N-(取代的)-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2h)-甲酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】N-(取代的）-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二 氢嘧啶-1 (2h)_甲酰胺衍生物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年12月28日提交的美国临时专利申请61/746, 837的优先权， 其明确通过参考并入本申请。
【背景技术】
[0003] 杀真菌剂是用于防治（protect and/or cure)植物免受农业相关真菌造成的破坏 的天然来源或合成来源的化合物。一般来讲，没有单一的杀真菌剂可用在所有情况中。因 此，正在研宄生产具有更好性能、更易使用和成本更低的杀真菌剂。
【发明内容】
[0004] 本申请涉及N-(取代的）-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二氢嘧 啶-1(2H)_甲酰胺化合物以及它们作为杀真菌剂的用途。本申请的化合物可以提供对抗真 菌和类似真菌的微生物的保护，所述真菌和类似真菌的微生物包括子囊菌（ascomycetes)， 担子菌（basidiomycetes)，半知菌（deuteromycetes)，和卵菌（oomycetes)。
[0005] 本申请的一种实施方式可以包括式I化合物：
[0006]
[0007] 其中 R1 是-C ( = 0) N (R 4) R5或-C ( = S) N (R4) R5;
[0008] R2是C「C6烷基，C 2_C6链烯基，C 3_C6炔基，C「C6卤代烷基，C「C6烷氧基烷基，C「C 6氨基烷基，(：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C 2-c6烷氧基羰基，C 2-(：6烷基氨基羰基，-S (0) 2R5,苯基 或苄基，其中苯基或苄基各自可以任选取代有1-3个R6、或含有1-3个杂原子的5元或6元 饱和或不饱和环，其中每个环可以任选取代有1-3个R6;
[0009] R3独立地为H，c rC6烷基，c 2-c6链烯基，c 3-c6炔基，c rC6卤代烷基，c rC6烷氧基 烷基，（：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C 2-C6烷基氨基羰基，苯基或苄基，其中 苯基或苄基各自可以任选取代有1-3个R6、或含有1-3个杂原子的5元或6元饱和或不饱 和环，其中每个环可以任选取代有1-3个R6;
[0010] R4独立地为H，C ^C6烷基，C ^C6卤代烷基，C ^C6烷氧基烷基，C 2-(：6烷基羰基，苯基 或苄基，其中苯基或苄基各自可以任选取代有1-3个R6、或含有1-3个杂原子的5元或6元 饱和或不饱和环，其中每个环可以任选取代有1-3个R6;
[0011] R5是H，C ^C6烷基，C ^C6卤代烷基，C ^C6烷氧基烷基，C 2-(：6烷基羰基，或苄基，其 中苄基可以任选取代有1-3个R6;
[0012] R6独立地为卤素，c rC6烷基，c rC6卤代烷基，C ^(^烷氧基，c rC6卤代烷氧基，c ^c6烷基硫基，C1-C6卤代烷基硫基，氨基，C i-Q烷基氨基，c 2-c6烷氧基羰基，或c 2-c6烷基羰基， 氰基，羟基或硝基。
[0013] 在一种实施方式中，R4是噻吩基或苯基，且R5是H，其中苯基可以任选取代有1-3 个R6。在更特别的实施方式中，R6各自独立地选自C1烷基，卤素，C 1烷氧基，C1卤代烷基， 和氰基。
[0014] 本发明另一种实施方式可包括用于防治或预防真菌侵袭的杀真菌组合物，所述组 合物包含如下所述的化合物和植物学可接受的载体物质。
[0015] 本发明另一种实施方式可包括用于防治或预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包 括以下步骤，将杀真菌有效量的如下所述的一种或多种化合物施用至真菌、植物、与所述植 物邻近的区域和适于产生植物的种子中的至少一个中。
