专利名称：三唑基取代的叔胺化合物及其盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用于药物的、具有阻断芳香化酶(ァロマタ一ゼ)作用的新颖的三唑基取代的叔胺化合物。
在生物体内的雌激素的生成，已知在其生物合成途径的最后阶段，有芳香化酶参与。芳香化酶是以雄激素为基质，芳香环化甾体的A环而生成雌激素的，由阻断这个酶活性，就有可能预防和治疗雌激素作为恶化因子参与的各种疾病。
基于如此想法，迄今已有人提出好几个芳香化酶阻断化合物。其中，有代表性的化合物有，欧洲公开专利第236，940号公报及欧洲公开专利第293，978号公报上记载的咪唑基或三唑基或吡啶基取代的甲基化合物。
但是，本发明的化合物在具有三唑基取代的叔胺基这一点上，与这些化合物明显不同。而且，有关此具有三唑基取代的叔胺基化合物，以往几乎没有合成过，尤其是，三唑基末端氨基的直接烷基化、特别是烯丙基化，尚未知有有效的合成法。
本发明除与这些化合物的结构上的不同点之外，再提供了一种新颖的三唑基取代的叔胺化合物的最佳合成方法，且，发现这些化合物具有优异的芳香化酶阻断活性，而达到完成。
本发明的三唑基取代的叔胺化合物以如下通式表示。
(式中基团表示如下。
A单键，低级亚烷基或羰基;
B低级烷基，可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子的、可被取代的5或6元杂环基，或该杂环与苯环缩合的可被取代的二环缩合杂环基;
D环可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子、可被取代的5或6元杂环基，或该杂环与苯环缩合、可被取代的二环缩合杂环基。以下同;
E环4H-1，2，4-三唑环，1H-1，2，4-三唑环，或1H-1，2，3-三唑环。以下同)。
下面，进一步说明本发明的化合物，在本说明书的通式的定义中，只要没有特别限定，“低级”一词表示碳原子数为1-6个的直链或支链状的碳链。
因此，作为“低级烷基”可具体举出甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊(烷)基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等;优选地，可举出，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。
“低级亚烷基”是碳原子数1-6的直链或枝链状的碳链，具体地可举出亚甲基，亚乙基，亚丙基，四亚甲基，2-甲基三亚甲基，1-乙基亚乙基，戊亚甲基，1，2-二乙基亚乙基等。优选地有亚甲基，亚乙基。
又，B或D环表示的“芳基”有;苯基，萘基，蒽基，菲炔基(フエナントレニル基)等，“具有1-3个由氧原子、硫原子、氮原子构成的杂原子的5或6元杂环基”有，例如，呋喃基、噻嗯基，噻唑基，噻二唑基，噁唑基，咪唑基，三唑基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基等。另外，“该杂环基和苯环缩合的缩合杂环基”有例如，由苯并噻唑，苯并噁唑，喹啉，异喹啉，苯并三唑，苯并呋咱构成的杂环基。
上述的“芳基”、“具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子的5或6元杂环基”及“该杂环与苯环缩合的2环缩合杂环基”可有1至多个，优选地，1至2个的取代基。
作为这样的取代基有，例如卤原子、氰基，硝基，三氟甲基，羟基，氨基，单或二低级烷基氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基(ァルヵノィル基)，低级烷酰氧基，低级烷酰氨基，芳酰基，芳酰氧基，氨基酰基(カルバモイル基)，单或二低级烷基氨基羰基，磺酸基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基(スルファモイル基)，单或二低级烷基氨磺酰基等。优选地有卤原子，氰基，硝基，三氟甲基，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，或低级烷酰氨基，更优选地，是卤原子，氰基或硝基。
这里，“卤原子”指氟原子，氯原子，溴原子;碘原子;“低级烷氧基”可举出，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧(ァミルォキシ)基，异戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基等。优选地，可举出，甲氧基，乙氧基等。
再有，“低级烷氧基羰基”有甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基等。另外，“低级烷酰(氧)基”可举出，乙酰(氧)基，丙酰(氧)基，丁酰(氧)基，戊酰(氧)基，异戊酰(氧)基等;作为“低级烷酰氨基”可举出乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，戊酰氨基，异戊酰氨基等。
作为“芳酰基”或“芳酰氧基”，可举出苯酰(氧)基，1-萘基羰(氧)基，2-萘基羰(氧)基，噻唑(氧)基，吡咯(氧)基，2-，3-或4-吡啶羰(氧)基等。
“单或二低级烷基氨基羰基”或“单或二低级烷基磺酰基”中的“低级烷基”可举出如前所述的低级烷基。其代表性的基团有，甲氨基羰基，二甲氨基羰基，二乙氨基羰基，丙氨基羰基，甲基氨磺酰基，二甲基氨磺酰基，二乙基氨基氨磺酰基等。
另外，作为“低级烷基磺酰基”，有甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，异丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，戊基磺酰基，己基磺酰基等。
本发明的化合物可容易地与无机酸或有机酸形成盐，这些盐也和游离碱一样，具有芳香化酶阻断作用。作为合适的盐，可举出如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等的无机盐，及草酸盐，富马酸盐，酒石酸盐等的有机酸盐。
另外，根据取代基的种类不同，也可形成药学上许可的与碱金属、碱土金属(例如，钠，钾，镁或钙盐)的盐，与铵、三乙胺等的有机胺的盐。
本发明化合物，依取代基种类不同，也可具有不对称碳原子，本发明化合物中可含有基于这些的光学异构体，非对映立构体等的所有异构体。
又，依场合不同，也存在各种水合物，溶剂合物，互变异构体等，在本发明化合物中，含有这些化合物的离析物或其混合物等所有的化合物。
本发明的化合物，可利用基于其基本骨架或其取代基的种类的特点，适用各种合成法而得以制备。下面显示代表性的制造方法。
第一种制备方法
(式中，Ⅹ表示卤原子或芳基磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基等，以下同)从N-氨基三唑(Ⅱ)制取目的化合物(Ⅰ)的方法，如上所述，可通过二个途径进行。在这些途径中可采用的各阶段的反应是一氨基的烷基化或酰基化，这二个反应皆可同样进行。
即，上述反应使反应对应量的原料化合物，在例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃，二甲氧基乙烷，丙酮，甲乙酮等的对此反应呈惰性的溶剂中，在碱存在下接触。作为碱可利用，例如，氢化钠，钠胺，正丁基锂，钾，叔丁醇，钠，甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾。此反应，可在室温下方便地进行。
作为此时的芳基磺酰氧基，可举出如，苯基磺酰氧基，苄基磺酰氧基等，作为低级烷基磺酰氧基，可举出甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，丙基磺酰氧基等的、被低级烷基取代的磺酰氧基。
第二种制备方法
(式中，A′表示比A少一个亚甲基的低级亚烷基。以下同)。
本制备方法由N-氨基三唑(Ⅱ)和醛基化合物(Ⅲ)的反应，制得对应的席夫碱(Ⅸ)，然后将此还原导致化合物(Ⅺ)之后，再与第一种制备方法一样，或进行酰基化，得到目的化合物(Ⅰa);或者先进行烷基化或酰基化，其后使醛基化合物(Ⅶ)反应，制得席夫碱(Ⅻ)，然后，还原，得目的化合物(Ⅰa)。席夫碱的生成反应，可在甲醇、乙醇等的醇或苯、甲苯等的溶剂中，在酸催化剂下，由共沸脱水反应等的方法进行。另外，还原可由通常方法，用硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢氰钠等进行。作为反应溶剂，可举出甲醇、乙醇等的醇，乙酸等的有机溶剂、水或它们的混合溶剂，在此还原反应中，也可不离析出席夫碱，而将还原剂加于含席夫碱的反应液中，使之反应。
第三种制备方法
(式中，R1表示氨基的保护基，Y表示卤原子，B1及D1分别表示被硝基取代的芳基、5或6元杂环基，或该杂环基与苯环缩合的2环缩合杂环基，B2表示被氨基取代的芳基、5或6元杂环基、或该杂环基与苯环缩合的2环缩合杂环基，B3表示被卤原子取代的芳基、5或6元杂环基，或该杂环基与苯环缩合的2环缩合杂环基。以下同)本制备方法为一制取以通式(Ⅰb)或(Ⅰc)表示的、被卤原子取代的本发明化合物的方法。
即，在还原通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅥ)表示的化合物，作成以通式(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)表示的氨基化合物后，即使之作桑德米耶反应，引入卤原子后，除去保护基，作成通式(ⅩⅤ)的化合物，使化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)与之反应，从而获得。
以通式(ⅩⅢ)表示的化合物的还原可由化学还原，或接触还原等常用方法进行。
化学还原中所用的合适的还原剂有，锡，锌，铁等的金属。另外，作为接触还原，可采用铂、氧化铂等的铂催化剂，钯黑、氧化钯等的钯催化剂，拉尼镍催化剂等的常用催化剂的方法。
此时的溶剂可使用甲醇，乙醇，丙醇，乙酰乙酸乙酯(酢酸エチル酢酸)等的常用溶剂。另外，通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅥ)表示的化合物中氮原中的保护采用乙酰基、苯酰基等常用的乙酰保护基。此保护基的引入可在乙酸钠，吡啶，皮考啉，卢剔啶，三甲胺，三乙胺等碱的存在下，使乙酸酐，乙酰氯，苯酰氯等反应而进行。此时的溶剂，可以是二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，苯，甲苯等。又可以是无溶剂。
接着，如上所得的化合物(ⅩⅣ)或(ⅩⅦ)可进行桑德米耶反应，引入卤原子后，由除去保护基而导致化合物(ⅩⅤ)或(ⅩⅧ)。桑德米耶反应可用通常方法，用氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜及盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸等进行。此时的溶剂有，水，丙酮，二噁烷，四氢呋喃等。
保护基的去除由稀盐酸，稀硫酸等的酸解而进行。如此所得的化合物(ⅩⅤ)和化合物(Ⅴ)或(Ⅲ)的反应可采用在第一种及第二种制备方法中所述的方法。
其它的制备方法1)本发明的化合物，在含有氨基作为取代基的场合，可由还原具有相应的硝基的本发明的化合物而得到。这个反应是取代基互换的反应，此时的还原处理可采用第三种制备方法中的还原反应。
2)又，本发明的化合物在含有低级烷酰氨基作为取代基的场合，可根据通常方法由，使乙酸酐等和具有氨基的本发明的化合物反应而得到。
3)另外，本发明的化合物在取代基B或D环上具有苯并三唑环的场合，可还原含有作为苯基相邻的取代基的氨基(或单取代氨基)及硝基的化合物的硝基，一待成为氨基之后，即使亚硝酸钠，亚硝酸钾等反应，使之闭环反应而得到。
如此所制得的本发明的化合物，可由已知的方法，例如萃取，沉淀分离色谱法，分部结晶化，重结晶等作分离，精制。又，对本发明化合物的盐来说，可由加之通常的制盐反应导致生成所需的盐。
本发明的化合物具有阻断芳香化酶(ァロマタ一ゼ)活性的作用，该芳香化酶参与在生物体内由雄激素生成雌激素的反应。因此，本发明的化合物可用作雌激素为恶化因素的有关的各种疾病，例如作为乳癌，乳腺病，子宫内膜症，前列腺肥大症，子宫肌瘤，子宫体癌等的预防和治疗药。。本发明的化合物的药理作用由下述方法测定。
(1)芳香化酶活性的体外(in vitro)阻断活性a)来自大鼠卵巢的芳香化酶阻断活性根据生物化学月刊(J.Biol.Chem)249 5364(1974)所述方法作测定。被试化合物的对芳香酶阻断的IC50值是由对游离自大鼠卵巢的微粒体中的[1，2-3H]-雄甾烯二酮的3H2O的抑制而求得。
b)来自人胎盘的芳香化酶阻断活性根据Endocrine Research.，16(2).253(1990)上所述的方法测定。
化合物的阻断活性由对游离自人胎盘的微粒体中的[1，2-3H]雄甾烯二酮的3H2O的抑制而求得。
(2)芳香化酶活性的体内(in vivo)阻断活性对体重60g的未成熟(早产)雌Wister大鼠皮下注射牝马血清促性腺激素(PMSG)100IU/-大鼠。72小时后，口服给药摄取溶于水中的20%聚乙二醇0.5ml的试验化合物的水溶液。而对于对照组，则只给与20%聚乙二醇。给药或给对照药物后3小时，杀死大鼠，断颈放血，回收卵巢，由RIA法测定卵巢内的雌二醇浓度。
(3)抗肿瘤活性在雌的Sprague-Dawlay大鼠的二甲基苯并蒽(DMBA)衍生动物肿瘤中测定的对乳癌的抗肿瘤活性。
(4)产生于醛甾酮的体外及体内阻断活性(a)产生于醛甾酮的体外(in vitro)阻断活性根据J.Vet.Pharmacol.Therap.，11.345-353(1988)所述的方法测定。
