入。
19.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述细菌感染由假单胞菌引起。
20.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述患者患有慢性肺病，例如囊性纤维症。
21.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物渗透压在300到500m0smol/kg 之间。
22.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物渗透压在375到475m0smol/kg 之间。
23.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物通过一定量吸入器给药，所述定量吸入器包括一喷嘴单元，通过将所述组合物传输经过直径在1. 8 - 3. 9 μ m范围的多个孔来形成所述气溶胶。
24.如前述权利要求之一的组合物，其特征在于，所述组合物通过一定量吸入器给药，所述定量吸入器的工作压力在20-80bar范围内。
25.如权利要求29的组合物，其特征在于，所述组合物通过一定量吸入器给药，所述压力在30_40bar范围内，优选35bar。
26.如前述权利要求之一的组合物,其特征在于,所述组合物以流速10-50L/min给药。
全文摘要
本发明提供一种新的给药方式和新的给药方案，用于治疗或防治患者肺部系统细菌感染，尤其提供一种用于高浓度氨基糖苷(例如妥布霉素)气雾化的组合物。
文档编号A61K9/00GK103052392SQ201180034279
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月12日
发明者托马斯·诺凌 申请人:赛利亚医药公司