第二种药物可以肌内给药。组合疗法可以按照开始-结束周期 (on-and-off cycle)提供，所述周期包括休息期，从而使得患者的身体有机会从任何尚未 预见的副作用恢复。药物也可以配制在一起，使得一次给药递送所有药物。
[0140] 组合中每种药物的给药可以是任何合适的方式，所述方式导致药物与其他组分组 合时的浓度能够改善受试者的记忆和相关心理功能表现。
[0141] 尽管组合中的药物可能像纯化学品一样来给药，但优选的是将它们以药物组合物 形式提供，所述药物组合物在上下文中也被称为药物制剂。可能的组合物包括适合于口服， 直肠，局部（包括透皮，口腔和舌下），或肠胃外（包括皮下，肌内，静脉内和皮内）给药的那 些组合物。
[0142] 更常见的是，这些药物制剂以"患者用品包（patient packs) "的形式被开处方给 受试者，所述患者用品包在单一包装中含有多个剂量单位或者用于给药计量的单位剂量的 其他方式，用于在不同的治疗期使用，所述单一包装通常为泡罩包装。"患者用品包"具有优 于传统处方的优点，其中药剂师从散装供应品（bulk supply)中划分患者的药品供应，由此 患者一直获得患者用品包中包含的包装说明书，这在传统处方中通常是缺失的。将包装说 明书包含在内已经显示改善了患者对医师指示的顺应性。由此，本发明还包括本申请如上 所述的药物制剂，并组合有适于所述药物制剂的包装材料。在这样的患者用品包中，用于组 合治疗的制剂的预期用途可通过说明书、装置（facilities)、规定（provisions)、适应性 修改（adaptations)和/或其他方式推断，用以帮助使用最适于治疗的制剂。这样的措施 使得患者用品包特别适合且适应于用本发明的组合进行治疗的用途。
[0143] 所述药物可按照任何合适的量包含在任何合适的载体物质中。药物的存在量按照 组合物的总重量计可高达99重量％。该组合物可以以剂量形式提供，其适于口服、肠胃外 (例如静脉内、肌内）、直肠、皮肤、鼻、阴道、吸入、皮肤（贴片）或眼部给药途径。由此，组 合物可以呈例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、混悬剂、乳剂、溶液、包括水凝胶在内的凝 胶剂、糊剂、软膏、霜剂（cream)、膏药（plaster)、浸液（drenches)、渗透递送装置、栓剂、灌 肠剂、注射剂、植入物、喷雾剂或气雾剂的形式。
[0144] 药物组合物可根据常规药学实践配制（参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. ), ed.A.R.Gennaro,Lippincott Williams &Wilkins, 2000 和 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York)。
[0145] 可配制本发明的药物组合物，以便在给药时基本上立即释放活性药物或者在给药 后任何预定的时间或时间段释放活性药物。
[0146] 控制释放制剂包括（i)在延长的时间段在体内建立基本上恒定的药物浓度的制 剂；（ii)在预定的滞后时间在延长的时间段在体内建立基本上恒定的药物浓度的制剂； (iii)通过在体内维持相对恒定的、有效的药物水平，同时使得与活性药物的血浆水平的波 动相关的不期望的副作用最小化，从而在预定的时间段维持药物作用的制剂；（iv)通过例 如邻近或在患病组织或器官中的控制释放组合物的空间放置（placement)从而定位药物 作用的制剂；及（V)通过使用载体或化学衍生物以递送药物至特定的靶细胞类型，从而靶 向药物作用的制剂。
[0147] 呈控制释放制剂形式的药物的给药在以下情况中是特别优选的，在所述情况中述 药物具有（i)窄的治疗指数（即，导致有害副作用或毒性反应的血浆浓度和产生治疗效果 的血浆浓度之间的差别小；一般而言，治疗指数TI被定义为半数致死量（LD50)与半数有效 量（ED 50)的比率）；（ii)在胃肠道中窄的吸收窗；或（iii)非常短的生物半衰期，使得在 一天中需要频繁给药，以维持在治疗水平的血浆水平。
[0148] 可以进行众多策略中的任一种，为的是获得其中有关药物的释放速率超过代谢速 率的控制释放。控制释放可以通过适当选择各种制剂参数和成分（包括例如各种类型的控 制释放组合物和包衣）来获得。由此，所述药物用适当的赋形剂配制成药物组合物，所述药 物组合物在给药后，以受控的方式（单一或多个单位片剂或胶囊组合物、油溶液、混悬剂、 乳剂、微胶囊、微球、纳米颗粒、贴剂和脂质体）释放药物。
