用于改善记忆表现的益智组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及益智组合物及其用途，例如刺激认知。更具体地，本发明提供了新的组 合物，其包含选自西那卡塞、巴氯芬、阿坎酸、美西律、磺胺异噁唑和托拉塞米中的至少两种 药物，其用于在有所需要的受试者中增强记忆和心理功能如警戒、注意力（attention)、推 理、集中力（concentration)、学习或语言加工。
【背景技术】
[0002] 在快速发展的社会中，随着更多地一直暴露于饱和信息和对精神表现方面的需 求，存在着对能够维持心理功能，如记忆、认知、智力、动机、注意力和集中力的药物的日 益增长的需求，甚至对健康人来说也是如此。这种药物名为益智药、智能保健药（smart drugs)、记忆增强剂、认知增强剂和智力增强剂，其包括药品，补充剂，营养制品和功能性食 品[1]。益智药的主要特点是增强学习和记忆获得（memory acquisition)，以及使得习得 行为抵抗易于损害它们的药剂，以及保护大脑免受各种物理或化学损伤，并最终促进信息 在脑半球间的流动并有效增强（tonic)皮质/皮层下机制[2]。也期待精神药物不存在常 见的负面药理学作用，因为这些药物专门用于健康的患者，包括年轻和年老的患者。通常开 发了改善健康个体的认知工作的表现的这些药物，用于在患有神经精神障碍和脑损伤的患 者中治疗认知能力丧失和提高生活质量[3]。
[0003] 面临社会的压力，越来越多的人被促使使用通常处方用于治疗致残疾病的药物， 目的仅仅是提高他们的工作和效率潜力，而没有考虑滥用所述药物引起的潜在的副作用或 成瘾性。这类药物或补充剂日益增长的市场需求使得若干非处方的药物或膳食补充剂为消 费者可用，但经科学明确证实对记忆或相关心理功能不具有任何正面作用。
[0004] 益智药的作用的精确机制是未知的。广泛的研宄揭示了各种药理学作用。假设的 是，它们通过改变神经化学物质（如神经递质、酶和激素）的脑供给的利用度（这通过改善 脑的供氧来实现）或刺激神经生长来发挥作用。
[0005] 益智药属于多种不同的类别，它们如下：传统草药，维生素和补充剂，消遣性毒品 (recreational drug)，西坦类药物（racetams)，兴奋剂，多巴胺能药，集中力和记忆增强药 物（胆碱能药，GABA阻滞剂，谷氨酸受体活化剂（glutamate activator)，磷酸二醋酶抑制 剂，a -2A肾上腺素受体激动剂），5-轻色胺能药物，抗抑郁药，适应原（adaptogenic)(抗 应激）药和情绪稳定剂，改善血流和代谢功能的血管扩张剂，组胺激动剂（实验性的），抗氧 化剂和神经保护药物，激素和二次增强剂（secondary enhancers)。
[0006] 吡拉西坦，属于西坦类药物的类别，是首次发现的益智药并且在许多国家许可用 于肌阵挛、中风和轻度认知缺损。吡拉西坦属于已经开发的毒理学安全的药物。例如，已 经报道吡拉西坦的两周给药方案在健康大学生中增强了语言记忆[4]。还显示与典型的安 定药组合时在精神分裂症患者中的治疗效果[5]。其他药物表现了对认知功能的改善，如 d-环丝氨酸对焦虑症[6]，左乙拉西坦对癫痫[7, 8]和酒精戒断[9]，以及多奈哌齐对智力 低下[10]的改善等。但大多数这类药物都不能避免有害的副作用。
[0007] 巴氯芬，是一种GABAb受体激动剂，已知诱发啮齿类动物的顺行性遗忘 (anterograde amnesia) [11]。最近，已经报道了一位在张力障碍治疗的过程中接受巴氯芬 鞘内滴注的女性的遗忘症的复发[12]。类似地，关于阿坎酸对健康的年轻人类受试者的效 果的临床研宄表明阿坎酸损害自由回忆，支持了阿坎酸损害记忆功能的这一假设[13]。
[0008] 如本申请所示，发明人已经发现了具体药物的组合，其对于体内刺激认知是有效 的，特别是在健康受试者中，并代表了新的、改进的、安全和有效的益智药。
[0009] 发明概述
[0010] 本发明的一个目的在于一种组合物，其包含选自巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西 律、磺胺异噁唑和托拉塞米或它们的盐、前药、衍生物或持续释放制剂中的至少两种药物的 组合，用作在有所需要的受试者中的认知功能的刺激剂。
