riaziflam)、苯横隆（tribenuron)、杀草畏（tricamba)、三 氯P比氧乙酸（triclopyr)醋和胺、灭草环（tridiphane)、草达津（trietazine)、三氟啶磺隆 (trifloxysulfuron)、氟乐灵（trifluralin)、氟胺磺隆（triflusulfuron)、三氟苯氧丙酸 (trifop)、三氟禾草聘（trifopsime)、三羟基三嗪（trihydroxytriazine)、三甲隆 (trimeturon)、萌草酮（tripropindan)、草达克（tritac)、三氟甲横隆（tritosulfuron)、 灭草猛（vernolate)、和二甲苯草胺（Xylachlor)0
[0063] 本发明另一种实施方式为用于防治或预防真菌侵袭的方法。该方法包括向土壤、 植物、根、叶子、种子或真菌位点（locus)或向要预防感染（infestation)的位点（例如施 用至谷物植物）施用抗真菌有效量的一种多种式I化合物。所述化合物适于在抗真菌水平 治疗各种植物，同时表现出低植物毒性。所述化合物可以用于保护剂和/或铲除剂方式二 者中。
[0064] 发现所述化合物具有显著的杀真菌作用，特别是用于农业用途。多种所述化合物 特别有效用于农业作物和园艺植物。其它益处可包括但不限于改善植物的健康状况；提高 植物的产率（例如，增加生物质和/或增加有价值成分的含量提高植物活力（例如，促 进植物生长和/或促进叶子更绿提高植物品质（例如，提高特定成分的含量或组成和 增强植物对无生命应激和/或生命应激的耐受性。
[0065] 本领域技术人员理解的是，所述化合物针对前述真菌的效力确立了所述化合物作 为杀真菌剂的一般效用。
[0066] 所述化合物具有宽的抗真菌病原体（fungicidal pathogen)活性的范围^示例性 病原体可包括但不限于小麦斑枯病（wheat leaf blotch)(禾生球腔菌（Mycosphaerella graminicola);无性型：小麦叶斑病病原菌（Septoria tritici))、苹果黑星病（apple scab)(苹果黑星病菌（Venturia inaequalis))和甜菜（甜菜尾孢菌（Cercospora beticola))的尾孢菌叶斑病（Cercospora leaf spot)、花生（落花生尾孢菌（Cercospora arachidicola)和球座尾抱菌（Cercosporidium personatum))的叶斑病、和香蕉叶斑病 (black sigatoka of bananas)(斐济球腔菌（Mycosphaerella fijiensis)) D 所施用的活 性物质的确切量不仅依赖于所施用的具体活性物质而且还依赖于所需的具体作用、所防治 的真菌种类及其生长阶段，以及植物的部分或将与所述化合物接触的其它产物。因此，所有 化合物和含有所述化合物的制剂在相似浓度时可能不是同等有效的或不能抗相同种类的 真菌。
[0067] 所述化合物以病害抑制和植物学可接受的量有效用于植物。术语"病害抑制和植 物学可接受的量"是指杀死或抑制植物病害（希望对其进行防治）但对植物不是明显具有 毒性的化合物的量。该量通常为约〇. 1至约1000 ppm(份每百万份），优选的是1至500ppm。 所需化合物的确切浓度随所防治的真菌病害、所采用的制剂类型、施用方法、具体植物种 类、气候条件等变化。合适的施用率通常在约〇. 10至约4镑/英亩（约0. 01至0. 45克/ 平方米，g/m2)范围内。杀真菌有效量的化合物包括足以杀死或防治真真菌（true fungi)、 假真菌（pseudo-fungi)、和有关微生物（包括水生真菌类（water moulds))的量。
[0068] 可将本文所给出的任意范围或所需值进行扩展或改变而不丧失所寻求的作用，这 一点对技术人员理解本文教导内容来说是显而易见的。
[0069] 式I化合物可使用公知的化学方法制备。在该说明书没有专门提及的中间体是商 购的、可通过化学文献中披露的路线制备或可容易地使用标准方法由商业起始物质合成。 [0070] 提供如下实施例说明本发明化合物的各个方面而不应理解为对权利要求的限制。
[0071] 实施例
[0072] 实施例1 :制备5-氟-4-亚氨基-3-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2 (IH)-酮