[0016] 再另一种实施方式是用于防治真菌疾病的组合物，包含用于防治至少一种真菌疾 病的组合物，所述组合物包括真菌有效量的式I化合物和植物学可接受的载体物质。在一些 实施方式中，真菌疾病选自由以下组成的微生物：苹果黑星病菌（Venturia inaequalis)， 小麦叶斑病病原菌（Septoria tritici)，甜菜尾孢菌（Cercospora beticola)，落花生尾孢 菌（Cercospora arachidicola)，球座尾抱菌（Cercosporidium personatuml)，和斐济球腔 菌（Mycosphaerella fijiensis)。
[0017] 再其它的实施方式包括防治和预防真菌对植物的侵袭的方法，所述方法包括以下 步骤：将真菌有效量的至少一种式I化合物施用于至少一个表面，所述表面选自：植物的一 部分，邻近植物的区域，与植物接触的土壤，邻近植物的土壤，邻近植物的任何表面，与植物 接触的任何表面，种子，和用于农业的设备。在一些实施方式中，真菌有效量的式I化合物 的施用量为约〇. oig/m2至约0. 45g/m2式I化合物。
[0018] 术语"烷基"是指支化、非支化、或环状的碳链，包括甲基，乙基，丙基，丁基，异丙 基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
[0019] 术语"链烯基"是指包含一个或多个双键的支化、非支化、或环状的碳链，包括乙烯 基，丙條基，丁條基，异丙條基，异丁條基，环己條基等。
[0020] 术语"炔基"是指包含一个或多个三键的支化或非支化的碳链，包括丙炔基，丁炔 基等。
[0021] 除非另有说明，否则在整个说明书中所使用的术语'R'是指由CV8烷基、C 3_8链烯 基或c3_8炔基组成的组。
[0022] 术语"烷氧基"是指-OR取代基。
[0023] 术语"烷氧基羰基"是指-C (0) -OR取代基。
[0024] 术语"烷基羰基"是指-C (0) -R取代基。
[0025] 术语"芳基羰基"是指-C (0) -R取代基，其中R或为苯基，其中该苯基可以任选取 代有1-3个R5,或为含有1-3个杂原子的5元或6元饱和或不饱和环，其中每个环可以任选 取代有1-3个R5。
[0026] 术语"烷基磺酰基"是指-SO2-R取代基。
[0027] 术语"烷基硫基"是指-S-R取代基。
[0028] 术语"卤代硫基"是指取代有三个或五个F取代基的硫。
[0029] 术语"卤代烷基硫基"是指烷基硫基，其取代有Cl、F、I、或Br或其任何组合。
[0030] 术语"烷基氨基羰基"是指-C (0) -N (H) -R取代基。
[0031] 术语"三烷基甲硅烷基"是指_SiR3。
[0032] 术语"氰基"是指-C E N取代基。
[0033] 术语"羟基"是指-OH取代基。
[0034] 术语"氨基"是指_见12取代基。
[0035] 术语"烷基氨基"是指-N (H) -R取代基。
[0036] 术语"二烷基氨基"是指_~馬取代基。
[0037] 术语"烷氧基烷基"是指烷基上的烷氧基取代基。
[0038] 术语"卤素"或"卤代"是指一个或多个卤素原子，限定为F、Cl、Br、和I。
[0039] 术语"硝基"是指-N02取代基。
[0040] 除非明确指出或清楚暗示，否则术语〃约〃是指某值±10%的范围，例如，约1是 指范围0. 9至1. 1。
[0041] 在本发明全文中，当提到式I化合物时还包括式I的光学异构体和盐及其水合物。 具体而言，当式I含有支化烷基时，应当理解为所述化合物包括其光学异构体和外消旋物。 盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸酸等。另外，式I化合物可以包括互变异构形式。
[0042] 本申请中公开的某些化合物可以作为一种或多种异构体存在。本领域技术人员可 理解，一种异构体可能比其它异构体活性高。为了清楚起见，本申请公开的结构仅画出一种 几何形式，但是这代表该分子的所有几何形式和互变异构形式。
[0043] 本领域技术人员还应当理解的是，除非另有说明，允许额外的取代，只要满足化学 键合和应变能规则并且产物仍表现杀真菌活性。
