专利名称：一种四唑并[1,5-a]噻喃并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属于有机合成技术领域，涉及四唑并[l，5-a]噻喃并[3，4_d]嘧啶衍生物的合成方法。
背景技术：
噻喃及稠合噻喃衍生物具有重要的生理和药理活性，如除草、抗癌、杀虫(kutt， J. N. ；Mathews, C. J. WO Patent 2，009，150，094，2009，Chem. Abstr. 2010，152，66011 ； Dalla Via, L. ；Marciani Magno, S. ；Gia, 0. ；Marini, Α. Μ. ；Da Settimo, F. ；Salerno, S. ；La Motta, C. ；Simorini,F. ；Taliani,S. ；Lavecchia, A. ；Di Giovanni, C. ；Brancato, G. ；Barone, V. ；Novellino, E. J.Med. Chem. 2009,52,5429 ；Mathews, C. J. ；Scutt, J. N.； Govenkar, Μ. ；Muehlebach, Μ. WO Patent2，009，150，095，2009，Chem. Abstr. 2010,152, 51011.)。因此这类化合物一直是化学工作者和药物科学工作者关注的一个热点。四唑并嘧啶衍生物抑制微生物的生长、抗细胞增生(Gein，V. L. ；Zamaraeva, Τ. M. ；Kurbatova, Α. A. ；Voronina, Ε. V. ；Vakhrin, Μ. I. Pharm. Chem. J. 2010,44,366 ；Hussein, Α. Μ. ；Ahmed, 0. Μ. Bioorg. Med. Chem. 2010，78，2639.)，但一直缺乏四唑并[1,5-a]噻喃并[3,4-d]嘧啶衍生物的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成四唑并[l，5_a]噻喃并[3，4_d]嘧啶衍生物的方法芳醛、5-氨基四氮唑和2!1-噻喃-3，5 0!1，6 )-二酮为原料，按摩尔比1 1 1在醋酸中经三组分一锅法一步生成(如附图所示)。本发明通过下述方法实现的在10醋酸中加入1毫摩尔的芳醛，1毫摩尔的5-氨基四氮唑和1毫摩尔的2H-噻喃-3，5 0扎6 )-二酮，在251反应7-10小时，即得到相应的四唑并[1,5-a]噻喃并[3,4-d]嘧啶衍生物。所述的芳醛为带有氟、氯、溴等卤素原子、甲氧基或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过2，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。
具体实施例方式下面结合附
图1及实施例对本发明作进一步描述。实施例1 9-(4-溴苯基)-7，9-二氢-4H-四唑并[1,5-a]噻喃并[3,4-d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮的制备在10毫升醋酸中加入1毫摩尔的4-溴苯甲醛(0. 18g)，1毫摩尔的3-氨基-1，2， 4-三唑(0. 09g)和1毫摩尔的2H-噻喃-3，5(4H，6H)_ 二酮(0. 13g)，在25°C下反应8小时，TLC跟踪监测，反应结束后，将反应液倒入20mL水中，过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后用N，N-二甲基甲酰胺重结晶即得到相应的9-(4-溴苯基)-7，9_ 二氢-4H-四唑并[l，5_a]噻喃并[3,4-d]嘧啶-8(5H)_酮(0. 30g，产率82%)。本品为无色粉末，熔点=260-2620C0实施例1-12的反应原料，反应条件及产率见表1。表1实施例1-21的反应原料，反应条件及产率
编号醛时间/小时产率/%产物14-BrC6H48824a24-ClC6H48.5764b34-CH3C6H49754c44-FC6H47804d52-C1C6H48.5704e63 "F C^ H47724f72-FC6H47.5754g82,3-(^( 8704h93,4-Cl2C6H39734i103-N02C6H410654j112_BrC6H48754k124-CH3OC6H478041由表可知，本发明的方法原料易得，操作简单安全，反应条件温和、收率高，后处理简单，原子经济性高。所得化合物的的表征数据如下。9-(4-溴苯基)-7，9-二氢-4H-四唑并[1,5-a]噻喃并[3,4-d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4a)m. p. 260-262°C ；IR(KBr, ν, cnT1) :3084，3024，2946，2887，2851，2776，1664，1617， 1566，1488，1428，1407，1361，1304，1214，1183，1071，1010，864，846，519 ；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) ( δ，ppm) :11. 96 (s, 1H, NH)，7. 55 (d, J = 8. 