[0011] 本发明的另一目的在于在有所需要的受试者中刺激认知的方法，所述方法包括给 予所述受试者选自以下的至少两种药物的组合：巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺异 噁唑和托拉塞米，或它们的盐、前药、衍生物或持续释放制剂。
[0012] 在优选的实施方案中，用于本发明的组合物包含选自下述的药物的组合：
[0013] -巴氯芬和阿坎酸，
[0014] -美西律和西那卡塞，
[0015] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0016] -磺胺异噁唑和托拉塞米。
[0017] 本发明特别适于在所述受试者中刺激（例如改善、增强或增加）记忆、学习、推理、 警戒、注意力、集中力、语言加工，和/或应付社会职业负担的能力。
[0018] 本发明特别适用于下述的健康受试者：其不具有疾病的已知临床征兆（特别是未 患有血管性痴呆、老年痴呆、与年龄有关的记忆缺损、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆或轻度 认知缺损的受试者）的受试者，以及仅需要改善或刺激认知能力（无论是暂时的还是较长 时间段的）的受试者。
[0019] 本发明还可用于治疗性或预防性方案，用在正在或已经遭受影响认知的特定障碍 或面临患有所述障碍的风险的受试者中，所述障碍如精神障碍，智力低下，化学品诱导的记 忆障碍或遗忘症，饮食或代谢缺陷，学习、语言、计算和/或阅读障碍，或药物戒断。
[0020] 本发明可用于哺乳动物受试者，优选人类受试者。
【附图说明】
[0021] 图1:巴氯芬和阿坎酸组合在显著改善小鼠的学习和工作记忆表现(在T型迷宫 交替任务中）方面是有效的，无论所测试的浓度是多少（参见表4)，且无论治疗的持续时间 是多长（从持续7天（深灰色条）至2小时（浅灰色条）然后进行试验；黑色条：给予媒介 物的动物；* :显著不同于媒介物，ANOVA和Dunnett检验）。
[0022] 胤么巴氯芬和阿坎酸，当组合时并仅在试验前2小时给药一次时，协同作用于改 善学习和工作记忆表现（在T型迷宫交替任务中）。在非常低的剂量（深灰色条）观察到 巴氯芬（BCL)和阿坎酸（ACP)组合的显著的正面作用，而在所述浓度，针对单独使用所述分 子的任一种未观察到显著的改善（阴影条）。（* :显著不同于给予媒介物的动物（黑色条）， Student T检验；ns:没有显著不同于媒介物）。黑色条：给予媒介物的动物。
[0023] 麗玉本发明的组合物在东莨菪碱诱导的遗忘症模型中，在长期剂量方案中（在试 验前治疗7天）改善学习和工作记忆表现。与给予媒介物的、东莨菪碱处置的动物（深灰 色条）相比，记忆丧失的防止为从11%至37% (浅灰色条）。黑色条：给予媒介物的动物。
[0024] 麗土在东莨菪碱诱发的遗忘症中记忆表现的改善。与给予媒介物的、东莨菪碱处 置的动物（深灰色条）相比，在仅从试验前夜开始治疗的动物中，工作记忆显著提高。当它 们被给予巴氯芬-阿坎酸组合（浅灰色条）时，在东莨菪碱处置的动物中学习和记忆表现 的损失减少14%至44%。黑色条：给予媒介物的动物。
[0025] 图5:在察觉彳千备试骑(detection task test，DET)中年轻受试者表现得比老年 受试者好。在都给予了安慰剂的年轻组（实心方形）和老年组（实心圆）的DET中评分原 始数据（Lmn，表现速度）被描绘为实验时间表的函数。最好的表现对应于最低的评分。如 所预料的那样，在年轻受试者中的认知表现要比老年受试者好。
[0026] 里立巴氯芬-阿坎酸组合改善了健康受试者的认知功能。在给予氯芬-阿坎酸 (实心方形，实线）或给予安慰剂（空心方形，虚线）的年轻组中，DET(Lmn，表现速度，其降 低对应于表现的改善）的从基线变化的评分被描绘为实验时间表的函数。给予巴氯芬-阿 坎酸组合的受试者表现得比给予安慰剂的受试者好。在整个治疗持续期间在经治疗的年龄 组中观察到表现的改善。