[0073]
[0074] 步骤1 :制备4-氨基-5-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基）嘧啶-2 (IH)-酮（I-I) [0075] 向乙腈（CH3CN ;50毫升（mL))中的商购4-氨基-5-氟-嘧啶-2-醇（1.0克（g)， 7. 75毫摩尔（mmol))添加二-N，0-三甲基甲硅烷基乙酰胺（BSA ;5. 7mL，23. 3mmol)，并将混 合物在70°C加热1小时（h)，得到澄清溶液。在冷却至室温之后，添加4-甲氧基苯-1-磺 酰氯（1.8g，8.5mm〇l)，将混合物搅拌24h。蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯（EtOAc)和盐 水之间分配。将有机相用硫酸镁（MgSO4)干燥，过滤，并蒸发，得到作为浅黄色固体的产 物（I. 48g，64% ) :mp 182 - 185°C !1H NMR(300MHz，CDCl3) δ 8. 40(br s，1H)，8. ll(d，J = 5.9Hz，lH)，8.04 - 7.98(m，2H)，7.02 - 6.96(m，2H)，5.77(br s，lH)，3.88(s，3H) ;ESMS m/ z 300([M+H]+)〇
[0076] 步骤2 :制备5-氟-4-亚氨基-1-(4-甲氧基苯基磺酰基）-3-甲基-3, 4-二氢嘧 啶-2 (IH)-酮（1-2)
[0077] 向8-mL带螺旋盖小瓶中添加4-氨基-5-氟-1-(4-甲氧基苯基磺酰基）嘧 啶-2 (IH)-酮（0· 293g，0· 979mmol)、无水碳酸钾（K2C03;0. 271g，I. 96mmol)、和 N, N-二甲基 甲酰胺（DMF ;4mL)，然后添加碘甲烷（CH3I ;0. 208g，I. 47mmol)。将反应容器密封，将反应混 合物加热至60°C并搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，用Et0Ac(20mL)稀释，用水（H2O ;3x IOmL)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂。通过快速色谱法（硅胶（SiO2)， EtOAc/己烷梯度）进行的纯化得到作为浅黄色固体的标题化合物（36毫克（mg)，12% ): mp 158 - 162^;? NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 8.01 (d，J = 9·22Ηζ，2H)，7.74 (d，J = 5·27Ηζ， lH)，7.04(d，J = 9.23Hz，2H)，3.90 (s，3H)，3.31 (s，3H) ;ESMS m/z 314( [M+H]+)。
[0078] 步骤3 :制备5-氟-4-亚氨基-3-甲基-3, 4-二氢嘧啶-2 (IH)-酮（1-3)
[0079] 向25-mL带螺旋盖小瓶中装入5-氟-4-亚氨基-1- (4-甲氧基苯基磺酰基）-3-甲 基-3, 4-二氢嘧啶-2(1Η)_ 酮（80. 4mg，0. 257mmol)、三氟乙酸（TFA ;16· 0mL，215mmol)、和 二甲硫醚（94. 0 yL，I. 28mmol)。将所得溶液在室温搅拌5. 5h，然后通过在30°C旋转蒸发 浓缩至干燥。然后将粗制物质溶解于尽可能少量的甲醇（CH3OH;~2mL)，并装载到5-g正 相固体填装的Isco包上，用CH3OH(3xlmL)冲洗原料瓶。然后将固体包在真空下在室温干 燥。干燥之后，将产物通过色谱法（4g SiOji ;0至30%的CH3OH在二氯甲烷（CH2Cl2)中的 梯度）纯化。确定由此获得的物质为所需产物的4-甲氧基磺酸盐。如下获得游离碱：将该 物质溶解于CH30H(4mL)，添加 MP-碳酸盐树脂（345mg，3. 03mmol/g，4. Oequiv)，将其在室温 搅拌。在搅拌20h之后，滤出固体树脂，并用CH30H(3xlmL)冲洗。在高真空下浓缩之后，得 到作为白色固体的标题化合物（35. 2mg，96% ) :mp 181 - 184°C JH NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 7. 48(d，J = 4. 1Hz，1H)，3· 22(s，3H) ;13C NMR(101MHz，DMS0-d6) δ 152. 19(s)，151. 86(d， J = 27. 3Hz)，136. 73 (d，J = 221. 0Hz)，129. 45 (d，J = 26. 0Hz)，28. 91 (s)。
