用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂的制作方法
【专利说明】用于快速缓解帕金森病的左旋多巴制剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年10月22日提交的美国临时申请号61/716, 740、2013年4 月18日提交的美国临时申请号61/813, 605和2013年4月19日提交的美国临时申请号 61/813, 725的权益。上述申请完整教导以引用的方式并入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 帕金森病的神经病理学特征是基底核中多巴胺神经元的变性并且神经病学特征 是衰弱震颤、运动迟缓和平衡问题。据估算，超过一百万的人患有帕金森病。几乎所有患 者接受通常与多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴结合的多巴胺前体左旋多巴或"L-多巴"。L-多 巴在帕金森病的早期阶段，充分控制该疾病的症状。然而，在疾病的过程中，在一段时间后 (可从若干月至若干年变化）它趋于变得不那么有效。
[0005] L-多巴有效性递减的一个实例为在经受治疗的受试者中，运动波动的发展。"运动 波动"意指受试者开始显示出对多巴胺替代疗法的可变的反应，使得在某些时间段内，治疗 剂表现出良好的功效，而在其它时间段，药剂看起来几乎没有效果。运动波动可显示为功效 的'减退（wearing-off)'，L-多巴治疗的功效持续不如初始所观察到的持久，并且患者经 受移动性波动不能的'开通-关闭'症状随之发生。逐渐地，在一段时间后，L-多巴的功效 (也称为"开通时间（on-time) "）可降低至多巴胺能治疗的有效性变得被严重限制的程度。
[0006] 据信，L-多巴在帕金森病患者中变化的效果至少部分地涉及L-多巴的血浆半衰 期，所述血浆半衰期趋于非常短，在1至3小时的范围内，即使当与卡比多巴共同施用时。在 疾病的早期阶段，此因素被靶向纹状体神经元的多巴胺存储容量减轻。L-多巴被神经元占 据并且存储，并且随时间推移释放。但是，随着疾病发展，多巴胺能神经元变性，导致多巴胺 储存容量降低。
[0007] 相应地，L-多巴的积极效果变得与L-多巴的血浆水平的波动越来越相关。此外， 患者易于发生涉及胃排空和L-多巴的不良肠摄取的问题。左旋多巴的不稳定的胃排空对 移动性的随机波动有贡献。当血浆水平下降至所谓的动力障碍，在施用L-多巴后，血浆水 平暂时上升过高时，患者表现出在帕金森病的症状中越来越明显的波动，在回归到经典帕 金森病的症状中变动。
[0008] 仍存在对提供帕金森患者中运动波动的快速缓解的需要，其中效果在临床上有意 义的一段时间内发生并且其中所述效果允许患者有足够的反应时间。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明提供了提供帕金森患者中运动波动的快速缓解，同时也提供了延长的效果 的持续时间的方法。本发明的方法包括通过吸入来肺部施用治疗有效浓度的左旋多巴，使 得与吸入左旋多巴前患者血浆中的左旋多巴浓度相比，患者的血浆中左旋多巴浓度在吸入 后10分钟或更少时间内增加至少约200ng/ml，并且其中患者的血浆浓度在吸入后至少15 分钟的时间段内，保持增加至少约200ng/ml。本发明的方法尤其适用于治疗由患者的左旋 多巴血浆水平控制较差造成的运动波动。
[0011] 附图简述
[0012] 图I :在90/8/2吸入和口服左旋多巴施用后，平均血浆左旋多巴浓度对时间数据。
[0013] 图2 :在吸入90/8/2后的平均血浆左旋多巴浓度对时间数据与口服施用的比较。
[0014] 图3 :在进食和禁食条件下吸入50mg 90/8/2或口服施用IOOmg的左旋多巴（CD/ LD 25/100mg)后，单个受试者中的血浆左旋多巴浓度。
[0015] 图4 :左旋多巴AUCchoo对90/8/2细小颗粒剂量。
[0016] 图5 :左旋多巴Cmax对90/8/2细小颗粒剂量。
[0017] 图6 :平均血浆浓度的药代动力学建模。符号代表观察到的平均浓度并且线代表 模型预测的浓度。
[0018] 图7 :具有和不具有卡比多巴（⑶）预治疗的平均左旋多巴血浆浓度。
[0019] 图8 :将患者的血浆左旋多巴浓度与UPDRS评分相比较。
[0020] 发明详述
[0021] 宙义
[0022] 半衰期时间（T1/2)为药物的浓度（C)在体液或组织内达到浓度C/2的时间。
[0023] "Cma严"意指在肺部递送后所测量的观察到的最大血浆浓度（Cmax)。"CmaxOTal" 意指在口服递送后所测量的观察到的最大血浆浓度。
[0024] 曲线下面积AUC对应于在给定时间间隔内血浆浓度的积分。AUC以质量（mg、g) X 升-I X小时的单位表示，并且为药物的生物利用度的量度。
[0025] "AUCM"意指在肺部递送后所测量的血浆浓度对时间曲线下面积（AUC)。"AUC OTal" 意指在口服递送后所测量的血浆浓度对时间曲线下面积（AUC)。
[0026] 以％ CV表达的术语"变异系数"（CV)被定义为标准偏差〇与平均μ的比率：
[0027] Cv= σ / μ
[0028] 如本文所用的短语"标称剂量"或"标称粉末剂量"意指存在于被包含在贮器中的 颗粒的总质量中的左旋多巴的百分比并且代表可用于施用至患者的左旋多巴的最大量。
