专利名称：3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，含有该化合物的药物组合物及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及到通式(Ⅰ)所示部分新的3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和药学上可接受的盐和/或水合物和它们的制备方法。这些化合物具有显著的抗过敏或抗溃疡活性。
通式(Ⅰ)所示3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，当R为氢原子时，作为抗过敏剂在US-PSNos.4122274和4209620中被描述，而作为抗溃疡剂在US-PSNo.4457932中被描述。
然而，上述专利说明书提供的原料和方法对于R为氢的通式(Ⅰ)化合物的制备并不非常合适，因为它们导致非常低的产率，甚至比描述中所示的还低，和/或使用了具有危害性的反应物，如四氢呋喃中的氯化铝-叠氮化钠1∶3的混合物。
US-PSNo.4474953给出的反应物和反应条件更为有利，但实施例中给出的60-70%的产率未涉及纯的其中R为氢的通式(Ⅰ)化合物(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。在重复其方法后，我们鉴定和分离产物，一种含通式(Ⅲ)所示3-(2-乙基-四唑-5-基)衍生物和通式(Ⅳ)所示3-(1-乙基-四唑-5-基)衍生物的互变异构体混合物，产率大约30%。这些异构体可通过结晶法分离。通过X-光衍射法可鉴定通式(Ⅳ)所示化合物。这些化合物的形成可通过在多磷酸中通式(Ⅴ)所示乙基-[3-(2-吡啶基/氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯酸酯环合反应所产生的乙醇的乙基化反应，环合产物，即R为氢的通式(Ⅰ)化合物的烷基化来说明。因而，与通式(Ⅰ)化合物相比，还获得了大量的通式(Ⅲ)和(Ⅳ)化合物。
本发明的基础是意想不到地发现通式(Ⅱ)所示丙烯腈可以简单方式，良好产率，不产生副产物而转变成通式(Ⅰ)所示吡啶并[1，2-a]嘧啶。
本发明的主题为通式(Ⅰ)
所示的化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物，其中R代表氢原子，C1-4烷基，或C6-10芳基;
R1代表氢原子，C1-4烷基，卤原子，羟基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基;
R2代表氢原子，C1-4烷基，或卤原子;
及其制备方法。
这里所用术语“C1-4烷基”-其本身或其残基，如在烷氧基中-表示直链或支链的具有一到四个碳原子的脂肪族饱和烃基(如甲基，乙基，正丙基和叔丁基)。所用术语“C6-10芳基”表示选择性地带有一个C1-4烷基的苯基或荼基。
通式(Ⅰ)化合物可按方式A得到与通式(ⅠA)化合物平衡的混合物。
本发明也涉及到通式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物的制备方法，其中包括在酸性介质中环化通式(Ⅱ)所示3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈
(其中R，R1和R2定义如前)并将如此获得的通式(Ⅰ)化合物转变成其药学上可接受的盐或者，如果需要，从其盐游离出碱，或者按本身公知的方法将其转变成它的另一种盐。
通式(Ⅱ)化合物是指由通式(Ⅱ)化合物的互变异构平衡混合物组成(见方式B)的通式(ⅡA)化合物(其中R，R1和R2定义如前)以及通式(Ⅱ)和(ⅡA)化合物的四唑环互变异构体，和通式(Ⅱ)化合物的E-Z几何异构体。
作为酸性试剂，有机和无机酸都可被应用。如果需要。反应可在溶剂存在下，优选地在水的存在下进行。
作为有机酸可使用链烷酸和芳基磺酸。对于无机酸，优选地可使用氢卤化物，磺酸和磷的各种酸。如果需要反应可在升温下完成。温度可根据酸性试剂的性质来选择，如果反应在溶剂存在下进行，则可按照溶剂的性质选择反应温度。优选地是，反应在不同于室温的温度下进行。
用水稀释或将反应混合物PH调至中性以后，可从反应混合物的反应沉淀中得到通式(Ⅰ)化合物，也可通过例如过滤获得。
如果需要，可将通式(Ⅰ)化合物在酸或碱的作用下转变成其药学上可接受的盐和/或水合物。如果需要，也可从它们的盐中将碱析出并转变成它们的另一种盐。按照这种方法，用如盐酸，氢溴酸，硫酸，乙酸，柠檬酸等可方便地制成酸加成盐，以及可制成钠，钾和钙盐。
治疗学上，通式(Ⅰ)化合物或它的药学上可按受的盐可被用作含有与惰性无毒固体或液体稀释剂和载体混和的此活性组分的药物组合物形式。
这些药物组合物可以固体(片剂，胶囊，糖锭剂)或液体(溶液，悬浮液，乳剂)形式配制。
对于载体，可使用一般材料(如滑石，碳酸钙，硬脂酸镁，水，聚(乙二醇)。
如果需要，制剂中可含有补充材料如乳化剂，或溶解材料。
形成互变异构平衡混合物(见方式B)