试验化合物的阻断活性由抑制醛甾酮而求得该醛甾酮由以ACTH刺激大鼠的肾上腺初代培养细胞而产生。另外，醛甾(固)酮由RIA测定。
(b)产生于醛甾酮的体内(in vivo)阻断活性根据J.Steroid Biochem.34 567-570(1989)所述的方法进行测定。
试验化合物的阻断活性由对以ACTE刺激大鼠而上升的血中的醛甾酮的抑制而求得。另外，醛甾酮以RIA测定。
(5)产生于皮质醇的体外阻断活性根据Endocrinology.，114(2).486-491(1984)所述的方法进行测定。
试验化合物的阻断活性由对以ACTE刺激家兔肾上腺初代培养细胞而产生的皮质醇的抑制而求得。另外，皮质醇以RIA测定。
下面显示有关本发明化合物的结果。
1.来自人胎盘的微粒中的芳香化酶的体外阻断活性。
由上述实验方法(1)b)求得来自人胎盘的微粒中的芳香化酶体外阻断活性的IC50值，其结果示于下表。
对照化合物欧洲公开专利第236，940号中实施例20b)的化合物，以下同。
由此结果，可以显见，本发明的化合物在来自人胎盘微粒中的芳香化酶体外阻断活性上，显示出远优于对照化合物的强活性。
2.在大鼠身上所作的芳香化酶体外阻断活性和醛甾酮体外阻断活性的选择性。
由上述(1)a)及(4)a)测得在大鼠身上所作的芳香化酶体外阻断活性的IC50值，在大鼠身上所作的醛甾酮体外阻断活性的IC50值，计算求得它们的选择性示于下表。所谓选择性，指在大鼠醛甾酮体外阻断活性的IC50值比大鼠芳香化酶体外阻断活性的IC50值的比率。
由此结果可显见，本发明的化合物比起对照化合物，在大鼠的芳香化酶体阻断活性中也显了强得多的活性。又，在其醛甾酮体外阻断活性上也显示了同样的活性。
因此，芳香化酶体外阻断活性和醛甾酮体外活性的选择性(B/A)，在实施例15的化合物中为6100倍，在对照化合物中为1700倍。这表明，本发明的化合物对醛甾(固)酮合成系统的影响极小，是一种选择性更高的芳香化酶阻断剂。
一般，已知，当作为矿物质类皮质激素的醛固酮的生物合成受阻碍时，生物体内即丧失钾，发生电解质不平稳，产生因体液减少引起的血压降低、体位性低血压症等的副作用。因此，本发明的化合物是酶选择性较高的芳香化酶阻断剂，所以是一种醛甾酮体外阻断作用的发现较少，副作用更小安全性更高的化合物。
3.大鼠身上所作醛固酮体内阻断活性由上述实验方法(4)b)，测定大鼠的芳香化酶体内阻断活性。将对照化合物分别以10mg/kg给5只大鼠服用时，比起对照组来，本发明化合物优先地阻断了醛固酮产生，其抑制率为37%。
另一方面，将本发明化合物的实施例10、12及15的化合物分别以10倍的量的100mg/kg给5只大鼠服用，此时，也完全未发生醛固酮阻断。另外，以一元回归(配置)分散分析进行显著性检测。这表明，即使体内试验时，本发明的化合物也是一种付作用更少、安全性更高的化合物。
4.家兔身上所作皮质醇的体外阻断活性由上述实验方法(5)求得在来自家兔肾上腺微粒中的皮质醇体外阻断活性的IC50值，结果示于下表。
一般，已知当阻断作为葡萄糖类皮质激素而知名的皮质醇的生物合成时，即发生血糖低下、神经系统的功能障碍、应激反应增强、炎症的增加等的副作用。因此，本发明的化合物的皮质醇阻断活性较弱，人们期待其是一种比起对照化合物来副作用更少的化合物。
5.芳香化酶活性的体内阻断活性在由上述实验方法(2)所作的大鼠芳香化酶活性的体内阻断作用的测定中，本发明化合物的最小有效给药量为0.001mg/kg。
6.抗肿瘤活性在上述实验方法(3)中，由在0.1-1.0mg/kg的范围内，每天口服给药本发明化合物，抑制或缩小了肿瘤的肿大。
7.代谢以3mg/kg的量给大鼠口服给药实施例15的化合物时，血浆中未变化体浓度的最高值(Cmax)为2.88μg/ml，半衰期(T1/2)为11小时。由此结果，本发明的化合物具优异的口服吸收性，且其作用持续时间长，是一具有作为药剂的较好的(フロブロフイ一ル)的化合物。
要将以通式(Ⅰ)表示的化合物，其非具毒性的盐，或其水合物用于上述目的，通常口服或非经口服给药。给药量依年龄、体重、症状、治疗效果、给药方式、处理时间等而不同，但通常对每个成人来说，以每日0.1mg-100mg，优选1mg-10mg的范围，每日分一次或数次口服给药;或对每个成人，以每日/0.1mg-100mg的范围，每日一次或分数次非口服给药，或在一日1小时-24小时范围内，静脉内持续给药。因给药量因各种条件而变，有时以比上述给药量范围小的量也即足够了。
作为用于本发明的口服给药的固体组合物，可用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或一种以上的活性物质，至少与一种惰性稀释剂，例如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羟丙基纤维素，微结晶纤维素，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，硅酸铝酸镁混合。组合物根据通常方法，也可含有惰性的稀释剂之外的添加剂，例如，如硬脂酸镁的润滑剂或如纤维素醇酸钙的分解剂，如乳糖的稳定剂，如谷氨酸或天冬氨酸的溶解助剂。片剂或丸剂根据需要，也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐等的胃溶性或肠溶性物质的薄膜覆以薄膜。
用于口服给药的液体组合物含有药学上许可的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂，糖桨剂，配剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如精制水，乙醇。该组合物也可含有惰性稀释剂之外的，如润湿剂、悬浮剂等的助剂，甜味剂，风味剂，芳香剂，防腐剂。
作为用于非经口服给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性的溶液剂，悬浮剂，乳浊剂。水性的溶液剂，悬浮剂包括例如，注射用蒸馏水及生理食盐水。非水溶性的溶液剂、悬浮剂有，例如，丙二醇，聚乙二醇，如橄榄油等的植物油，如乙醇等的醇类，聚山梨酸醇80等。这些组合物还可进一步包括防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(例如，乳糖)，溶解助剂(例如，谷氨基，天冬氨酸)等的助剂。这些助剂可由通过节菌滤器的过滤、杀菌剂的添加或照射而被无菌化。这些助剂可用于制造无菌的固体组合物，在使用前溶于无菌水或无菌的注射用溶剂而后加以使用。
下面，举实施例进一步具体说明本发明。另外，在实施例中所使用的原料化合物的制造方法作为参考例加以说明。
参考例1
对8.4g的4-氨基-1，2，4-三唑，13.1g的对-氰基苯甲醛及1.9g的对-甲苯磺酸-水合物，加入80ml的苯，在共沸脱水条件下回流加热4小时。冷却后，过滤取出析出的结晶，定量得到4-[(4-氰基苯亚甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
质谱分析值(m/z)198(M++1)参考例2
在室温下，将2.52g的4-氨基-1，2，4-三唑控制少量地加入1.2g的氢化钠的二甲基亚砜悬浮液中。室温下搅拌3小时后，一气加入1.21g的4-氟苯甲腈，再继续搅拌1小时。反应溶液中加入水，以乙酸乙酯萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后，减压下馏去溶剂。用乙酸乙酯洗涤所得结晶，得1.09g 4-[(4-氰苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ6.57(2H，d，J＝9Hz)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，8.83(2H，s)质谱分析值(m/z)185(M+)参考例3与参考例2一样，得以下的化合物。
4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-氨基-1，2，4-三唑和4-氟硝基苯核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ6.53-6.70(2H，m)，8.08-8.31(2H，m)，8.88(2H，s)，10.52(1H，s)质谱分析值(m/z)205(M+)参考例4
与参考例2同样得以下的化合物。
1-[(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-氨基-1，2，4-三唑和和4-氟苯甲腈核磁共振谱(DMSO-d6，内部标准TMS)δ6.56(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，8.18(1H，s)，8.82(1H，s)，10.51(1H，brs)质谱分析值(m/z)185(M+)参考例5-1与参考例2一样，得到以下的化合物。
1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-氨基-1，2，4-三唑和4-氟硝基苯核磁共振谱(DMSO-d6，内部标准TMS)δ6.59(2H，d，J＝9Hz)，8.16(2H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，s)，8.85(1H，s)，10.80(1H，s)质谱分析值(m/z)205(M+)参考例5-2
在冰冷下，对在参考例1中所得的4-[(4-氰基苯基亚甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑9.85g的100ml甲醇悬浮溶液中，少量逐渐地加入2.28g的氢硼化钠。在同一温度下搅拌1小时后，减压馏去溶剂。对所得残余物加水，加食盐，盐析后，以乙酸乙酯萃取。以无水硫酸镁干燥有机层后，减压下馏去溶剂。在硅胶柱色谱仪上处理所得残余物。以氯仿洗涤从氯仿-甲醇(15∶1)洗脱部分所得的结晶，得到4.2g的4-[(4-氰基苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
质谱分析值(m/z)199(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.31(2H，d，J＝4Hz)，7.29(1H，t，J＝4Hz)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.48(2H，s)实施例1
对含3.74g的4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑的乙醇溶液50ml，加入催化量的拉尼镍，在存在氢气时，室温下搅拌约2小时。滤去溶剂后，减压馏去所得滤液，以硅胶柱色谱法提纯残余物，由氯仿-甲醇(50∶1)的洗脱部分得4-[N-(4-氨苯基)-N-(4-溴苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑1.1g。
质谱分析值(m/z)344(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.71(2H，s)，4.98(2H，br)，6.52(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，8.73(2H，s)实施例2
在室温下，对65mg的氢化钠的5ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮溶液，控制少量逐渐地加入参考例2中所得的4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.3g。全部加完后，50℃下搅拌反应液30分钟，然后冷却。冰冷下，滴加0.20g的4-氟苯甲腈的N，N-二甲基酰胺溶液5ml。滴加后，100℃下搅拌5小时，减压下馏去溶剂。在所得残余物中加水，用氯仿萃取。水洗氯仿层，用无水硫酸镁干燥后，馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯残余物。氯仿-甲醇(100∶1)洗脱，得粗结晶。
从乙酸乙酯重结晶，得0.28g的4-[二(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
元素分析值(C16H10N6)C(%) H(%) N(%)理论值 67.13 3.52 29.35实验值 66.92 3.62 29.23质谱分析值(m/z)286(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ7.04(4H，d，J＝9Hz)，7.69(4H，d，J＝9Hz)，8.44(2H，s)实施例3
与实施例2同样，得到以下的实施例3的化合物4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氟硝基苄。
元素分析值(C16H10N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 58.82 3.29 27.44实验值 58.79 3.46 27.37质谱分析值(m/z)307(M++1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ6.98-7.16(4H，m)，7.72(2H，d，J＝9Hz)，8.26(2H，d，J＝9Hz)，8.46(2H，s)与实施例2同样，得以下实施例4的化合物。
实施例4
4-[N-(4-氰基苯基)-N-甲氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和甲基碘。