[0044] 本发明另一实施方式为式I化合物的用途，用于保护植物免受致植物病微生物侵 袭或用于处理被致植物病微生物侵害的植物，所述用途包括将式I化合物或含有所述化合 物的组合物施用至土壤、植物、植物的一部分、叶子和/或种子。
[0045] 此外，本发明的另一种实施方式为用于保护植物免受致植物病微生物侵袭和/或 处理被致植物病微生物侵害的植物的组合物，所述组合物包含式I化合物和植物学可接受 的载体物质。
[0046] -经考虑以下示例性实施方案的详细说明，本发明的其它特征和优点对本领域技 术人员来说就是显而易见的，所述实施方案举例说明实施目前所理解的本发明的最佳方 式。
【具体实施方式】
[0047] 可通过各种已知技术中的任一种将本发明化合物作为化合物或作为含有所述 化合物的制剂来施用。例如，可将所述化合物施用至植物的根、种子或叶子以防治各种 真菌，而不破坏植物的商业价值。所述物质可按通常使用的任意制剂类型的形式施用， 例如作为溶液剂、粉尘剂、可润湿粉末、可流动浓缩物、悬浮浓缩物或乳油（emulsifiabIe concentrate)〇
[0048] 优选地，本发明化合物以制剂形式施用，所述制剂包含一种或多种式I化合物和 植物学可接受的载体。可将浓缩制剂分散在水中或其它液体中用于施用，或制剂可以是粉 尘或颗粒，其不经进一步处理随即可施用。可根据农业化学领域常见的方法制备所述制剂。
[0049] 本发明预期使用所有媒介物，可通过所述媒介物配制所述一种或多种化合物用于 递送并用作杀真菌剂。通常，作为含水悬浮液或乳液的形式施用制剂。所述悬浮液或乳液 可由水可溶、水可悬浮或可乳化制剂制备，当所述水可溶、水可悬浮或可乳化制剂为固体时 通常称作可润湿粉末；或者当所述水可溶、水可悬浮或可乳化制剂为液体时通常称作乳油、 含水悬浮液或悬浮浓缩物。容易理解的是，可使用能将这些化合物加入其中的任意物质，条 件是得到所需的用途而不明显妨碍这些化合物作为抗真菌剂的活性。
[0050] 可被压制成水可分散颗粒的可润湿粉末包含一种或多种式I化合物、惰性载体和 表面活性剂的勾质混合物（intimate mixture)。以可润湿粉末的总重量计，所述可润湿 粉末中的化合物的浓度可从约l〇wt%至约90wt%，更优选从约25wt%至约75wt%。在 可润湿粉末制剂的制备中，所述化合物可与任意微细粉碎的固体混合，所述微细粉碎的固 体为例如叶赌石（prophyllite)、滑石、白垩、石膏、漂白土（Fuller's earth)、膨润土、凹 凸棒石、淀粉、酪蛋白（casein)、麸质（gluten)、蒙脱土（montmorillonite clay)、娃藻土 (diatomaceous earth)、精制娃酸盐（purified silicate)等。在所述操作中，通常将微细 粉碎的载体和表面活性剂与所述化合物共混并研磨。
[0051] 以所述乳油的总重量计，式I化合物的乳油可以包含于合适液体中的常规浓度的 所述化合物，例如从约IOwt %至约50wt %。可将所述化合物溶解在惰性载体中，所述惰性 载体是水混溶性溶剂或水不混溶性有机溶剂和乳化剂的混合物。所述乳油可用水和油稀释 以形成水包油乳液形式的喷雾混合物。有用的有机溶剂包括石油的芳族部分特别是高沸点 环烷部分和烯部分例如重芳香族石脑油。也可使用其它有机溶剂例如萜烯溶剂包括松香衍 生物、脂肪族酮例如环己酮和复杂的醇（complex alchol)例如2-乙氧基乙醇。
[0052] 可被本发明有利地采用的乳化剂可容易地由本领域技术人员确定并包括各种非 离子乳化剂、阴离子乳化剂、阳离子乳化剂和两性乳化剂，或两种或多种乳化剂的共混物。 用在制备所述乳油中的非离子乳化剂的实例包括聚亚烷基二醇醚，和烷基和芳基酚、脂肪 族醇、脂肪族胺或脂肪酸与环氧乙烷、环氧丙烷的缩合产物，例如乙氧基化烷基酚和用多元 醇或聚氧化烯溶解的羧酸酯。阳离子乳化剂包括季铵化合物和脂肪胺盐。阴离子乳化剂包 括烷基芳基磺酸的油溶盐（例如，钙盐）、油溶盐或硫酸化聚二醇醚和磷酸化聚二醇醚的合 适盐。