的通式(Ⅱ)和(ⅡA)所示原料可通过用叠氮化铵处理从通式(Ⅵ)所示丙二腈(malonitriles)制备，(其中R，R1和R2如前定义)，通式(Ⅵ)化合物可与通式(ⅥA)所示3-氰基-4-亚氨基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶得到互变异构平衡混合物。(见方式C)
方式C通式(Ⅵ)和(ⅥA)所示的化合物可按文献[JournalofOrganicChemistry，1986，51，2988]中可知的简单方法，通过2-氨基-吡啶，丙二腈和市场上可得到的原酸酯反应来合成。
下列非限制性的实施例详细地说明本发明。
实施例实施例1回流条件下将53.3g(0.25mol)3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈在500ml浓盐酸中加热1小时。加热10-15分钟后，原晶体溶解，而产物的结晶出现。将产生的悬浮液冷却，用1000ml水稀释，并用25%氨水溶液中和。收集结晶，用水洗涤。产物41.48g(87.9%)3-(1H-四唑-5-基)-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP316℃(分解)对C9H6N6O分析计算值C50.47%;H2.82%;N39.24%;
实测值C49.73%;H2.77%;N39.48%。
实施例2回流条件下将23.7g(0.1mol)3-[(3-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在200ml浓盐酸中加热1小时。加热10-15分钟后原晶体溶解，产物的结晶出现。将所得悬浮液冷却，用400ml水稀释，并用25%氨水溶液中和(PH＝6.5)。收集结晶，用水洗涤。
产物19.57g(85.76%)3-(1H-四唑-5-基)-9-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP312℃(二甲基甲酰胺)对C10H8N6O分析计算值C52.62%;H3.53%;N36.83%;
实测值C52.66%;H3.44%;N37.27%。
实施例360℃搅拌下将13.3g(0.059mol)3-[(6-甲基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入70g多磷酸中。将反应混合物在130-140℃油浴中加热并搅拌2小时，然后将其冷却到30-40℃，小心地用210ml水稀释并在冰冷却下用75ml25%氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉淀出的结晶，用水洗涤。产物12.7g(94.8%)3-(1H-四唑-5-基)-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP286℃分解(二甲基甲酰胺)对C10H8N6O分析计算值C52.62%;H3.53%;N36.83%;
实测值C52.80%;H3.48%;N3701%。
实施例460℃搅拌下将2.41g(0.01mol)3-甲基-3-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入20g多磷酸中。将反应混合物在130-140℃油浴中加热并搅拌4小时，然后将其冷却到50-60℃，用28ml水小心地稀释并在冰冷却下用28ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉淀出的结晶，用水洗涤产物1.47g(60.8%)3-(1H-四唑-5-基)-2，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP258-260℃分解(二甲基甲酰胺)对C11M10N6O分析计算值C54.54%;H4.16%;N34.70%;
实测值C54.58%;H4.12%;N34.33%实施例560℃搅拌下将2.47g(0.01ml)3-[(5-氯-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。在130-140℃油浴中将反应混合物加热并搅拌1小时，然后将其冷却到50-60℃，小心地用50ml水稀释并在冰冷却下用25ml25%的氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉定出的结晶，用水洗涤。产物1.7g(68.6%)3-(1H-四唑-5-基)-7-氯-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP304℃分解对C9H5N6OCl分析计算值C43.48%;H2.03%;N33.80%;Cl14.26%;
实测值C43.71%;H2.50%;N33.53%;Cl14.60%。
实施例660℃搅拌下将2.27g(0.01mol)3-[(5-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈加入12g多磷酸中，在140℃油浴中，将反应混合物加热搅拌1小时，然后将其冷却到室温，小心地用50ml水稀释并在冰冷却下用20ml25%氨水溶液中和。收集沉淀出的结晶，用水洗涤。