元素分析值(C10H9N5)C(%) H(%) N(%)理论值 60.29 4.55 35.15实验值 60.24 4.66 35.12质谱分析值(m/z)199(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.56(3H，s)，6.60(2H，d，J＝9Hz)，7.60(2H，d，J＝9Hz)，8.41(2H，s)与实施例2同样，得以下实施例5的化合物。
实施例5
4-[N-(4-氰基苯基)-N-丙氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和甲基碘元素分析值(C10H13N5)C(%) H(%) N(%)理论值 63.42 5.77 30.82实验值 63.41 5.82 30.77质谱分析值(m/z)227(M+)，198核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ1.03(3H，t，J＝7Hz)，1.45-1.76(2H，m)，3.67(2H，dd，J＝7Hz，J＝7Hz)，6.54(2H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，8.33(2H，s)
与实施例2同样，得如下的实施例6的化合物。
实施例6
4-氰基-N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)苄酰胺原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氰基苯基甲酰氯元素分析值(C17H10N6O)C(%) H(%) N(%)理论值 64.96 3.21 26.74实验值 64.81 3.35 26.72质谱分析值(m/z)314(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.77-7.99(6H，m)，9.13(2H，s)与实施例2同样，得如下的实施例7的化合物。
实施例7
4-[N-(4-氰基苯基)-N-(2，4-二硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2，4-二硝基氟代苯元素分析值(C14H9N7O6)C(%) H(%) N(%)理论值 45.29 2.44 26.41实验值 45.25 2.55 26.40质谱分析值(m/z)371(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.71(1H，q，J＝9Hz)，8.95(1H，d，J＝3Hz)，9.21(2H，s)与实施例2同样，得如下的实施例8的化合物。
实施例8
4-[二(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氟硝基苯元素分析值(C14H10N6O4)C(%) H(%) N(%)理论值 51.54 3.09 25.76实验值 51.59 3.14 25.80质谱分析值(m/z)326(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ7.24(4H，d，J＝9Hz)，
8.30(4H，d，J＝9Hz)，9.28(2H，s)实施例9
ⅰ)使用4-氟-2-甲氨基硝基苯以取代实施例2中的4-氟代苯甲腈，进行同样的反应，得4-[N-(4-氰基苯基)-N-[(3-甲氨基-4-硝基)苯基]氨基]-4H-1，2，4-三唑。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ3.16(3H，s)，7.23(2H，d，J＝8Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.80(2H，s)，8.13(2H，d，J＝9Hz)，8.87(2H，s)质谱分析值(m/z)335(M+)ⅱ)在上述ⅰ)所得的4-[N-(4-氰基苯基)-N-[(3-甲氨基-4-硝基)苯基]氨基]-4H-1，2，4-三唑1.8g中，加入30ml甲醇及1g拉尼镍，在常压下，使之在氢气氛中作接触还原反应。去除拉尼镍，减压下馏去溶剂，定量得到目的产物的4-[[N-(4-氨基-3-甲氨基)苯基]-N-(4-氨基苯基氨基]]-4H-1，2，4-三唑。将此生成物溶于6N盐酸30ml中，在50℃下滴加0.37g亚硝酸钠的2ml水溶液中。滴加后，在5℃以下搅拌30分钟后，用氢氧化钠水溶液作成碱性。以乙酸乙酯萃取，水洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯残余物，由乙酸乙酯-甲醇(100∶1)洗脱部分得粗结晶。从乙酸乙酯重结晶，得到0.17g的6-[N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]-1-甲基-1H-苯并三唑。
核磁共振谱(CDCl3+DMSO-d6，TMS内部标准)
δ2.81(3H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.36(1H，dd，J＝9Hz，J＝2Hz)，7.59(1H，d，J＝2Hz)，7.63(1H，d，J＝9Hz)，8.11(2H，d，J＝9Hz)8.73(2H，s)质谱分析值(m/z)316(M+)，220实施例10
对含在参考例3所得的4-[(4-硝基苯基)氨基]]-4H-1，2，4-三唑0.37g的2-丁酮悬浮溶液20ml中，在室温下，顺次加入0.83g无水碳酸钾，对-硝基苄基溴1.30g及催化量的碘化钠，回流加热约2小时。放冷后，减压下馏去溶剂，在生成的残余物中加入适量的精制水，用乙酸乙酯萃取数次，水洗乙酸乙酯层，在无水硫酸镁上干燥后，以硅胶柱色谱法提纯减压馏去溶剂后生成的残余物，由氯仿-甲醇(100∶1)洗脱部分得粗结晶。从乙醇重结晶所得的粗结晶，得0.28g的4-[N-(4-硝基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]]-4H-1，2，4-三唑。
元素分析值(C15H12N6O4)C(%) H(%) N(%)理论值 52.94 3.55 24.70实验值 52.94 3.62 25.02质谱分析值(m/z)340(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)
δ5.33(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)7.66(2H，d，J＝9Hz)，8.20(4H，d，J＝9Hz)，8.93(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例11的化合物。
实施例11
4-[N-(4-氰基苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]]-4H-1，2，4-三唑和4-氰基苄基溴。
质谱分析值(m/z)300(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ4.98(2H，s)，6.64(2H，d，J＝9Hz)，7.26-7.74(6H，m)，8.20(2H，s)实施例12
对4-[N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.63g、4-溴苄基溴0.82g及无水碳酸钾0.62g加入8ml乙腈，在室温下搅拌3小时。在减压下馏去溶剂所得的残余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿层，以无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯残余物，从氯仿-甲醇(100∶1)洗脱部分得粗结晶。由丙酮重结晶粗结晶，得0.71g的4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4，-三唑。
熔点214℃元素分析值(C15H12BrN5O2)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 48.15 3.23 18.72 21.35实验值 48.21 3.17 18.97 21.50质谱分析值(m/z)374(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.12(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)7.29(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例13的化合物。
实施例13
4-[N-(4-甲苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-甲基苄溴。
元素分析值(C16H15N5O2)C(%) H(%) N(%)理论值 62.13 4.89 22.64实验值 61.87 5.00 22.43质谱分析值(m/z)309(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)
δ2.34(3H，s)，4.90(2H，s)，6.68(2H，d，J＝6Hz)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，8.10(2H，s)，8.19(2H，d，J＝6Hz)与实施例10同样，得如下实施例14的化合物。
实施例14
4-[N-(4-甲氧基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和对-甲氧基苄基氯元素分析值(C16H15N5O3)C(%) H(%) N(%)理论值 59.07 4.65 21.53实验值 59.05 4.61 21.50质谱分析值(m/z)325(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.73(3H，s)，5.04(2H，s)，6.76-6.92(4H，m)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.75(2H，s)，实施例15
对4-[N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑3.15g，4-溴苄基溴4.25g及无水碳酸钾3.52g加入40ml的乙腈，室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂，残余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿层，硫酸镁干燥后，馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯残余物，氯仿-甲醇(100∶1)洗脱，得粗结晶。由乙醇重结晶该粗结晶，得3.92g的4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基))氨基]-4H-1，2，4-三唑。
熔点203℃元素分析值(C16H12BrN5)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.26 3.41 19.77 22.56实验值 53.96 3.48 19.72 22.65质谱分析值(m/z)354(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.06(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)7.27(2H，d，J＝9Hz)，7.53(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.81(2H，s)与实施例10同样，得实施例16的化合物。
实施例16
4-[N-(4-硝基苯基)-N-(4-噻唑基甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)]氨基-4H-1，2，4-三唑和4-(氯甲基)噻唑元素分析值(C12H10N6O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)
理论值 47.68 3.33 27.80 10.61实验值 47.51 3.45 27.75 10.45质谱分析值(m/z)302(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.28，(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)7.77(1H，brs)，8.17(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)，9.12(1H，brs)与实施例10同样，得如下实施例17的化合物。
实施例17
4-[N-(4-氟苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)]氨基-4H-1，2，4-三唑和对一氟代苄基溴元素分析值(C15H12FN5O2)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 57.51 3.86 22.35 6.06实验值 57.44 3.98 22.37 5.85质谱分析值(m/z)313(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.12，(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9Hz)7.05-7.46(4H，m)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.81(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例18的化合物。