[0149] 用于口服的固体剂塑
[0150] 用于口服的制剂包括片剂，其含有与无毒性的药学上可接受的赋形剂混合的本发 明的组合物。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂或填充剂（例如蔗糖、微晶纤维素、包括 马铃薯淀粉在内的淀粉、碳酸钙、氯化钠、磷酸钙、硫酸钙，或磷酸钠）；制粒剂和崩解剂（例 如包括微晶纤维素在内的纤维素衍生物、包括马铃薯淀粉在内的淀粉、羧甲基纤维素钠、藻 酸盐或藻酸）；粘合剂（例如阿拉伯胶、藻酸、藻酸钠、明胶、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二 醇）；和润滑剂、助流剂，和抗粘附剂（例如硬脂酸、二氧化硅，或滑石）。其他药学上可接受 的赋形剂可以是着色剂、调味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。
[0151] 所述片剂可以是未包衣的或它们可通过已知技术包衣，任选地延长在胃肠道的崩 解和吸收，由此历时较长的时间段提供持续作用。所述包衣可以按照预定方式（例如，为 了获得控制释放制剂）适于释放活性药物物质，或者其可以适于直到通过胃之后才释放活 性药物物质（肠溶包衣）。所述包衣可以是糖衣，薄膜包衣（例如基于羟丙基甲基纤维素， 甲基纤维素，甲基羟乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，丙烯酸酯共聚物，聚乙二醇 和/或聚乙烯吡咯烷酮），或肠溶包衣（例如基于甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维 素，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，聚乙酸乙烯邻苯二 甲酸酯，虫胶，和/或乙基纤维素）。可以采用时间延迟材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂 酸甘油酯。
[0152] 固体片剂组合物可包括包衣，所述包衣适于保护组合物免受不希望的化学 变化（例如释放活性药物物质之前的化学降解）。所述包衣可如Encyclopedia of Pharmaceutical Technology所述类似的方式施用在固体剂型上。
[0153] 药物可以在片剂中混合在一起，或者也可以分隔开。例如，第一药物包含在片剂内 部，且第二药物在外部，使得在释放第一药物之前第二药物的大部分就被释放。
[0154] 用于口服的制剂还可以呈现为咀嚼片剂，或呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与 惰性固体稀释剂（例如马铃薯淀粉，微晶纤维素，碳酸钙，磷酸钙或高岭土）混合，或呈现为 软明胶混合胶囊，其中活性成分与水性或油性介质，例如液体石蜡或橄榄油混合。粉剂和颗 粒剂可以按照常规方式使用在上文片剂和胶囊剂标题下提到的成分来制备。
[0155] 用于口服的控制释放组合物可以例如构建为通过控制活性药物物质的溶出和/ 或扩散来释放活性药物。
[0156] 溶出或扩散控制释放可以通过对药物的片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒制剂进行适当 的包衣来实现，或通过将药物掺入到适合的基质中来实现。控制释放包衣可以包括一种 或多种上文提及的包衣物质，例如虫胶、蜂赌、糖赌（glycowax)、蓖麻赌（castor wax)、 巴西棕榈蜡、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯（glycerol palmitostearate)、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙 酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸2-羟 基酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1，3-丁二醇、甲基丙烯酸羟乙酯和/或聚乙二醇。在控制释 放基质制剂中，基质材料还可包括，例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和硬脂醇、聚羧乙烯 934、硅酮、三硬脂酸甘油醋、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲醋、聚氯乙烯、聚乙稀，和/或卤化 氟碳化合物（halogenated fluorocarbon) 〇