产物2.3g(93.5%)3-(1H-四唑-5-基)-7-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-水合物，MP297℃分解。
对C10H8N6O·H2O分析计算值C48.78%;H4.09%;N34.13%;
实测值C49.34%;H4.18%;N34.57%。
实施例760℃搅拌下将2.27g(0.01mol)3-[(4-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入20g多磷酸中。在140℃油浴中将反应混合物加热搅拌1小时，然后将其冷却至室温，小心地用60ml水稀释并在冰冷却下用28ml25%氨水溶液中和(PH＝6.5-7)。收集沉淀出的结晶，用水洗涤。
产物2.24g(94.5%)3-(1H-四唑-5-基)-8-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶半水合物。MP288℃分解。
对C10H8N6O·1/2H2O分析计算值C50.63%;H3.82%;N35.42%;
实测值C50.26%;H3.90%;N35.38%。
实施例860℃搅拌下将2.41g(0.01mol)3-[(4，6-二甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。将反应混合物在140°油浴中加热搅拌1小时，然后将其冷却至室温，小心地用50ml水稀释并在冰冷却下用18ml25%氨水溶液中和。收集沉淀出的结晶，用水洗涤。产物1.43g(59.1%)3-(1H-四唑-5-基)-6，8-二甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP350℃分解对C11H10N6O分析计算值C54.54%;H4.16%;N34.69%;
实测值C54.35%;H4.21%;N33.94%。
实施例9回流条件下将2.3g(0.01mol)3-[(3-羟基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)-丙烯腈在20ml浓盐酸中加热1小时。将反应混合物冷却到室温并倒入30ml水中，用10ml25%氨水溶液将PH调节到6.5。收集结晶，用水洗涤。产物2.4g(90.2%)3-(1H-四唑-5-基)-9-羟基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶盐酸盐。
MP324℃分解对C9H6N6O2·HCl分析计算值C40.54%;H2.65%;N31.52%;
实测值C40.82%;H2.78%;N31.26%。
实施例1060℃搅拌下将1.1g(0.004mol)3-[(3，5-二氯-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。将反应混合物在130-140℃油浴中加热搅拌30分钟，然后将其冷却到60℃，小心地用50ml水稀释并在冰冷却下用15ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉淀出的结晶，用水洗涤。产物1.04g(90.4%)3-(1H-四唑-5-基)-二氯-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP291℃分解(二甲基甲酰胺)对C9H4N6Cl2O分析计算值C38.19%;H1.42%;N29.69%;Cl25.05%;
实测值C37.80%;H1.58%;N29.77%;Cl25.02%。
实施例11回流条件下将1.25g(4mmol)3-(5-溴-2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在10ml浓盐酸中加热1小时。将反应混合物冷却至室温并倒入30ml水中，用10ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集结晶，用水洗涤。
产物1.25%(99.0%)3-(1H-四唑-5-基)-7-溴4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。MP298-300℃分解对C9H5N6BrO分析计算值C36.88%;H1.72%;N28.67%;Br27.26%;
实测值C36.76%;H1.62%;N28.86%;Br27.13%。
实施例1260℃搅拌下将1.41g(4.6mmol)3-苯基-[(6-甲基-2-吡啶基)-氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。将反应混合物在130-140℃油浴中加热并搅拌1小时，然后将其冷却至60℃，小心地用60ml水稀释，并在冰冷却下用14ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集沉淀出的结晶，用水洗涤。
产物1.05g(75.0%)3-(1H-四唑-5-基)-2-苯基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。