实施例18
4-[N-(4-氯苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和对-氯代苄基氯元素分析值(C15H12ClN5O2)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 54.64 3.67 21.24 10.75实验值 54.59 3.85 21.13 10.72质谱分析值(m/z)329(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.14(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)7.36(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例19的化合物。
实施例19
4-[N-(4-碘代苄基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和对-碘代苄基氯元素分析值(C15H12IN5O2)
C(%) H(%) N(%) I(%)理论值 42.77 2.87 16.63 30.13实验值 42.68 3.01 16.46 30.26质谱分析值(m/z)422(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.10(2H，s)，6.78(2H，d，J＝9Hz)7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.70(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例20的化合物。
实施例20
2-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]喹啉原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-(氯甲基)喹啉元素分析值(C18H14N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 62.42 4.07 24.26实验值 62.42 4.22 24.30质谱分析值(m/z)347(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.52(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8Hz)7.61(1H，t，J＝6Hz)，7.67(1H，d，J＝7Hz)，7.76(1H，t，J＝6Hz)，7.98-8.03(2H，m)，8.42(1H，d，J＝7Hz)，9.08(2H，s)
与实施例10同样，得如下实施例21的化合物。
实施例21
4-[N-(4-硝基苯基)-N-(4-吡啶甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-吡啶甲基氯元素分析值(C14H12N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 56.75 4.08 28.36实验值 56.67 4.23 28.36质谱分析值(m/z)297(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.23(2H，s)，6.72(2H，d，J＝9Hz)7.40(2H，d，J＝6Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.55(2H，d，J＝6Hz)，8.97(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例22的化合物。
实施例22
4-[N-(4-氰基苯基-N-(4-硝基苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-硝基苄基溴元素分析值(C16H12N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 60.00 3.78 26.24实验值 59.75 3.71 26.28质谱分析值(m/z)320(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.27(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)7.65(2H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.90(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例23的化合物。
实施例23
4-[N-(4-氰基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氰基苄基溴元素分析值(C16H12N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 60.00 3.78 26.24实验值 59.94 3.98 26.21质谱分析值(m/z)320(M+，EI)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.27(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)7.57(2H，d，J＝9Hz)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，
8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.91(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例24的化合物。
实施例24
4-[N-(4-硝基苯基)-N-[4-(三氟甲基)苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-(三氟甲基)苄基溴元素分析值(C16H12F3N5O2)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 52.90 3.33 19.28 15.69实验值 52.88 3.36 19.38 15.60质谱分析值(m/z)363(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.27(2H，s)，6.78(2H，d，J＝7Hz)7.59(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，8.21(2H，d，J＝7Hz)，8.91(2H，s)与实施例10同样，得如下实施例25的化合物。
实施例25
1-[N-(4-硝基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和对-硝基苄基溴元素分析值(C15H12N6O4)C(%) H(%) N(%)理论值 52.94 3.55 24.70实验值 52.66 3.74 24.62质谱分析值(m/z)340(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.33(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)7.72(2H，d，J＝9Hz)，8.10-8.27(5H，m)，8.84(1H，s)与实施例10同样，得如下实施例26的化合物。
实施例26
1-[N-(4-溴苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物;1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和对-溴代苄基溴元素分析值(C15H12BrN5O2)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 48.15 3.23 18.72 21.35实验值 48.00 3.31 18.72 21.42质谱分析值(m/z)374(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)
δ5.10(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)7.33(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz)，8.20(1H，s)，8.72(1H，s)与实施例10同样，得如下实施例27的化合物。
实施例27
1-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和对-硝基苄基溴元素分析值(C16H12N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 60.00 3.78 26.24实验值 60.02 3.91 26.21质谱分析值(m/z)320(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ5.04(2H，s)，6.67(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，s)，8.05(1H，s)，8.21(2H，d，J＝9Hz)与实施例2同样，得如下实施例28的化合物。
实施例28
1-[二(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和对-硝基氟代苯元素分析值(C14H10N6O4)C(%) H(%) N(%)理论值 51.54 3.09 25.76实验值 51.39 3.43 25.36质谱分析值(m/z)326(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ7.22(4H，d，J＝9Hz)，8.28(4H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，s)，9.24(1H，s)参考例6
在室温下，对含0.62g的4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑的吡啶溶液15ml，加入2.8ml的乙酸酐，搅拌约2小时，反应结束后，减压下馏去溶剂，在所得的残余物中加入适量的碳酸氢钠水溶液，以乙酸乙酯萃取数次。水洗乙酸乙酯层，以无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯残余物，由氯仿-甲醇(100∶1)的洗脱部分得0.52g的4-[N-乙酰基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
质谱分析值(m/z)247(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.13(3H，s)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，
8.28(2H，d，J＝9Hz)，8.52(2H，s)，参考例7
在含4-[N-乙酰基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.38g的甲醇溶液15ml中加入适量的10%钯碳，在有氢气存在下，室温下接触还原约40分钟，反应结束后，减压馏去滤出催化剂所得的滤液，以硅胶柱色谱法提纯残余物，由氯仿-甲醇(50∶1)的洗脱部分得0.33g的4-[N-乙酰基-N-(4-氨苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑质谱分析值(m/z)217(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ1.97(3H，s)，5.53(2H，br)，6.58(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)，8.88(2H，s)，参考例8
将含4-[N-乙酰基-N-(4-氨苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.32g的47%氢溴酸溶液1ml冷却至0-5℃后，缓慢滴入含亚硝酸钠0.1g的水溶液1ml，在同一温度下搅拌约20分钟，然后，将此注入预先配制的含溴化亚铜0.55g和47%氢溴酸1ml的冷却水溶液中，室温下搅拌约20小时。将反应液以碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取数次后，水洗所得的乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，以乙醚洗涤减压馏去溶剂后所提的粗结晶，得0.29g 4-[N-乙酰基-N-(溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
质谱分析值(m/z)281(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ2.00(3H，s)，7.74(4H，m)，9.06(2H，s)参考例9