[0029] 细小颗粒部分"或"FPF"对应于存在于贮器中颗粒的质量中具有小于5. 6 μπι的空 气动力学直径的颗粒的百分比。
[0030] 如本文所用的术语"细小颗粒剂量"被定义为乘以FPF的标称剂量。
[0031] 缩写表
[0032]
[0033]
[0034] 本发明的特征和其它细节现将在权利要求中更具体地描述并且指出。应当理解本 发明的具体实施方案以例证的方式示出并且不为本发明的限制。在不脱离本发明的范围的 情况下，本发明的主要特征可在各种实施方案中使用。除非上下文另外清楚地规定，否则如 本文和所附权利要求中所用，单数形式"一个/种（a) "、"一个/种（an)"以及"所述（the)" 包括复数指代物。
[0035] 根据本发明，如本文所用的术语"左旋多巴的剂量"意指呈适用于通过吸入递送至 患者的剂型的包含一定量左旋多巴的制剂。在一个实施方案中，根据本发明的左旋多巴的 剂量包括含有左旋多巴的颗粒。用于将左旋多巴递送至呼吸系统的颗粒和方法描述于例如 美国专利号：6, 514, 482和美国专利再颁发号RE43711中，所述专利的内容全文以引用方式 并入本文中。颗粒优选地为干粉形式并且通过细小颗粒部分（FPF)、几何和空气动力学尺寸 并且通过如下所述的其它特性来表征。
[0036] 使用级联撞击器的重量分析法为测量尘埃颗粒的尺寸分布的方法。安得森级联撞 击器（ACI)为基于空气动力学尺寸，可将气溶胶分离为九种不同级分的八级撞击器。每级 的尺寸截断取决于ACI所操作的流速。优选地，ACI在60L/min校准。
[0037] 在一个实施方案中，两级塌缩的ACI被用于颗粒优化。两级塌缩的ACI由八级ACI 的O级、2级和F级构成，并且允许收集两种独立的粉末级分。在每级处，气溶胶流穿过喷嘴 并且撞击在表面上。气溶胶中具有足够大的惯性的颗粒将撞击在板上。不具有足够惯性以 撞击在板上的较小的颗粒将保留在气溶胶流中并且被带入下一级。
[0038] 校准ACI，使得在第一级上收集的粉末的部分被称为细小颗粒部分FPF (5. 6)。此 FPF对应于具有小于5. 6 μπι的空气动力学直径的颗粒的百分比。穿过ACI的第一级并且沉 积在收集过滤器上的粉末的部分被称为FPF (3. 4)。这对应于具有小于3. 4 μ m的空气动力 学直径的颗粒的百分比。
[0039] FPF(5. 6)部分已表现出与沉积在患者的肺中粉末的部分相关联，而FPF(3. 4)已 表现出与到达患者肺的深部中粉末的部分相关联。
[0040] 本发明的颗粒的至少50%的FPF小于约5.6 μπι。例如，但不限于，颗粒的至少 60%、或 70%、或 80%、或 90% 的 FPF 小于约 5.6 μ m。
[0041] 用于测量尘埃颗粒的尺寸分布的另一种方法为多级液体采样器（MSLI)。多级液体 采样器（MSLI)与安得森级联撞击器（ACI)以同样的原理操作，但是在MSLI中为五级而不 是八级。此外，每个MSLI级包括甲醇润湿的玻璃料，而不是每个级包括实心板。使用润湿 的级以防止反弹和二次夹带，这可在使用ACI中发生。使用MSLI提供粉末的流速依赖型的 指示。这可通过操作30、60和90L/min的MSLI并且测量1级和收集过滤器上收集的粉末 的部分来完成。如果每个级上的部分在跨不同流速上保持相对恒定，那么认为粉末接近流 速非依赖型。
[0042] 本发明的颗粒具有少于约0. 4g/cm3的振实密度。在本文中，具有少于约0. 4g/ cm3的振实密度的颗粒被称为"空气动力学上的轻颗粒"。例如，颗粒具有少于约0. 3g/cm 3的振实密度，或少于约0. 2g/cm3的振实密度、少于约0. lg/cm3的振实密度。振实密度可 使用本领域的技术人员已知的仪器，诸如双平台微处理器控制的振实密度测试仪（Dual Platform Microprocessor Controlled Tap Density Tester)(Vankel，NC)或GE0PYC?仪 器（Micrometries Instrument Corp.，Norcross，GA30093)来测量。振实密度为外壳质量 密度的标准量度。振实密度可通过使用USP堆密度和振实密度，美国药典公约，Rockville， MD，第十次增补，4950-4951，1999中的方法来测定。有助于低振实密度的特征包括不规则的 表面纹理和多孔结构。
[0043] 各向同性颗粒的外壳质量密度被定义为颗粒的质量除以颗粒可被包封在其内的 最小球体外壳体积。在本发明的一个实施方案中，颗粒具有少于约〇. 4g/cm3的外壳质量密 度。
[0044] 本发明的颗粒具有优选的尺寸，例如至少约1微米（μ m)的体积中值几何直径 (VMGD)。在一个实施方案中，VMGD为约1 μ m至30 μ m，或被约1 μ m至30 μ m涵盖的任何 子范围，例如但不限于约5 μπι至约30 μπκ或约10 μπι至30 μπι。例如，颗粒具有约1 μπι至 10 μ m、或约3 μ m至7 μ m、或约5 μ m至15 μ m、或约9 μ m至约30 μ m范围内的VMGD。颗粒 具有至少I Um，例如5 μπι或接近或大于约10 μπι的中值直径、质量中值直径（MMD)、质量中 值外壳直径（MMED)或质量中值几何直径（MMGD)。例如，颗粒具有大于约1 μπι的MMGD，并 且在约30 μπι的范围内，或为被约1 μπι至30 μπι涵盖的任何子范围，例如但不限于约5 μπι 至30 μ m、或约10 μ m至约30 μ m。
[0045] 喷雾干燥的颗粒的直径，例如VMGD，可使用激光衍射仪