[0157] 含有要求保护的组合的一种或多种药物的控制释放组合物也可以呈漂浮片剂 (buoyant tablet)或漂浮胶囊（即，在口服给药后，在一定时间内漂浮在胃内容物的顶部 的片剂或胶囊）的形式。一种或多种药物的漂浮片剂制剂可以通过对一种或多种药物的混 合物与赋形剂和20-75% w/w的水胶体进行制粒来制备，所述水胶体如羟乙基纤维素，羟丙 基纤维素，或羟丙基甲基纤维素。所获得的颗粒然后可以被压缩成片剂。在与胃液接触后， 片剂在其表面周围形成基本上不透水的凝胶屏障。这种凝胶屏障参与维持小于1的密度， 从而允许片剂保持漂浮在胃液中。
[0158] 用于口服给药的液体
[0159] 适于通过添加水制备水性混悬液的粉剂、可分散粉剂或颗粒剂是用于口服给药的 便利的剂型。作为混悬剂的制剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混 合的活性成分。合适的助悬剂是例如，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，藻酸钠等等。
[0160] 肠胃外组合物
[0161] 虽然口服给药是特别优选的，所述药物组合物还可以考虑到患者的健康状况在肠 胃外给药。可能的是，按照含有常规的无毒性的药学上可接受的载体和辅料的剂型、制剂的 形式或经由合适的递送装置和植入物进行注射、输注或植入（静脉内、肌内、皮下等）。所述 制剂和所述组合物的制备是药物制剂领域中的技术人员熟知的。
[0162] 用于肠胃外使用的组合物可以以单位剂型来提供（例如在单剂量安瓿中），或在 含有几个剂量且可加入合适的防腐剂（见下文）的小瓶中提供。该组合物可以是溶液，混 悬液，乳液，输注装置或用于植入的递送装置的形式，或者它可以作为干粉的形式存在，在 使用前与水或另一种合适的媒介物重新配制（reconstituted)。除了一种或多种活性药物 外，所述组合物可以包括合适的肠胃外可接受的载体和/或赋形剂。所述一种或多种活性 药物可掺入到微球，微胶囊，纳米颗粒，脂质体等中，用于控制释放。所述组合物可以包括助 悬剂，增溶剂，稳定剂，pH调节剂，和/或分散剂。
[0163] 根据本发明的药物组合物可以呈适于无菌注射的形式。为了制备这样的组合物， 将一种或多种合适的活性药物溶解或悬浮在肠胃外可接受的液体媒介物中。可采用的可接 受的媒介物和溶剂包括水（通过加入适量的盐酸、氢氧化钠或适合的缓冲液调节至合适的 PH值的水），1，3-丁二醇，林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。水性制剂也可以含有一种或多种 防腐剂（例如对羟基苯甲酸甲醋，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）。在药物之 一略溶或微溶于水的情况下，可以添加溶解增强剂或增溶剂，或者该溶剂可以包括10-60% w/w的丙二醇等。
[0164] 控制释放肠胃外组合物可以是水性混悬剂，微球，微胶囊，磁性微球，油溶液，油性 混悬剂或乳液的形式。或者，一种或多种活性药物可以掺入到生物相容的载体，脂质体，纳 米颗粒，植入物或输注装置中。用于制备微球和/或微胶囊的材料为例如可生物降解的/ 可生物蚀解的聚合物如丙交醋乙交醋共聚物（polygalactin)，聚（氰基丙稀酸异丁醋），聚 (2-羟基乙基-L-谷氨酰胺）。配制控制释放肠胃外制剂时可以使用的生物相容性载体是 糖类（例如葡聚糖），蛋白质（例如白蛋白），脂蛋白或抗体。用于植入物的材料可以是不 可生物降解的（例如聚二甲基硅氧烷）或可生物降解的（例如聚（己内酯），聚（乙醇酸） 或聚（原酸酯））。
[0165] 供诜涂径
[0166] 虽然其他给药途径以及其他制剂是不太优选和不太方便的，但也可涵盖所述给药 途径和制剂。在口服给药化合物相对于受试者的整体健康状况是困难的情况下，也可以使 用它们。在这方面，就直肠应用而言，组合物的合适的剂型包括栓剂（乳液或混悬液类型） 和直肠明胶胶囊（溶液或混悬液）。在典型的栓剂制剂中，一种或多种活性药物与适当的药 学上可接受的栓剂基质如可可脂、酯化的脂肪酸、甘油明胶和各种水溶性或可分散性基质 如聚乙二醇等混合。可掺入各种添加剂、增强剂或表面活性剂。