[0080] 实施例2 :制备N- (3, 5-二氟苯基）-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二 氢嘧啶-I (2H)-甲酰胺（化合物3)
[0081]
[0082] 将1，3-二氟-5-异氰酸酯基苯（I 19mg，0. 769mmol)添加到5-氟-4-亚氨基-3-甲 基-3,4-二氢嘧啶-2(1!1)-酮（10011^，0.699臟〇1)在01^(1.81^)的溶液中，并在室温搅拌 过夜。然后真空浓缩溶液，将所得残留物在二氯甲烷（2mL)中搅拌30min。将固体过滤并用 二氯甲烷（2x3mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物；mp 203. 0 - 204. 5°C JH NMR(400MHz， CDCl3)Sll.〇3(s，lH)，9.87(s，lH)，7.68(d，J = 6.2Hz，lH)，7.25(d，J = 7·4Ηζ，2Η)， 6. 80(s，1H)，3· 25(s，3H) ;13C 匪R(101MHz，DMS0-d6) δ 163. 77,163. 62,161. 36,161. 21， 158. 57,149. 14,146. 14,145. 90,142. 72,142. 58,142. 44,138. 68,136. 41，122. 85,122. 52， 101. 05,100. 76,97. 32,97. 06,96. 79,29. 43 ；ESIMS m/z 299. 0 ([M+H]+) 〇
[0083] 实施例3 :制备N-(4-氯苯基）-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-2-氧代-3, 4-二氢嘧 啶-I (2H)-硫代甲酰胺（化合物6)
[0084]
[0085] 将1-氯-4-异硫氰酸醋基苯（78mg，0. 46mmol)添加到5-氟-4-亚氨基-3-甲 基-3,4-二氢嘧啶-2(1!1)-酮（6011^，0.42臟〇1)和01^(1.01^)的搅拌的混合物中，并在室 温搅拌过夜。除去溶剂，将残留物在正相色谱（梯度，0至10%的MeOH-DCM)上纯化。第 二次纯化（梯度，2至6%的[10%NH40H-Me0H]-DCM)得到作为黄色胶状物的标题化合物 (68mg，52% ) JH NMR(400MHz，DMS0-d6) δ 11. 16(s，1H)，10. 99(s，1H)，7. 75(d，J = 39. 7Hz， 2H)，7. 48-7. 15(m，3H)，3. 22(d，J= 13. 8Hz，3H) ;13C NMR(101MHz，DMS0-d6) 148. 96,144. 90， 138. 17,136. 27,135. 90,128. 51，124. 11，123. 07, 29.88 ;ESMS m/z 311 ([M-H]+)。
[0086] 实施例A :杀真菌活性的评价：小麦斑枯病（禾生球腔菌；无性型：小麦叶斑病病 原菌；Bayer编码为SEPTTR)
[0087] 使小麦植物（Yuma变种）在温室中在50 %矿质土 /50 %无土 Metro混合物中从种 子开始生长直到第一片叶子完全冒出，每盆7-10株幼苗。在杀真菌剂处理前或后，用小麦 叶斑病病原菌的含水孢子悬浮液对这些植物接种。接种后，将所述植物保持在100 %相对湿 度（在避光防露室（dew chamber)中持续1天，然后在光照防露室中持续两至三天）以使 孢子发芽并侵染叶子。然后将植物转移到温室中以使病害得以发展。
[0088] 下表呈现了当在这些实验中评价时本发明典型化合物的活性。通过如下方式测定 试验化合物在防治病害中的效力：评价病害在经处理植物上的严重程度，然后基于病害在 未经处理的被接种植物上的水平将所述严重程度转化为防治百分比。
[0089] 表1 :化合物编号和结构