在0.22g的4-[N-乙酰基-(4-溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑中加入4N盐酸5ml，在90℃下加热约40分钟，放冷后，以碳酸氢钠水溶液中和溶液，用乙酸乙酯萃取数次，水洗所得的乙酸乙酯层，以无水硫酸镁干燥后，以硅胶柱色谱法提纯减压馏去溶剂后生成的残余物，由氯仿-甲醇(50∶1)洗脱部分得0.18g的4-(4-溴苯基)氨基-4H-1，2，4-三唑质谱分析值(m/z)239(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ6.45(2H，d，J＝9Hz)，7.41(2H，d，J＝9Hz)，8.77(2H，s)，9.62(1H，s)参考例10
将26.70g的叔丁醇钾溶于100ml的无水二甲基亚砜中，接着加入4-氨基-4H-1，2，4-三唑20.00g，在室温下搅拌2小时。然后，再对此溶液在20分钟内滴入11.00g的5-氟代苯并呋咱的无水二甲基亚砜溶液50ml，再搅拌15分钟。将反应溶液加入水500ml，冰500g，以乙酸乙酯200ml洗涤后，以1N盐酸作成pH为7.0，则有结晶析出。滤取结晶，以乙酸乙酯从母液中萃取，以水、饱和食盐水洗涤有机层后，在无水硫酸镁上干燥。减压下馏去溶剂，由乙醇重结晶所得的粗结晶，与先前滤取的结晶会合，得12.49g的5-[(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱。
质谱分析值(m/z)202(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ6.09(1H，dd，J＝2Hz，1Hz)，7.29(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)，8.17(1H，dd，J＝10Hz，1Hz)，8.89(2H，s)，10.46(1H，brs)参考例11
将6.67g的叔-丁醇钾溶于36ml的无水二甲基亚砜，接着加入5.00g的4-氨基-4H-1，2，4-三唑，在室温下搅拌15分钟。然后在10分钟内，对此溶液滴入3.23g的2-氟苯甲腈的无水二甲基亚砜溶液9ml，再搅拌15分钟。将反应溶液加于90ml水、冰90g后，以1N盐酸调节pH为5.7。滤取析出的结晶，干燥后得4-[(2-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑2.64g。
质谱分析值(m/z)185(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ6.22(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，m)，7.54(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，8.81(2H，s)，10.14(1H，s)实施例29
室温下，在0.12g的氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺6ml的悬浮液中，控制少量逐渐地加入0.56g的4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。全部加毕后，在50℃下搅拌反应液30分钟。其后冷却。冷却下，加入0.42g的5-氟代苯并呋咱，继续在100℃搅拌1小时。减压下馏去溶剂，所得残余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿层，在无水硫酸镁上干燥后，馏去溶剂，以硅胶柱色谱法提纯残余物，由氯仿-甲醇(200∶1)的洗脱部分得粗结晶。由乙酸乙酯重结晶，得0.17g和5-[N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱。
元素分析值(C15H9N7O)C(%) H(%) N(%)理论值 59.40 2.99 32.33实验值 59.43 3.01 32.38核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ7.06-7.27(4H，m)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，7.93(1H，d，J＝9Hz)，8.49(2H，s)与实施例29同样，得如下实施例30的化合物。
实施例30
4-[N-(4-硝基苯基)-N-(5-硝基吡啶-2-基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-溴-5-硝基吡啶元素分析值(C13H9N7O4)C(%) H(%) N(%)理论值 47.71 2.77 29.96实验值 47.46 2.90 30.04质谱分析值(m/z)327(M+)核磁共振谱(DMSO＝d6，TMS内部标准)δ6.77(1H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，8.38(2H，d，J＝9Hz)，8.53(1H，d，J＝9Hz)，9.13(1H，s)，9.25(2H，s)实施例31
对500mg的4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑，0.42ml的4-氟代苄基溴，746mg的碳酸钾加入乙腈40ml，在室温下搅拌2小时。将水加入减压下馏去溶剂所得的残余物中，氯仿萃取。在无水硫酸镁上干燥氯仿层后馏去溶剂。将残余物以硅胶柱色谱仪，由氯仿-甲醇(100∶2)的洗脱部分得粗结晶。再由乙酸乙酯重结晶该粗结晶，得314mg的4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-氟代苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
元素分析值(C15H12N5F)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.52 4.12 23.88 6.48实验值 65.53 4.16 23.93 6.43质谱分析值(m/z)293(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.05(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，7.04-7.44(4H，m)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.78(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例32的化合物。
实施例32
4-[N-(4-氯苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-氯代苄基溴元素分析值(C16H12N5Cl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 62.04 3.90 22.61 11.45实验值 61.97 4.10 22.59 11.26质谱分析值(m/z)309(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)
δ5.07(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.37(4H，s)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例33的化合物。
实施例33
4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-碘苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-碘代苄基氯元素分析值(C16H12N5I)C(%) H(%) N(%) I(%)理论值 47.90 3.01 17.46 31.63实验值 47.76 3.05 17.46 31.51质谱分析值(m/z)401(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.03(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)7.13(2H，d，J＝8Hz)，7.68(2H，d，J＝8Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.81(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例34的化合物。
实施例34
4-[N-(4-氰基苯基)-N-[(4-三氟甲基)苄基]氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-(三氟甲基)苄基溴元素分析值(C17H12N5F3)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 59.48 3.52 20.40 16.60实验值 59.40 3.59 20.41 16.48质谱分析值(m/z)343(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.20(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.58(2H，d，J＝8Hz)，7.71(2H，d，J＝8Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.88(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例35的化合物。
实施例35
4-[N-(5-氯噻吩-2-基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-氯-5-(氯甲基)噻吩元素分析值(C13H10N5ClO2S)C(%) H(%) N(%) Cl(%) S(%)理论值 46.50 3.00 20.86 10.56 9.55实验值 46.30 3.02 20.78 10.69 9.48
质谱分析值(m/z)335(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.30(2H，s)，6.74-7.02(4H，m)，8.20(2H，d，J＝10Hz)，8.81(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例36的化合物。
实施例36
4-[N-(4-硝基苯基)-N-(噻嗯甲基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-(氯甲基)噻吩元素分析值(C13H11N5O2S)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 51.82 3.68 23.24 10.64实验值 51.94 3.72 23.10 10.60质谱分析值(m/z)301(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.35(2H，s)，6.80-7.02(4H，m)，7.54(1H，d，J＝5Hz)，8.20(2H，d，J＝10Hz)，8.74(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例37的化合物。
实施例37
4-[N-(4-溴苯基)-N-(4-氰基苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和α-溴-对-甲苯基腈元素分析值(C16H12N5Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.26 3.41 19.77 22.56实验值 54.17 3.55 19.70 22.43质谱分析值(m/z)354(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.07(2H，s)，6.66(2H，d，J＝10Hz)，7.45-7.90(6H，m)，8.84(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例38的化合物。
实施例38
4-[N-(4-溴苯基)-N-(4-硝基苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-溴苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-硝基苄基溴元素分析值(C15H12N5O2Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 48.15 3.23 18.72 21.35实验值 48.08 3.39 18.66 21.19质谱分析值(m/z)374(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)
δ5.13(2H，s)，6.68(2H，d，J＝9Hz)，7.51(2H，d，J＝9Hz)，7.65(2H，d，J＝9Hz)，8.19(2H，d，J＝9Hz)，8.88(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例39的化合物。
实施例39