[0027] 里1:在Cogstate'H人知试验中的表现与混合化合物的血浆浓度相关。观察到在第 10天给药5小时后在受试者血样中阿坎酸的血浆浓度（水平轴）与在第10天给药6小时 后认知试验的复合评分（垂直轴）之间的正相关（r，皮尔森相关性检验）。
[0028] B 8：ERP数据与混合化合物的血浆浓度相关。观察到在第10天给药1. 5小时后 巴氯芬的血浆浓度与在第10天给药6小时后ERP复合评分之间的正相关（r，皮尔森相关性 检验）。
[0029] B 9：ERP数据与混合化合物的血浆浓度相关。观察到在第10天给药1. 5小时后 阿坎酸的血浆浓度与在第10天从给药后6小时采集ERP测量时的ERP复合评分之间的正 相关（r，皮尔森相关性检验）。
[0030] 图10:巴氯芬-阿坎酸组合有效降低东莨菪碱诱发的认知缺损。在Groton迷宫 学习试验（GMLT)中的评分原始数据沿着垂直轴绘制。评分的增加对应于GMLT中表现的下 降。东莨菪碱（在H3给予）在安慰剂处置的受试者（圆圈，虚线）中诱发了认知表现的迅 速降低，这在注射东莨菪碱后持续约6小时（H9)。巴氯芬-阿坎酸混合物（方形，灰色线） 在这一时期有效降低东莨菪碱对认知表现的有害作用。在对应于巴氯芬和阿坎酸的较高的 血浆浓度的时间窗中观察到认知评分的显著改善（水平轴下的阴影条，深色：较高的血浆 浓度，浅色：较低的血衆浓度）。
[0031] 发明详述
[0032] 本发明涉及用于在受试者中改善或刺激记忆和相关心理功能的组合物和方法。更 具体地，本发明披露了包含至少以下的一种组合的组合物作为有效改善哺乳动物的记忆和 相关心理功能的益智药的用途：
[0033] -巴氯芬和阿坎酸，
[0034] -美西律和西那卡塞，
[0035] -巴氯芬和托拉塞米，或
[0036] -磺胺异噁唑和托拉塞米。
[0037] 记忆（或者更精确地学习和记忆现象）是一个针对复杂的大脑过程的通用术语， 由大脑感知的各种信息通过它被存储，编码和记起（retrieve)。记忆是来自由生物体接收 的所有种类信息的存储：运动，语言，视觉，情感，气味等。生理学上，这些过程源于突触响应 的增强（通过调节突触强度和突触形成现象，称为长时程增强效应）以及源于通过创立神 经元连接的神经元网络的致密化。科学家在短时程记忆（也称为工作记忆）和长时程记忆 之间进行了区分。短时程记忆是信息的短暂保留（持续几分钟到几小时），其容量是有限 的。长时程记忆允许的更多的信息的存储并且这持续无限期的时间（如寿命一样长）。已 经发现长时程记忆本身由往往是相互关联的不同亚型的记忆组成。这两种类型的记忆之间 的转换被称为记忆巩固，并且是不同的脑区域之间连接的加强的结果和来自这些不同区域 的信息的整合的结果。从短时到长时程记忆的转换通常由神经元的重复刺激引发。海马区 已经显示出在巩固过程中的关键作用：在酗酒者中观察到的海马区容量的变更已与他们经 常经历的认知和记忆缺损相关联。
[0038] 记忆力的丧失通常归因于较少被刺激或较不活跃的神经元突触的强度的功能活 动依赖性减少。过量的新信息（需要加强先前突触或创造新的突触），也可能会削弱其他旧 的信息，从而意味着以前存储的信息被遗忘。相反地，没有能力来存储更多的信息可能是因 为存在过量较旧的信息。因此，存储或应付高流量的数据的环境因素可能影响记忆和相关 心理功能。
[0039] 其他因素，如睡眠不足，应激，情绪状态，精神疾病（psychiatric disease)，药物 滥用或服用药物已知影响记忆和相关心理功能，特别是通过削弱或加强突触来影响信息存 储。
[0040] 本发明人出人意料的发现，包含选自巴氯芬、阿坎酸、西那卡塞、美西律、磺胺异噁 唑和托拉塞米组合的至少两种药物的组合物在体内增强不同任务的记忆表现（意味着短 时或长时程记忆以及相关的心理功能）方面是特别有效的。
[0041] 在本发明的上下文中术语"记忆"包括短时和长时程记忆。
[0042] 在本发明的上下文中，术语"心理功能"包括涉及到或可维持记忆过程如集中力、 警戒、注意力、学习、推理或语言加工的认知任务。