[0167] 所述药物组合物还可以以含有常规无毒性的药学上可接受的载体和赋形剂的剂 型或制剂（包括微球和脂质体）局部给药于皮肤上用于经皮吸收。所述制剂包括霜剂，软 膏，洗剂，搽剂（Iiniments)，凝胶剂，水凝胶，溶液，混悬液，棒剂（stick)，喷雾剂，糊剂，膏 药和其他类型的经皮药物递送系统。所述药学上可接受的载体或赋形剂可以包括乳化剂， 抗氧化剂，缓冲剂，防腐剂，保湿剂，渗透增强剂，螯合剂，凝胶形成剂，软膏基质，香料和皮 肤保护剂。
[0168] 所述防腐剂，保湿剂，渗透增强剂可以是对羟基苯甲酸酯，如对羟基苯甲酸甲酯或 对羟基苯甲酸丙酯，以及苯扎氯铵，甘油，丙二醇，脲等。
[0169] 在针对待治疗的身体的一部分上或所述部分附近进行局部给药时，也可以使用用 于局部给药至皮肤上的上述药物组合物。所述组合物可适于直接应用或通过特殊药物递送 装置的方式应用，如敷料或膏药，垫，海绵，条，或其他形式的合适的柔性材料。
[0170] 剂量和治疗持续时间
[0171] 应该理解的是，组合的药物可以同时给药（无论是在相同或不同的药物制剂中） 或依次给药。如果为依次给药，在给药第二种（或附加）活性成分时的延迟不应该达到失 去活性成分的组合的有效效果的益处的程度。根据本说明书的组合的最低要求是，预期所 述组合用于组合使用，且具有活性成分的组合的有效效果的益处。组合的预期用途可通过 装置、规定、适应性修改和/或其他方式推断，以帮助使用本发明的组合。
[0172] 本发明的组合中药物的治疗有效量包括例如，有效增强学习和记忆表现或预防或 降低这些表现的量。
[0173] 尽管本发明的活性药物可以以分份剂量给药，例如每日两次或三次，组合中每种 药物的每日一剂量是优选的，其中在单一药物组合物（单位剂量形式）中所有药物的每日 一剂量是最优选的。
[0174] 给药可以是每天一至数次，持续数天至数年，甚至可能对患者终生给药。慢性或至 少周期性重复的给药在大多数情况下是指明的。
[0175] 术语"单位剂量形式"是指适合作为单一剂量用于人类受试者的物理上离散的单 位（如胶囊，片，或装药的注射器筒），每个单位含有经计算产生所需治疗效果的一种或多 种活性物质的预定量，以及结合有所需的药物载体。
[0176] 在优选的单位剂量组合物中每种药物的量取决于若干因素，包括给药方法、患者 的体重和年龄、受试者的需要、考虑到所述受试者的一般健康状况的潜在副作用的风险。此 外，关于具体受试者的药物基因组学（基因型对药代动力学，药效学或治疗的功效分布的 影响）的信息可能会影响使用的剂量。
[0177] 除了当响应于具体的状况之外，在可能需要较高的剂量时，所述组合中每种药物 的优选剂量将通常处于不超过通常针对长期维持治疗开处方的剂量或在3期临床研宄中 被证实是安全的剂量范围之内。
[0178] 本发明的一个显著的优点是，组合疗法中每种化合物可以按照低剂量使用，而在 组合时对受试者产生相当大的临床益处。在单独的化合物具有低的效果或不具有效果的剂 量下，所述组合疗法可能实际上是有效的。因此，本发明的一个具体的优点在于使用每种化 合物的亚适量剂量的能力，所述亚适量剂量即低于通常开处方的治疗剂量的剂量，优选1/2 的治疗剂量、更优选1/3、1/4、1/5,或甚至更优选地1/10的治疗剂量。在具体的实例中，使 用的剂量低至1/20、1/30、1/50、1/100或甚至更低的治疗剂量。
[0179] 在这样的亚治疗剂量下，化合物将不表现出副作用，而根据本发明的一种或多种 组合对于改善如上述所定义的记忆和相关心理功能是完全优有效的。
[0180] 优选的剂量对应于通常针对长期维持治疗开处方的剂量的1%至高达50%的量。
[0181] 最优选的剂量可对应于通常针对长期维持治疗开处方的剂量的〇. 1 %至高达 10%的量。
[0182] 用于本发明的药物剂量的具体实例（指的是实际上有活性的部分，不考虑所使用 的盐）提供在下面：
[0183] -阿坎酸：0. 1至500mg/天，优选少于250mg每天，更优选地少于IOOmg/天，甚至 更优选地少于IOmg/天，所述剂量特别适于口服给药。
[0184] -巴氯芬：0· 01至200mg每天，优选少于150mg每天，更优选地少于70mg/天，甚至 更优选地少于35mg/天，所述剂量特别适于口服给药。
[0185] -美西律：口服，约6至120mg每天，优选少于60mg每天，更优选地少于30mg每天， 所述剂量特别适于口服给药，
[0186] -托拉塞米：口月艮，约0. 05至4mg每天，优选少于2m