4-[N-苄基-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和苄基溴元素分析值(C16H13N5)C(%) H(%) N(%)理论值 69.80 4.76 25.44实验值 69.66 4.84 25.43质谱分析值(m/z)275(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.07(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，7.32(5H，s)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例40的化合物。
实施例40
4-[N-苄基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-硝基苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和苄基溴元素分析值(C15H13N5O2)C(%) H(%) N(%)理论值 61.01 4.44 23.72实验值 60.68 4.49 23.67质谱分析值(m/z)295(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.13(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，7.33(5H，s)，88.20(2H，d，J＝9Hz)，8.83(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例41的化合物。
实施例41
5-[[N-(4-氰基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C16H11N7O)C(%) H(%) N(%)理论值 60.56 3.49 30.90实验值 60.56 3.41 31.05质谱分析值(m/z)317(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.27(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，
8.02(2H，s)，8.08(1H，d，J＝9Hz)8.99(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例42的化合物。
实施例42
5-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C15H11N7O3)C(%) H(%) N(%)理论值 53.41 3.29 29.07实验值 53.27 3.38 29.08质谱分析值(m/z)337(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.33(2H，s)，6.78(2H，d，J＝7Hz)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，8.04(1H，s)，8.09(1H，d，J＝9Hs)，8.21(2H，d，J＝7Hz)9.03(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例43的化合物。
实施例43
4-[N-(4-氰基苯基)-N-(3，4-，二氯苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和3，4-二氯苄基氯元素分析值(C16H11Cl2N5)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 55.83 3.22 20.35 20.60实验值 55.98 3.27 20.48 20.46核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.09(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.31(2H，dd，J＝9Hz，J＝2Hz)，7.60(1H，d，J＝9Hz)，7.63(1H，d，J＝2Hz)7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.86(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例44的化合物。
实施例44
4-[N-(4-氰基苯基)-N-[1-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-(1-碘乙基)硝基苯元素分析值(C17H14N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 61.07 4.22 25.14实验值 60.92 4.27 25.11
质谱分析值(m/z)334(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ1.48(3H，d，J＝7Hz)，5.88(1H，q，J＝7Hz)，6.66(2H，d，J＝9Hz)，7.68(2H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.77(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例45的化合物。
实施例45
4-[[N-(4-氰基苯基)-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-硝基苯乙溴元素分析值(C17H14N6O2)C(%) H(%) N(%)理论值 61.07 4.22 25.14实验值 61.01 4.26 25.14质谱分析值(m/z)334(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ2.99(2H，t，J＝7Hz)，4.18(2H，t，J＝7Hz)，6.26(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)7.72(2H，d，J＝9Hz)，8.17(2H，d，J＝9Hz)8.88(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例46的化合物。
实施例46
4-[N-(2-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2-溴苄基溴元素分析值(C16H12BrN5)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.26 3.41 19.77 22.56实验值 54.10 3.32 19.85 22.72质谱分析值(m/z)353(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.14(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.36(3H，m)，7.65(1H，d，J＝7Hz)，7.78，(2H，d，J＝9Hz)，8.80(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例47的化合物。
实施例47
4-[N-(3-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和3-溴苄基溴元素分析值(C16H12BrN5)
C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.26 3.41 19.77 22.56实验值 54.16 3.29 19.89 22.59质谱分析值(m/z)353(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.09(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.27-7.34(2H，m)，7.50(1H，d，J＝7Hz)，7.56，(1H，s，)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.86(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例48的化合物。
实施例48
5-[N-(4-硝基苄基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基]氨基]苯并呋咱原料化合物5-[(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱和4-硝基苄基溴元素分析值(C15H11N7O3)C(%) H(%) N(%)理论值 53.41 3.29 29.07实验值 53.13 3.28 29.10质谱分析值(m/z)337(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.29(2H，s)，7.04(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.69(2H，d，J＝9Hz)，
8.05(1H，d，J＝10Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)8.92，(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例49的化合物。
实施例49
5-[N-(4-溴苄基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱原料化合物5-[(4H-1，2，4-三唑基-4-基)氨基]苯并呋咱和4-溴苄基溴元素分析值(C15H11BrN6O)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 48.54 2.99 22.64 21.53实验值 48.36 3.30 22.71 21.67质谱分析值(m/z)370(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.07(2H，s)，7.02(1H，dd，J＝10Hz，2Hz)，7.18(1H，d，J＝2Hz)，7.31，(2H，d，J＝8Hz)，7.54(2H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，d，J＝10Hz)，8.83(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例50的化合物。
实施例50
4-[N-(4-溴苄基)-N-(2-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[(2-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-溴苄基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.26 3.41 19.77 22.56实验值 54.19 3.41 19.90 22.42质谱分析值(m/z)355(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.92(2H，s)，7.37(2H，d，J＝9Hz)7.40-7.53(2H，m)，7.54(2H，d，J＝9Hz)，7.75-7.79(1H，m)，7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.86(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例51的化合物。
实施例51
4-[[N-(4-溴萘-1-基)甲基-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物5-[4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和2，4-二溴-1-甲基萘元素分析值(C19H14N5BrO2)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 53.79 3.33 16.51 18.83
实验值 53.77 3.38 16.46 18.87质谱分析值(m/z)425(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.61(2H，s)，6.90(2H，d，J＝9Hz)7.35(1H，d，J＝8Hz)，7.68-7.83(3H，m)，8.09-8.29(4H，m)，8.64(2H，s)与实施例31同样，得如下实施例52的化合物。
实施例52
1-[N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物1-[(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-溴苄基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.26 3.41 19.77 22.56实验值 54.30 3.43 19.84 22.75质谱分析值(m/z)353(M+-1)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ4.87(2H，s)，6.69(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.47(2H，d，J＝9Hz)，7.57，(2H，d，J＝9Hz)，7.87(1H，s)，8.03(1H，s)参考例12