4Hz，2H，ArH), 7. 30 (d, J = 8. 4Hz, 2H, ArH), 6. 70 (s, 1H, CH), 3. 93 (d, J = 17. 2,1H, CH2) ,3. 69 (d, J = 16. 8Hz，1H，CH2)， 3. 51 (d, J = 16. 0Hz, 1H, CH2), 3. 23 (d, J = 16. OHz, 1H, CH2). HRMS (ESI) :m/zCalcd. for C13H10B1N5NaOS [M+Na] +385. 9687，found :385. 9664.9-(4-氯苯基)-7，9-二氢-4H-四唑并[l，5_a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4b)m. p. 264-262 "C ；IR(KBr, ν, cm-1) :3026, 2945，2887，2850，2776，1645，1618，1551，1490，1430，1361，1303，1233，1213，1183，1134，1090，1013，864，847，804，521 ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ( δ，ppm) :11. 99 (s, 1H, NH), 7. 42 (d, J = 8. 4Hz，2H，ArH), 7. 37 (d, J =8. 4Hz，2H，ArH)，6. 71(s，lH，CH)，3. 94 (d, J = 16. 8Hz，1H，CH2)，3. 69 (d, J = 17. 2Hz，lH， CH2), 3. 52 (d, J = 16. OHz，1H, CH2), 3. 24 (d, J = 16. OHz，1H, CH2). HRMS (ESI) :m/z Calcd. for =C13H9ClN5OS[M-H]"318. 0211，found :318. 0241.9-(4-甲基苯基)-7，9-二氢_4!1-四唑并[1,5-a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4c)m. p. 262-263 °C ;lR(KBr，v，cnT1) :3222, 3155，3081，3051，2963，2904，1622， 1556，1427，1350，1306，1271，1234，1211，1182，1148，1135，1092,849,514 ；1H NMR(400MHz, DMS0-d6) ( δ ,ppm) :11. 87 (s, 1H，NH)，7. 21 (d, J = 8. 4Hz, 2H, ArH), 7. 14 (d, J = 8. 0Hz，2H， ArH)，6. 64 (s, 1H, CH)，3. 94 (d, J = 16. 8Hz, 1H, CH2)，3. 68 (d, J= 17. 2Hz, 1H, CH2)，3. 52 (d, J =16. OHz, 1H,CH2) ,3. 22 (d, J = 16. OHz, 1H,CH2) ,2. 25 (s, 3H, CH3). HRMS (ESI) :m/z Calcd. for =C14H12N5OS[M-H]"298. 0757，found :298. 0783.9-(4-氟苯基)-7，9-二氢-4H-四唑并[1,5-a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4d)m. p. 209-210 "C ；IR(KBr, ν, cm-1) :3366，3180，2976，1603，1500，1047，795，744， 670,544 ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ( δ，ppm) :9. 01 (s, 1H, NH), 7. 36-7. 42 (m, 2H, ArH)， 7. 18-7. 22(m,2H,ArH) ,6. 70 (s, 1H，CH)，3· 72 (d, J = 10. 8Hz, 1Η, CH2), 3. 66 (d, J = 12. OHz, 1Η, CH2) ,3. 55 (d, J = 13. 6Hz, 1Η, CH2), 2. 98 (d, J = 14. 0Hz, 1Η, CH2). HRMS (ESI) :m/z Calcd. for =C13H9FN5OS[Μ_Η]_302. 0506，found :302. 0509.9-(2-氯苯基)-7，9-二氢-4Η-四唑并[l，5_a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4e)m. p. 285-287°C ；IR(KBr, ν, cnT1) :3090，3046，2952，2890，2774，1641，1580，1472， 1432，1354，1305，1258，1209，1099，1048，757，736，713，658 ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ( δ， ppm) :12. 0(s, 1H, NH)，7. 47-7. 44 (m，2H，ArH), 7. 35-7. 31(m,2H, ArH) ,6. 98 (s, 1H, CH)， 3. 92 (d, J = 16. 