[0053] 本发明化合物的乳油的制备中可采用的代表性有机液体为芳族液体例如二甲苯 和丙基苯馏分；或混合的萘馏分、矿物油、取代的芳族有机液体例如邻苯二甲酸二辛酯；煤 油（kerosene);各种脂肪酸的二烷基酰胺，特别是脂肪二醇的二甲基酰胺和二醇衍生物例 如二甘醇的正丁基醚、乙基醚或甲基醚，三甘醇的甲基醚，石油馏分或烃例如矿物油，芳族 溶剂，石蜡油等；植物油，例如大豆油，油菜籽油，橄榄油，蓖麻油，向日葵种子油，椰子油，玉 米油，棉籽油，亚麻子油，棕榈油，花生油，红花油，芝麻油，桐油等；以上植物油的酯；和类 似物。在乳油的制备中也可采用两种或多种有机液体的混合物。有机液体包括二甲苯和 丙基苯馏分，在一些情况下二甲苯是最优选的。在液体制剂中通常采用表面活性分散剂， 并且以所述分散剂和一种或多种化合物的组合重量计，所述表面活性分散剂的量为〇. 1至 20wt%。所述制剂也可含有其它相容的添加剂，例如植物生长调节剂和其它农业中使用的 生物活性化合物。
[0054] 含水悬浮液包括一种或多种水不可溶式I化合物分散在含水媒介物中的悬浮液， 以含水悬浮液的总重量计，浓度为约5wt% -约50wt%。如下制备悬浮液：精细研磨一种或 多种所述化合物，将经研磨的化合物剧烈混合到媒介物中，所述媒介物由水和选自上述相 同类型的表面活性剂构成。也可加入其它成分，例如无机盐以及合成胶或天然胶，以增加含 水媒介物的密度和粘度。通常最有效的是通过以下方式同时研磨和混合：制备含水混合物 并在设备例如砂磨机、球磨机或活塞式匀浆机中匀化。
[0055] 含水乳液包括在水性媒介物中乳化的一种或多种水不溶性杀真菌活性成分的乳 液，以含水乳液的总重量计，浓度通常在约5wt%至约50wt%范围内。如果所述杀真菌活性 成分为固体，则在制备所述含水乳液之前必须将所述杀真菌活性成分溶解在适当的水不混 溶性溶剂中。通过以下方式制备乳液，将所述液体杀真菌活性成分或其水不混溶性溶液在 水性介质中乳化，所述水性介质通常含有有助于上述乳液形成和稳定的表面活性剂。这通 常是借助由高剪切混合器或匀浆机提供的剧烈搅拌完成的。
[0056] 式I化合物也可作为颗粒制剂的形式施用，所述颗粒制剂可特别用于施用至土 壤。以颗粒制剂的总重量计，所述颗粒制剂通常含有分散在惰性载体中的约〇. 5wt% -约 IOwt %所述化合物，所述惰性载体完全或大部分由粗糙粉碎的惰性物质组成，所述惰性物 质为例如凹凸棒石、膨润土、硅藻土、粘土或相似的廉价物质。所述制剂通常如下制备：将所 述化合物溶解在合适的溶剂中，将其施用至颗粒载体，所述颗粒载体已经被预先制成合适 的粒度（范围为约0. 5至3_)。合适的溶剂为所述化合物可基本或完全溶于其中的溶剂。 所述制剂也可如下制备：将所述载体和化合物和溶剂制成糊状或膏状，然后压碎并干燥得 到所需颗粒粒度。
[0057] 含有式I化合物的粉剂（dust)可以如下制备：匀质混合粉末状的一种或多种所述 化合物和合适的粉尘状农用载体（例如高岭粘土、研碎的火山石等）。以粉剂的总重量计， 所述粉剂可合适地含有约1% -约10%所述化合物。
[0058] 所述制剂可额外含有辅助表面活性剂以增强所述化合物沉积、润湿和渗透到目标 作物和微生物上。这些辅助表面活性剂可任选作为制剂的组分或作为罐混合物使用。以 水的喷雾体积计，所述辅助表面活性剂的量通常从〇. 01至I. 〇体积％，优选〇. 05至0. 5 体积％。合适的辅助表面活性剂包括但不限于乙氧基化壬基酚、乙氧基化合成醇或乙氧基 化天然醇、磺基琥珀酸酯或磺基琥珀酸盐、乙氧基化有机硅氧烷、乙氧基化脂肪胺，表面活 性剂与矿物油或植物油的共混物，作物油浓缩物（矿物油（85% )+乳化剂（15% ));壬基 酚乙氧基化物；苄基椰油烷基二甲基季铵盐；石油烃、烷基酯、有机酸、和阴离子表面活性 剂的共混物；C9-C11烷基聚糖苷；磷酸化的醇乙氧基化物；天然伯醇（C12-C 16)乙氧基化物； 二-仲-丁基苯酚EO-PO嵌段共聚物；聚硅氧烷-甲基封端物；壬基酚乙氧基化物+脲硝 酸铵；乳化的甲基化的种子油；十三烷基醇（合成）乙氧基化物（8E0);牛油胺乙氧基化 物（15E0)和PEG(400)二油酸酯-99。所述制剂也可包括水包油乳液例如在美国专利申请 11/495, 228中披露的那些，将11/495, 228披露的内容并入本文作为参考。
[0059] 所述制剂可任选包括含有其它杀生物化合物的组合。所述额外的杀生物化合物可 以是杀真菌剂、杀昆虫剂、除草剂、杀线虫剂、杀螨剂、杀节肢动物剂（