将3.36g的叔-丁醇钾加入15ml的无水二甲基亚砜中，在室温下搅拌30分钟后，对此溶液加入2.52g的4-氨基-4H-1，2，4-三唑。室温下搅拌15分钟后，加入1.64g的4-氟代苯并三氟化物，再在室温搅拌30分钟。在反应溶液中加入冰水，用稀盐酸中和。滤取析出的结晶，得1.93g的4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
核磁共振(DMSO-d6，TMS内部标准)δ6.62(2H，d，J＝8Hz)，7.60(2H，d，J＝8Hz)，8.82(2H，s)，10.06(1H，br)实施例53
将4-[[4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.23g，4-溴苄基溴0.28g及无水碳酸钾0.17g加入5ml乙腈中，室温下搅拌3小时。馏去溶剂，残余物中加入水，氯仿萃取。水洗氯仿层，以无水硫酸镁干燥后，减压下馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯残余物，从氯仿洗脱部分得粗结晶。由乙酸乙酯-乙醚的混合溶剂重结晶粗结晶，得0.22g4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
元素分析值(C16H12N4BrF3)C(%) H(%) N(%) Br(%) F(%)理论值 48.38 3.05 14.11 20.12 14.35实验值 48.46 3.04 14.06 20.36 14.12核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)
δ4.86(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.57(1H，d，J＝9Hz)，8.22(2H，s)，与实施例53同样，得如下的化合物。
实施例54
4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-甲氧基羰基苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-溴甲基安息香酸甲酯元素分析值(C18H15N5O2)C(%) H(%) N(%)理论值 64.86 4.54 21.01实验值 64.77 4.54 21.07质谱分析值(m/z)333(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.84(3H，s)，5.18(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，7.49(2H，d，J＝9Hz)，7.76(2H，d，J＝9Hz)，7.91(2H，d，J＝9Hz)8.84(2H，s)实施例55
4-[N-(4-甲氧羰基苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-[N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和4-溴甲基安息香酸甲酯元素分析值(C17H15N5O4)C(%) H(%) N(%)理论值 57.79 4.28 19.82实验值 57.60 4.26 19.86质谱分析值(m/z)353(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.85(3H，s)，5.25(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，d，J＝8Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)8.88(2H，s)实施例56
1-甲基-6-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]-1H-苯并三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和6-氯甲基-1-甲基-1H-苯并三唑元素分析值(C16H14N8O2)C(%) H(%) N(%)理论值 54.85 4.03 31.98
实验值 54.83 4.05 32.21核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.28(3H，s)，5.34(2H，s)，6.82(2H，d，J＝9Hz)，7.37(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，8.00(2H，d，J＝9Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.91(2H，s)实施例57
2-甲基-5-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]-2H-苯并三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-氯甲基-2-甲基-2H-苯并三唑元素分析值(C16H14N8O2)C(%) H(%) N(%)理论值 54.85 4.03 31.98实验值 54.68 4.02 32.08核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.74(3H，s)，5.28(2H，s)，6.84(2H，d，J＝9Hz)，7.42(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.84(1H，d，J＝2Hz)，7.89(2H，d，J＝9Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)实施例58
1-甲基-5-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]-1H-苯并三唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和5-氯甲基-1-甲基-1H-苯并三唑元素分析值(C16H14N8O2)C(%) H(%) N(%)理论值 54.85 4.03 31.98实验值 54.77 4.05 32.08核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ4.30(3H，s)，5.30(2H，s)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.54(2H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.84(2H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)实施例59
6-[[N-(4-硝基苯基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]甲基]苯并噻唑原料化合物4-[(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑和6-(氯甲基)苯并噻唑核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)质谱分析值(m/z)352(M+)δ5.31(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9Hz)，7.52(1H，dd，J＝9Hz，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，d，J＝2Hz)，8.21(2H，d，J＝9Hz)，8.89(2H，s)，9.40(1H，s)实施例60
4-[N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-噻唑和2-溴-5-(溴甲基)噻唑元素分析值(C12H7N6O2BrS)C(%) H(%) N(%) S(%) Br(%)理论值 37.81 2.38 22.05 8.41 20.96实验值 37.64 2.35 21.96 8.29 20.71质谱分析值(m/z)379(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.42(2H，s)，6.83(2H，d，J＝10Hz)，7.61(1H，s)，8.21(2H，d，J＝10Hz)，8.88(2H，s)，实施例61
4-[N-[(2-溴噻唑-5-基)甲基]-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑原料化合物4-(4-氰基苯基)氨基-4H-1，2，4-噻唑和2-溴-5-(溴甲基)噻唑元素分析值(C13H9N6SBr)C(%) H(%) N(%) Br(%) S(%)理论值 43.23 2.51 23.27 22.12 8.88实验值 43.08 2.41 23.27 22.27 8.75质谱分析值(m/z)362(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.36(2H，s)，6.79(2H，d，J＝9Hz)，7.58(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9Hz)，8.84(2H，s)，实施例62
对含4-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-溴苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑0.35g的吡啶溶液10ml，在室温下加入乙酸酐0.28ml，搅拌约20分钟。反应终止后，减压下馏去溶剂，在所得残余物中加入适量的碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取。水洗乙酸乙酯层并在无水硫酸镁上干燥后，减压馏去溶剂。以硅胶柱色谱法提纯残余物，从氯仿-甲醇(50∶1)洗脱部分得0.33g的4-[N-(4-乙酰氨基苯基)-N-(4-溴苄基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
元素分析值(C17H16N5OBr)
C(%) H(%) N(%)理论值 52.86 4.18 18.13实验值 52.85 4.22 18.24质谱分析值(m/z)387(M++1)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ2.01(3H，s)，4.86(2H，s)，6.78(2H，d，J＝9.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(4H，d，J＝9.0Hz)，8.75(2H，s)，9.88(1H，br)实施例63
对0.04g的氢化钠的N-二甲基甲酰胺悬浮溶液，在室温下，控制每次少量地加入0.23g的4-[(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。室温下搅拌30分钟后，加入0.15g的4-氟代硝基苯，100℃下搅拌15分钟。减压下馏去溶剂，残余物中加入水氯仿萃取。水洗氯仿层，在无水硫酸镁上干燥后，馏去溶剂，由乙酸乙酯-乙醚的混合溶剂中重结晶所得结晶。得280mg的4-[N-(4-硝基苄基)-N-(4-三氟甲基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑。
元素分析值(C15H10N5F3O2)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 51.58 2.89 20.05 16.32实验值 51.58 2.84 20.11 16.22核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ6.90(2H，d，J＝9Hz)，
7.24(2H，d，J＝8Hz)，7.72(2H，d，J＝8Hz)，8.22(2H，d，J＝9Hz)，8.47(2H，s)与实施例53同样，得如下的化合物。
实施例64
1-[N-(4-氰基苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-氰基苄基溴元素分析值(C17H12N6)C(%) H(%) N(%)理论值 67.99 4.03 27.98实验值 67.94 4.17 27.99质谱分析值(m/z)300(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.18(2H，s)，6.70(2H，d，J＝9Hz)，7.61(2H，d，J＝9Hz)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.82(2H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，s)，8.77(1H，s)实施例65
1-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-甲氧基苄基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-甲氧基苄基氯元素分析值(C17H15N5O)C(%) H(%) N(%)理论值 66.87 4.95 22.94实验值 66.88 5.09 22.92质谱分析值(m/z)305(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ3.72(3H，s)，4.93(2H，s)，6.77(2H，d，J＝9Hz)，6.85(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，7.74(2H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，s)，8.53(1H，s)实施例66