8，1H, CH2)，3. 71 (d, J = 16. 8Hz, 1H, CH2)，3. 48 (d, J = 16. OHz, 1Η, CH2)， 3. 22 (d, J = 16. OHz, 1Η, CH2). HRMS (ESI) :m/z Calcd. for =C13H9ClN5OS [M-H]"318. 0211, found :318.0234.9-(3-氟苯基)-7，9-二氢-4H-四唑并[1,5-a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4f)m. p. > 300 °C ;IR(KBr，v，cnf1) :3369，3065，2908，1717，1602，1450，1085， 1045，768，759，514 ；1H NMR (400MHz, DMS0_d6) ( δ，ppm) :9. 03 (s, 1H, NH), 7. 15-7. 24 (m, 4H, ArH), 6. 71(s,lH, CH), 3. 75 (d, J = 11. 2Hz, 1H, CH2)，3. 67 (d，J = 12. ΟΗζ,ΙΗ，CH2), 3. 54 (d, J = 14. OHz，1Η, CH2), 2. 80 (d, J = 12. OHz，1Η, CH2). HRMS (ESI) :m/z Calcd. for C13H9FN5OS[M-H]_302. 0506, found :302. 0499.9-(2-氟苯基)-7，9-二氢-4H-四唑并[1,5-a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4g)m. p. 246-248°C ；IR(KBr, ν, cnT1) :3040，2947，2886，2788，1645，1613，1548，1489， 1433，1360，1339，1326，1301，1224，1136，876，759，517 ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ( δ，ppm) :11. 96 (s，1H，NH)，7. 45 (t，J = 7. 2Hz, 1H, ArH), 7. 35-7. 40 (m, 1H, ArH), 7. 17-7. 21 (m, 2H, ArH), 6. 86 (s, 1H, CH), 3. 92 (d, J = 16. 8Hz, 1H, CH2), 3. 68 (d, J = 17. 2Hz, 1H, CH2)， 3. 50 (d, J = 16. OHz，1H, CH2), 3. 22 (d, J = 16. OHz，1H, CH2). HRMS (ESI) :m/z Calcd. for C13H9FN5OS[M-H]_302. 0506, found :302. 0532.9-(2,3- 二氯苯基)-7，9- 二氢 _4H_ 四唑并[l，5_a]噻喃并[3，4_d]嘧啶-8(5H)_ 酮(4h)m. p. > 300 V ；IR(KBr, ν, cnT1) :3049，2950，2885，2776，1641，1580，1561，1425， 1353，1302，1247，1208，1152，1098，767，737 ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ( δ，ppm) :12. 13 (s， 1H, NH), 7. 62 (d, J = 8. OHz, 1H, ArH), 7. 44 (d, J = 7. 2Hz, 1H, ArH), 7. 36 (t, J = 8. OHz, 1H, ArH) ,7. 04 (s, 1H, CH), 3. 91 (d, J = 17. 2Hz，lH，CH2)，3. 72 (d，J = 16. 8Hz，lH，CH2), 3. 48 (d, J = 16. OHz，1H, CH2), 3. 24 (d, J = 16. OHz，1H, CH2). HRMS (ESI) :m/z Calcd. for C13H8Cl2N5OS[M-H]"351. 9821，found :351. 9820.9-(3,4- 二氯苯基)-7，9_ 二氢 _4H_ 四唑并[l，5_a]噻喃并[3，4_d]嘧啶-8(5H)_ 酮(4i)m. p. 215-217 "C ；IR(KBr, ν, cm-1) :3401，3198，2911，1711，1604，1031，790，730， 583,513 ；1H 匪lU400MHz，DMS0-d6) ( δ ,ppm) :9. 07 (s, ΙΗ,ΝΗ) ,7. 69(d, J = 2. OHz, ΙΗ,ΑγΗ)， 7. 65 (d, J = 8. 4Hz, 1Η, ArH), 7. 39-7. 42 (m, 1Η, ArH), 6. 74 (s，1Η，CH)，3. 76 (d, J = 11. 2Ηζ, 1Η, CH2)，3. 66 (d, J = 12. 4Hz, 1Η, CH2)，3. 52 (d, J = 14. OHz，1Η, CH2)，2. 99 (d, J = 14. OHz， 1Η, CH2). HRMS(ESI) :m/z Calcd. for :C13H8Cl2N5OS[Μ-ΗΓ351. 9821，found :351. 