专利名称：一种离子液体中5-三氟甲基-4,7-二氢-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的合成方法
—种离子液体中5-三氟甲基-4, 7- 二氢-[1, 2, 4]-三唑并 [1,5-a]嘧啶衍生物的合成方法技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]_三唑并 [1,5-a]嘧啶衍生物的合成方法。
背景技术：
[1，2，4]_三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物是一类具有重要的生理和药理活性的杂环化合物。具有抗癌、抑制脱氢酶等活性(aiang，N. ；Ayral-Kaloustian, S. ；Nguyen Τ. ；Afragola, J. ；Hernandez, R. ；Lucas, J. ；Gibbons, J. ；Beyer, C. J. Med. Chem. 2007, 50,319 ；Guj jar, R. ；Marwaha, A. ；Mazouni, F. El ；White, J. ；White, K. L. ；Creason, S.； Shackleford, D. Μ. ；Baldwin, J. ；Charman, W. N. ；Buckner, F. S. ；Charman, S. ；Rathod, P. K. ；Phillips,M. A. J. Med. Chem. 2009，52，1864)。因此这类化合物一直是化学工作者和药物科学工作者关注的一个热点。但对于具有[1，2，4]_三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成报道很少。有文献报道以芳醛、3-氨基-1，2，4-三唑和氟化的3-氧代羧酸酯(如三氟乙酰乙酸乙酯)为原料，以乙醇或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，经两步法合成。先得到一个未脱水的中间体，然后再在盐酸中脱水后得到目标化合物(Pryadeina, Μ. V. ；Burgart, Ya. V.； Saloutin, V. I. ；Kodess, Μ. I. ；Ulomskii, E. N. ；Rusinov, V. L. Russ. J. Org. Chem. 2004, 6,90 。也有文献报道利用上述原料以乙醇为溶剂通过微波辐射合成该类化合物，但采用封管反应，且反应温度为 1500C (Chen, Q. Jiang, L. ；Chen, C. ；Yang, G. J. Heterocyc. Chem. 2009,46,139)。上述合成方法要么需要使用腐蚀性的催化剂催化反应，要么使用专门的反应装置，反应过程复杂。而在离子液体中通过醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料一步合成5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]_三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物还未见报道。发明内容
本发明的目的在于提供一种合成5-三氟甲基-4，7_ 二氢-[1，2，4]_三唑并[1， 5-a]嘧啶衍生物的方法醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，按摩尔比 1:1: 1在离子液体(IL)中经三组分一锅法一步生成(如附图所示)。本方法在合成过程中引入离子液体，目的是提供一种高效、环境友好、应用范围广、产率高且反应介质可重复使用的合成方法。
本发明通过下述方法实现的在5毫升离子液体中加入1毫摩尔的醛，1毫摩尔的-氨基-1，2，4-三唑和1毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯，在110°C下反应6-7小时，即得到相应的5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]_三唑并[1,5-a]嘧啶衍生物。
所述的离子液体为[anim]BF4。
所述的醛为苯甲醛或带有氟、氯、溴等卤素原子或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过2，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。
所述的离子液体制备参见文献(Park，S. J. Org. Chem. 2001，66，8395)。与文献中已有方法相比，本发明具有以下优点本发明在合成5-三氟甲基-4，7_ 二氢-[1，2，4]_三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物的过程中引入离子液体，是一种绿色合成方法。离子液体具有蒸汽压低，毒性小、热稳定性好、 不燃烧和不爆炸、溶解性能独特，反应产物分离简单等优点。且离子液体可循环使用，大大降低了成本。
具体实施例方式下面结合附
图1及实施例对本发明作进一步描述。实施例1:7-(4-溴苯基)-5-三氟甲基一4，7-二氢-[1，2，4]-三唑并[l，5_a]嘧啶_6_甲酸乙酯的制备在3毫升离子液体[&iiim]BF4中加入1毫摩尔的4-溴苯甲醛(0. 18g)，1毫摩尔的3-氨基-1，2，4-三唑(0. 08g)和1毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯(0. 18g)，在110°C下反应7小时，TLC跟踪监测，反应结束后，将反应液倒入20mL水中，过滤，滤饼用少量水洗涤， 干燥后用乙醇重结晶即得到相应的7-(4-溴苯基)-5-三氟甲基一4，7-二氢-[1，2，4]-三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0. 37g，产率85% )。本品为无色粉末，熔点241_242°C。 滤液经乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏，除水后得离子液体，可以继续使用。实施例2:7-(4-氟苯基)-5-三氟甲基一4，7-二氢-[1，2，4]_三唑并[1,5-a]嘧啶_6_甲酸乙酯的制备在3毫升离子液体[&iiim]BF4中加入1毫摩尔的4-氟苯甲醛(0. 12g)，1毫摩尔的3-氨基-1，2，4-三唑(0. 08g)和1毫摩尔的三氟乙酰乙酸乙酯(0. 18g)，在110°C下反应6小时，TLC跟踪监测，反应结束后，将反应液倒入20mL水中，过滤，产物用少量水洗涤， 干燥后用乙醇重结晶即得到相应的7- (4-氟苯基)-5-三氟甲基一4，7- 二氢-[1，2，4]-三唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯(0. 30g，产率85% )。本品为无色粉末，熔点:209-2Il0C0 滤液经乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏，除水后得离子液体，可以继续使用。实施例1-12的反应原料，反应条件及产率见表1。表1实施例1-21的反应原料，反应条件及产率
权利要求
1.本发明涉及5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]_三唑并[l，5-a]嘧啶衍生物的合成， 是以醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在离子液体中经三组分一锅法一步反应生成。
2.按照权利要求(1)所述的5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]_三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征是合成的反应条件是醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯在离子液体中反应，适宜的条件是常压、110°C和反应6 7小时，原料的摩尔比为醛3-氨基-1，2，4-三唑三氟乙酰乙酸乙酯=1 1 1。
3.按照权利要求(1)所述的5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]-三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于所述的离子液体为[aiiim]BF4。
4.按照权利要求(1)所述的5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]-三唑并[l，5_a]嘧啶衍生物的合成方法，其特征在于所述的醛为苯甲醛或带有氟、氯、溴等卤素原子或硝基的苯甲醛，其所带的取代基的数量不超过2，其取代基的位置在醛基的邻、间、对位。
全文摘要
本发明涉及[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的合成，具体是涉及5-三氟甲基-4，7-二氢-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的合成，是以醛、3-氨基-1，2，4-三唑和三氟乙酰乙酸乙酯为原料，在离子液体中经三组分一锅法一步反应生成。合成工艺路线简捷，条件温和，总收率达到80％以上。
文档编号C07D487/04GK102491975SQ201110358430
公开日2012年6月13日 申请日期2011年11月14日 优先权日2011年11月14日
发明者于晨侠, 姚昌盛, 李团结 申请人:徐州师范大学