[0043] 虽然出于改善任何哺乳动物的记忆和/或心理功能的目的可使用本发明的组合 物，但是应当认为，这样的改善在下述的健康人中是特别期望的：他们需要面对高表现的要 求，愿意改善或维持他们的表现和他们的认知健康（wellness)。这种人例如为需要按时或 长期提高他们的记忆、学习或警戒表现的人，如学生、护理人员、飞行员（pilot line)，或更 普遍地需要面对精神疲劳、睡眠不足、每天的精神应激、职业性应激，或需要处理多任务活 动的人。换言之，本发明的组合物被指定用于需要面对社会职业负担的人。其还涉及具 有记忆问题（complaint)的其他人，例如，在激素变化或失调期间经历记忆丧失的女性，例 如在怀孕时、产后、在围绝经期或绝经期。普遍接受的是，即便是认知表现的小百分比增加 也可导致功能结果的显著改善（参见"Brain science, addiction and drugs"，report of the Academy of medical Sciences(UK), 2008)。因为这些人是健康人，他们未患有血管性 痴呆、老年痴呆、与年龄有关的记忆缺损、阿尔茨海默氏病、路易体痴呆或轻度认知缺损。 [0044] 需要所述刺激或改善的其他人是正在经历损害他们的记忆和/或记忆相关的心 理功能的病症或面临经历所述病症的风险的人。由此，本发明的目的不是治疗所述记忆缺 损性病症的病因学起因，而是向正在经历所述病症或障碍或面临经历所述病症或障碍的风 险的人提供他们身体健康的改善，这通过改善他们的记忆和/或记忆相关功能来实现。 [0045] 这类人例如为：
[0046]-接受对记忆带来负面影响的有毒物质的治疗或暴露于所述有毒物质的人，如滥 用药物（如可卡因，海洛因，大麻，安非他明等），暴露于重金属（如铅，铝，汞等），药物如巴 比妥类、苯二氮草类、抗胆碱能药（如东莨菪碱），麻醉剂（如丙泊酚），他汀类药物（如阿 伐他汀，罗苏伐他汀或辛伐他汀），或者一些抗癫痫药物（如卡马西平），第一代抗组胺能药 物等的人。描述为诱导记忆丧失的一些药物特别地由Tannenbaum等人[14]列出。
[0047]-正在经历药物戒断的人。
[0048]-患有甲状腺病症，从而导致甲状腺功能减退或甲状腺功能亢进，特别是甲状腺功 能减退的人。
[0049]-患有与智力低下相关的障碍的人，所述障碍选自：鲁宾斯坦-泰比综合征、格雷 格综合征、阿佩尔综合征、安格尔曼综合征、科-勒二氏综合征，雷特氏综合征、脆性X综合 征或威廉氏综合征。
[0050] -遭受病理性学习、语言、计算和/或阅读困难（例如，计算障碍，工整书写困难或 诵读困难）的人，特别是儿童。
[0051] -患有精神疾病如抑郁症、精神障碍（如自闭症或精神分裂症）、注意力缺陷多动 障碍，焦虑症或强迫症的人。
[0052] -患有以下疾病的人：饮食缺陷（由例如肥胖症治疗手术、营养不足或营养不良、 不完全肠外营养、利尿疗法、药物摄取等导致），或慢性疾病（如感染，慢性腹泻，腹部疾病， 克罗恩病），导致代谢缺陷如铁缺乏症、维生素缺乏症等，例如，硫胺（维生素 BI)缺乏症 (例如科萨科夫综合征、韦尼克脑病）、维生素 B6缺乏症、维生素 B12缺乏症，或遗传代谢缺 陷（如导致智力低下的苯丙酮尿症）。
[0053] 如本申请所用，这类人未患有血管性痴呆、老年痴呆、与年龄有关的记忆缺损、阿 尔茨海默氏病、路易体痴呆或轻度认知缺损。
[0054] 如本申请使用的术语"改善"是指与先前测量或参考数据相比，记忆和/或相关心 理功能表现的增加。这种在记忆和/或记忆相关的心理功能的表现可使用本领域熟知的若 干记忆和认知试验来测量。应该理解的是，所述"改善"也可以是在经历任何上述病症或活 动的受试者中，与先前水平相比，维持所述表现，否则预期所述病症或活动会导致所述记忆 和/或相关心理功能的表现的弱化。
[0055] 如本申请所用，在正在遭受或已经遭受认知缺陷病症或障碍的受试者中"治疗"记 忆缺损包括，在如上定义的有所需要的受试者中治疗、防止、预防、延迟或降低记忆缺损和/ 或记忆相关的心理功能缺陷。
[0056] 在本发明的上下文中，特定的药物或化合物的名称意味着不仅包括具体命名的分 子，而且还包括任何化学纯度的其任何药学上可接受的盐，水合物，衍生物，异构体，外消旋 体，缀合物，前药或衍生物。
[0057] 术语"组合或组合治疗/疗法"表示其中一种或多种化合物和/或药物被共同给 药于受试者，以引起生物效应的治疗。在根据本发明的组合疗法中，至少两种药物可以一起 或分开、同时或依次给予。另外，本发明的一种或多种化合物和/或药物可以通过