MP280℃分解(二甲基甲酰胺)
对C16H12N6O分析计算值C63.15%;H3.97%;N27.62%;
实测值C63.39%;H3.66%;N27.72%。
实施例13回流条件下将0.65g(2.5mmol)3-(3-硝基-2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈在10ml浓盐酸中加热1小时。将反应混合物冷却至室温并倒入35ml水中，用9ml25%氨水溶液中和(PH＝7)。收集结晶，用水洗涤。
产物0.49g(75.0%)3-(1H-四唑-5-基)-9-硝基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。MP283-285℃分解对C9H5N7O3分析计算值C41.71%;H1.94%;N37.83%;
实测值C41.20%;H2.30%;N38.20%。
实施例1460℃搅拌下将1.4g(0.005mol)3-[(3-乙氧羰基-2-吡啶基)氨基]-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈加入12g多磷酸中。将反应混合物在130-140℃油浴中加热搅拌1小时，然后将其冷却至60℃，小心地用50ml水稀释并在冰冷却下用16ml25%氨水溶液中和(PH＝7)，收集沉淀出的结晶，用水洗涤。产物3-(1H-四唑-5-基)-9-乙氧羰基-6-甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶。MP247-250℃分解对C12H10N6O分析计算值C50.35%;H3.52%;N29.36%;
实测值C50.12%;H3.45%;N29.87%。
实施例1550，100，200和400mg片剂的制备。
将750mg3-(1H-四唑-5-基)-2，6-二甲基-4-氧-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶钾盐与1050g结晶纤维素和15g果胶(amidopectine)搅匀。
在150g氨基甲基丙烯酸-甲基丙烯酸-甲酯共聚物(Eudragit-lac)溶液辅助下，将此混合物制粒，然后在40℃下干燥并重新制粒。将其与含20g滑石和20g硬脂酸镁的粉末混合物混匀，然后按本身已知的方法，用合适压片工具，将其压制成50，100，200和400mg片剂。
权利要求
1.通式(Ⅰ)所示的化合物
或其药学上可接受的盐和/或水合物，其中R代表氢，C1-4烷基或C6-10芳基；R1代表氢，C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基，R2代表氢，C1-4烷基或卤素限制条件为如果R代表氢，R1不能为氢，C1-4烷基或卤素。
2.含作为活性组分的通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物的药物组合物，其中R，R1和R2定义与权利要求1相同。
3.制备通式(Ⅰ)化合物
或其药学上可接受的盐和/或水合物的方法，其中R代表氢，C1-4烷基或C6-10芳基;R1代表氢，C1-4烷基，卤素，羟基，硝基，羧基，C2-5烷氧羰基或C7-12芳烷氧基，R2代表氢，C1-4烷基或卤素该方法包括在酸性介质中环化通式(Ⅱ)的3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈-其中R，R1和R2定义如前，并将通式(Ⅰ)化合物转变成其药学上可接受的盐和/或水合物，或者从盐游离出碱并将其按本身已知的方法转变成另一种盐。
4.按照权利要求3的方法，其中包括应用作为酸性介质的有机或无机酸，如链烷酸，芳基磺酸，氢卤化物，硫酸或磷酸。
5.按照权利要求3的方法，其中包括在溶剂存在下进行通式(Ⅱ)化合物的环化
其中R，R1和R2定义与权利要求1相同。
6.按照权利要求3的方法，其中包括用水作为溶剂。
7.按照权利要求1-4的方法，其中包括环化作用在25-50℃进行。
全文摘要
本发明涉及到部分新的通式(I)所示3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮及其药学上可接受的盐和/或水合物，和它们的制备。这些化合物具有显著的抗过敏和抗溃疡活性。本发明也涉及到通式(I)化合物及其药学上可接受的盐和/或水合物的制备方法，其中包括在酸性介质中环合通式(II)所示3-(2-吡啶氨基)-2-(1H-四唑-5-基)丙烯腈，并将通式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐，或者，从其盐游离出碱，或用本身已知的方法将其转变成另一种盐。
文档编号C07D403/00GK1080289SQ93102959
公开日1994年1月5日 申请日期1993年2月13日 优先权日1992年2月13日
发明者I·赫梅茨, J·辛泊斯, L·瓦萨里·尼·德布雷塞, Z·卡普, A·霍瓦施, M·巴洛格, G·克雷姿特里, K·博尔, A·帕乔 申请人:奇诺英药物化学工厂有限公司