1-[N-(4-氯苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-氯苄基氯元素分析值(C16H12N5Cl)C(%) H(%) N(%) Cl(%)理论值 62.04 3.90 22.61 11.45实验值 61.85 3.94 22.64 11.53质谱分析值(m/z)309(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.05(2H，s)，6.74(2H，d，J＝9Hz)，
7.38(4H，s)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，s)，8.66(1H，s)实施例67
1-[N-(2-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和2-溴苄基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.25 3.41 19.77 22.56实验值 54.05 3.42 19.78 22.66质谱分析值(m/z)353(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.10(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，7.24-7.34(3H，m)，7.66(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.71(2H，d，J＝9Hz)，8.17(1H，s)，8.56(1H，s)实施例68
1-[N-(3-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和3-溴苄基溴元素分析值(C16H12N5Br)C(%) H(%) N(%) Br(%)理论值 54.25 3.41 19.77 22.56实验值 54.08 3.41 19.78 22.64质谱分析值(m/z)353(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.07(2H，s)，6.72(2H，d，J＝9Hz)，7.29(1H，t，J＝8Hz)，7.38(1H，d，J＝8Hz)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，s)，8.74(1H，s)实施例69
1-[N-苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和苄基溴元素分析值(C16H13N5)C(%) H(%) N(%)理论值 69.80 4.76 25.44实验值 69.72 4.81 25.41质谱分析值(m/z)275(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.03(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.28-7.36(5H，m)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，
8.16(1H，s)，8.62(1H，s)实施例70
1-[N-(4-氟苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和4-氟苄基溴元素分析值(C16H12N5F)C(%) H(%) N(%) F(%)理论值 65.52 4.12 23.88 6.48实验值 65.60 4.23 23.83 6.47质谱分析值(m/z)293(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.02(2H，s)，6.76(2H，d，J＝9Hz)，7.03-7.47(4H，m)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，s)，8.60(1H，s)实施例71
1-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-碘苄基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和-4-碘苄基氯元素分析值(C16H12N5I)C(%) H(%) N(%) I(%)理论值 47.90 3.01 17.46 31.63实验值 47.62 3.00 17.50 31.71质谱分析值(m/z)401(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ4.85(2H，s)，6.69(2H，d，J＝7Hz)，7.01(2H，d，J＝8Hz)，7.52-7.71(4H，m)，7.87(1H，s)，8.02(1H，s)实施例72
1-[N-(4-氰基苯基)-N-(4-甲基苄基)氨基]-1H-1，2，4-三唑原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和α-溴-对-二甲苯元素分析值(C17H15N5)C(%) H(%) N(%)理论值 70.57 5.23 24.20实验值 70.46 5.28 24.12质谱分析值(m/z)289(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内部标准)δ2.32(3H，s)，4.85(2H，s)6.71(2H，d，J＝7Hz)，7.11(4H，s)，
7.56(2H，d，J＝7Hz)，7.80(1H，s)，8.01(1H，s)实施例73
5-[[N-(4-氰基苯基)-N-(1H-1，2，4-三唑-1-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物1-[N-(4-氰基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C16H11N7O)C(%) H(%) N(%)理论值 60.56 3.49 30.90实验值 60.51 3.53 30.88质谱分析值(m/z)317(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.26(2H，s)，6.75(2H，d，J＝9Hz)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.77(2H，d，J＝9Hz)，8.03(1H，s)，8.08(1H，d，J＝9Hz)，8.22(1H，s)，8.89(1H，s)实施例74
5-[[N-(4-硝基苯基)-N-(1H-1，2，4-三唑-1-基)氨基]甲基]苯并呋咱原料化合物1-[N-(4-硝基苯基)氨基]-1H-1，2，4-三唑和5-溴甲基苯并呋咱元素分析值(C15H11N7O3)C(%) H(%) N(%)理论值 53.41 3.29 29.07实验值 53.29 3.32 29.16质谱分析值(m/z)337(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.33(2H，s)，6.78(2H，d，J＝9Hz)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，8.07(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9Hz)，8.20(2H，d，J＝9Hz)，8.26(1H，s)，8.95(1H，s)实施例75
5-[N-(4-噻唑基甲基)-N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱原料化合物5-[N-(4H-1，2，4-三唑-4-基)氨基]苯并呋咱和4-氯甲基噻唑元素分析值(C10H9N7OS)C(%) H(%) N(%) S(%)理论值 48.15 3.03 32.76 10.71实验值 48.05 3.05 32.72 10.60
质谱分析值(m/z)299(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内部标准)δ5.26(2H，s)，7.04-7.06(2H，m)，7.75(1H，s)，8.01(1H，d，J＝9Hz)，8.77(2H，s)，9.11(1H，s)口服药剂的配方例组份片剂实施例15的化合物 1.0mg乳糖 76.4mg玉米淀粉 19.3mg羟丙基纤维素 3.0mg硬脂酸镁 0.3mg小计 100mg包衣羟丙基甲基纤维素2910 2.9mg聚乙二醇6000 0.4mg氧化钛 1.6mg滑石粉 0.1mg小计 5mg合计 105mg1mg片剂在聚乙烯袋中混合实施例15的化合物7g，乳糖534.8g。用取样碾磨机(木ソカワミクロン制)混合粉碎该混合物。在流化床造粒包衣机(大川原制作所制造)中均匀混合541.8g的混合粉碎物和玉米淀粉135.1g。对此混合物以10%的羟丙基纤维素溶液210g喷雾造粒。干燥后，通过20目的筛，对此加入2.1g的硬脂酸镁，以旋转制片机(畑铁工所)，用ψ615mm×7.8R的研磨石制成每片100mg的片剂。再在包衣装置(フロイント产业制造)中，用20.3g、含羟丙基甲基纤维素2.8g的聚乙二醇6000，11.29g的氧化钛及0.7g的滑石粉的包衣液350g喷雾，制成每片包衣5mg的包衣片剂。
权利要求
1.一种以下述通式(Ⅰ)表示的三唑基取代的叔胺化合物及其盐
式中基团表示如下，A单键，低级亚烷基或羰基；B低级烷基，可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子的、可被取代的5或6元杂环基，或该杂环与苯环缩合的可被取代的二环缩合杂环基；D环可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子，可被取代的5或6元杂环基，或该环杂环与苯环缩合的可被取代的二环缩合杂环基；E环4H-1，2，4-三唑环，1H-1，2，4-三唑环，或1H-1，2，3-三唑环。
2.如权利要求1所述的化合物及其盐，其特征在于，其中，所述的B或D环表示的芳基，杂环基或缩合杂环基的取代基为卤原子、氰基、硝基、三氟甲基、羟基、氨基、单或二低级烷基氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，低级烷酰基(ァルカノィル基)，低级烷酰氧基，低级烷酰氨基，芳酰基，芳酰氧基，氨基酰基，单或二低级烷基氨基羰基，磺酸基，低级烷基磺酰基，氨磺酰基，单或二低级烷基氨磺酰基。
3.如权利要求1所述的化合物及其盐，其特征在于，其中，所述的B或D环表示的芳基，杂环基或缩合杂环基和取代基为卤原子，氰基，硝基，三氟甲基，羟基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，或低级烷酰氨基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，其中，所述的B或D环表示的芳基为，可被卤原子、氰基或硝基取代的苯基。
5.4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑及其盐。
6.4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-硝基苯基)氨基]-4H-1，2，4-三唑及其盐。
7.一种如下通式(Ⅰ)表示的三唑基取代的叔胺化合物及其盐的制备方法，
(式中基团表示如下A单键，低级亚烷基或羰基;B低级烷基，可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子的、可被取代的5或6元杂环基，或该杂环与苯环缩合的、也可被取代的二环缩合杂环基;D环也可被取代的芳基，具有1-3个由氧原子、硫原子或氮原子组成的杂原子，可被取代的5或6元杂环基，或该环杂环与苯环缩合、也可被取代的二环缩合杂环基;E环4H-1，2，4-三唑环，1H-1，2，4-三唑环，或1H-1，2，3-三唑环;)其特征在于，所述方法由以下步骤组成1)a)，使以通式(Ⅳ)表示的化合物
与以通式(Ⅴ)表示的化合物反应，X-A-B (Ⅴ)或，b)，使以通式(Ⅵ)表示的化合物
与以通式(Ⅲ)表示的化合物反应，
得到以通式(Ⅰ)表示的化合物，(式中，X表示卤原子或芳基磺酰氧基，低级烷基磺酰氧基等，以下同);或2)，在上述以通式(Ⅰ)表示的化合物中，关于以下述通式(Ⅰa)表示的化合物，
(Ⅰa)(式中，A1表示比A少一个亚甲基的低级亚烷基，以下同)，a)使以通式(Ⅺ)表示的化合物
(Ⅺ)与以通式(Ⅲ)表示的化合物反应，或b)还原以通式(Ⅻ)表示的化合物
得到以通式(Ⅰa)表示的化合物。
8.一种以权利要求1所述的化合物或其盐作为有效成份的芳香化酶阻断剂。
全文摘要
以上述通式(I)表示的三唑基取代的叔胺化合物及其盐。该化合物或其盐具有芳香化酶阻断活性，可用于预防和治疗乳癌，乳腺癌，子宫内膜症，前列腺肥大症等。
文档编号C07D401/12GK1069974SQ9211001
公开日1993年3月17日 申请日期1992年9月2日 优先权日1991年9月2日
发明者冈田稔, 河南英次, 余田彻, 工藤雅文, 矾村八洲男 申请人:山之内制药株式会社