9819.9-(3-硝基苯基)-7，9-二氢-4H-四唑并[1,5-a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4j)m. p. 281-282°C ；IR(KBr, ν, cnT1) :3200，3099，2751，1639，1556，1515，1456，1355， 1269,736,515 ；1HNMR(400MHz, DMS0-d6) (δ , ppm) :9. 13 (s, 1H, NH) ,8. 17-8. 25 (m, 3H, ArH), 7. 89 (d, J = 8. OHz, 1Η, ArH), 6. 78 (s, 1Η, CH), 3. 86 (d, J = 11. 6Hz, 1Η, CH2), 3. 65 (d, J = 12. OHz, 1Η, CH2), 3. 56 (d, J = 10. OHz, 1Η, CH2), 2. 81 (d, J = 12. OHz, 1Η, CH2). HRMS (ESI) m/z Calcd. for =C13H9N6O3S[Μ-ΗΓ329. 0451，found :329. 0454.9-(2-溴苯基)-7，9-二氢-4Η-四唑并[1,5-a]噻喃并[3，4_d]嘧啶 _8(5Η)_ 酮 (4k)m. p. 286-288 V ；IR (KBr, ν, cm—1) :3235，3165，2885，1643，1579，1304，1098，755， 650，518，507 ；1H NMR(400MHz, DMS0_d6) ( δ，ppm) :11. 99 (s, 1H, NH), 7. 63 (d, J = 8. OHz, 1Η, ArH), 7. 34-7. 40 (m, 2Η, ArH), 7. 24 (t, J = 7. 6Ηζ，1Η，ArH), 6. 97(s，lH，CH), 3. 91 (d, J =16. 8Hz, 1Η, CH2)，3. 72 (d, J = 16. 8Hz, 1Η, CH2)，3. 48 (d, J = 16. OHz，1Η, CH2)，3. 23 (d, J = 16. OHz，1Η，CH2). HRMS(ESI) :m/z Calcd. for =C13H9BrN5OS [M-H]"361. 9711, found 361. 9712.9- -甲氧基苯基)-7，9_ 二氢-4H-四唑并[l，5_a]噻喃并[3，4_d]嘧啶-8(5H)_ 酮(41)m. p. 205-206 "C ；IR(KBr, v, cm-1) :3178,2907, 1604,1260,1036,891,547 ；1H NMR (400MHz，DMS0-d6) ( δ，ppm) :8. 96 (s，1H，NH)，7· 24 (d，J = 8·0Ηζ，2Η，ArH), 6. 91 (d, J = 7. 6Ηζ,2Η, ArH) ,6. 64 (s, 1Η, CH), 3. 95 (d, J = 17. 2Ηζ，1Η，CH2)，3. 75 (s，3Η，OCH3),3. 66(d, J = 10. 8Hz, 1H, CH2), 3. 56 (d, J = 14. OHz，1H, CH2)，2. 96(d, J = 13. 6Hz, 1H, CH2) HRMS (ESI) :m/z Calcd. for =C14H12N5O2S[M-H]"314. 0712，found :314. 0728.
权利要求
1.本发明涉及四唑并[l，5-a]噻喃并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成，是以芳醛、5-氨基四氮唑和2H-噻喃-3，5 (4H, 6H) - 二酮为原料，一锅法一步反应生成。
2.按照权利要求(1)所述的四唑并[l，5-a]噻喃并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成方法， 其特征是合成的反应条件是芳醛、5-氨基四氮唑和2H-噻喃-3，5GH，6H)_ 二酮在醋酸中反应，适宜的条件是常压、25°C和反应7 10小时，原料的摩尔比为芳醛5-氨基四氮唑2H-噻喃-3，50Η，6Η)_ 二酮=1 1 1。
3.按照权利要求(1)所述的四唑并[l，5-a]噻喃并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成方法， 其特征在于所述的芳醛为带有氟、氯、溴等卤素原子、甲氧基或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过2，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。
全文摘要
本发明涉及四唑并[1，5-a]噻喃并[3，4-d]嘧啶衍生物的合成，具体是涉及9-芳基-7，9-二氢-4H-四唑并[1，5-a]噻喃并[3，4-d]嘧啶-8(5H)-酮衍生物的合成，是以芳醛、5-氨基四氮唑和2H-噻喃-3，5(4H，6H)-二酮为原料，在醋酸中经三组分一锅法一步反应生成。合成工艺路线简捷，条件温和，总收率达到60％以上。
文档编号C07D495/14GK102391286SQ201110358419
公开日2012年3月28日 申请日期2011年11月14日 优先权日2011年11月14日
发明者于晨侠, 姚昌盛, 李团结 申请人:徐州师范大学