[0090]
[0091]
[0095] 表2 :化合物编号和分析数据
[0096]
[0097]
[0103] 在表3的每种情况下，等级量表如下所示：
[0104]
[0105] 表3 :浓度为IOOppm的化合物对SEPTTR的一天保护性（IDP)和三天治愈性（3DC) 活性
[0106]
[0107]
【主权项】
1. 式I化合物：其中 R1 是-c( = o)n(r4)r5或-c( = s)n(r4)r5; 妒是C「C6烷基，C 2_C6链烯基，C 3-〇6炔基，C代烷基，C「C6烷氧基烷基，C「C6氨 基烷基，(：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C 2-c6烷氧基羰基，C 2-(：6烷基氨基羰基，-S (O) 2R5,苯基或 苄基，其中苯基或苄基各自可以任选取代有1-3个R6,或含有1-3个杂原子的5元或6元饱 和或不饱和环，其中每个环可以任选取代有1-3个R 6; R3独立地为H，c rC6烷基，c 2-c6链烯基，c 3-c6炔基，c rC6卤代烷基，c rC6烷氧基烷基， (：2-(：6烷基羰基，芳基羰基，C 2-c6烷氧基羰基，C 2-c6烷基氨基羰基，苯基或苄基，其中苯基或 苄基各自可以任选取代有1-3个R 6,或含有1-3个杂原子的5元或6元饱和或不饱和环，其 中每个环可以任选取代有1-3个R6; R4独立地为H，C ^C6烷基，C ^C6卤代烷基，C ^C6烷氧基烷基，C 2-(：6烷基羰基，苯基或苄 基，其中苯基或苄基各自可以任选取代有1-3个R6,或含有1-3个杂原子的5元或6元饱和 或不饱和环，其中每个环可以任选取代有1-3个R 6; R5是H，C ^C6烷基，C ^C6卤代烷基，C ^C6烷氧基烷基，C 2-(：6烷基羰基，或苄基，其中苄 基可以任选取代有1-3个R6;和 R6独立地为卤素，C ^C6烷基，C「(：6卤代烷基，C「(：6烷氧基，C「(：6卤代烷氧基，C「(： 6烷 基硫基，C1-C6卤代烷基硫基，氨基，C ^C6烷基氨基，C 2-C6烷氧基羰基，或C 2-(：6烷基羰基，氰 基，羟基或硝基。2. 权利要求1的化合物，其中R4是噻吩基或苯基，且R5是H，其中苯基可以任选取代有 1-3 个 R6。3. 权利要求2的化合物，其中R4是苯基，且R6各自独立地选自C i烷基、卤素、C i烷氧 基、C1卤代烷基、和氰基。4. 用于防治真菌疾病的组合物，包含用于防治至少一种真菌疾病的组合物，所述组合 物包括真菌有效量的权利要求1的式I化合物和植物学可接受的载体物质。5. 权利要求4的组合物，其中所述真菌疾病是小麦叶斑病病原菌（Septoria tritici)〇6. 防治和预防真菌侵袭植物的方法，所述方法包括以下步骤： 将真菌有效量的至少一种权利要求1的式I化合物施用于至少一个表面，所述表面选 自：植物的一部分，邻近植物的区域，与植物接触的土壤，邻近植物的土壤，邻近植物的任何 表面，与植物接触的任何表面，种子，和用于农业的设备。7. 权利要求6的方法，其中将真菌有效量的式I化合物按约0. 01g/m2至约0. 45g/m2式 I化合物施用于表面。
【专利摘要】本申请涉及N-(取代的)-5-氟-4-亚氨基-3-甲基-2-氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-甲酰胺化合物及其衍生物的技术领域以及涉及这些化合物作为杀真菌剂的用途的技术领域。本申请要求2012年12月28日提交的美国临时专利申请61/746,837的优先权，其明确通过参考并入本申请。【背景技术】。杀真菌剂是用于防治植物免受农业相关真菌造成的破坏的天然来源或合成来源的化合物。一般来讲，没有单一的杀真菌剂可用在所有情况中。因此，正在研究生产具有更好性能、更易使用和成本更低的杀真菌剂。
【IPC分类】A61K31/513
【公开号】CN104884062
【申请号】CN201380068060
【发明人】B·洛尔斯巴赫, W·J·欧文, C·姚, L·施特尔策
【申请人】美国陶氏益农公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2013年12月23日
【公告号】CA2894510A1, EP2945634A1, US20150353506, WO2014105841A1