一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1h-1-四唑基)乙酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1Η-1-四唑基）乙酸的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 去甲唑啉头孢菌素药物抗菌谱广，对厌氧菌有高效；引起的过敏反应较青霉素类 低;对酸及对各种细菌产生的内酰胺酶较稳定;作用机理同青霉素，也是抑制细菌细胞壁 的生成而达到杀菌的目的。属繁殖期杀菌药。由于其不良反应和毒副作用较低，是当前开发 较快的一类抗生素。还可与某些蛋白质(β_内酰胺结合蛋白）结合，这些蛋白质的本质可能 是细胞膜上的一些酶。由此改变细菌细胞膜的通透性，抑制蛋白质合成，并释放自溶素，因 此有溶菌作用，或使之不分裂而成长纤维状。对革兰氏阳性细菌，除对痢疾杆菌和沙门氏菌 显示较强的抗菌活性外，对大肠杆菌、肺炎杆菌的抗菌作用优于第一代头孢菌素。它们对第 一代头孢菌素抗菌作用较差的变形杆菌和产气杆菌亦有一定的抗菌活性，对不动杆菌的抗 菌作用较差。对绿脓杆菌和粪链球菌均无抗菌活性。对金葡菌、脑膜炎球菌具有很强的抗菌 活性。对葡萄球菌和某些革兰氏阴性杆菌产生的内酰胺酶较头孢孟多稳定。②头霉素类。 在第二代头孢中有头霉素类（甲氧基型头孢）的头孢美唑、头孢西丁和头孢替坦。由于它们 在7-α位上具有甲氧基，所以具有抗厌氧菌和需氧菌的双重广谱特性，且对革兰氏阴性菌产 生的内酰胺酶较稳定。外科和妇产科以厌氧菌和需氧菌的混合感染较为多见，而头霉素 类药物是值得选用的药物。这些7-α甲氧基型头孢菌素对粘质塞拉蒂氏菌、吲哚阳性变形杆 菌、耐内酰胺类的革兰氏阴性杆菌和厌氧如拟杆菌的活力均高于无7-α甲氧基的同系物。 与肟型头孢菌素相比，甲氧基型头孢菌素对头孢菌素酶的水解具有较高的抵抗力，同时对 此酶也有抑制活力。2-(1Η-1-四唑基）乙酸作为去甲唑啉头孢菌素药物中间体，其合成方法 优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1Η-1-四唑基）乙酸 的合成方法，包括如下步骤：
[0004] (i)在反应容器中加入2-(5-硝基-1Η-1-四唑基）乙酸（2)0.51mol，邻溴苯酚溶液 (3)0.56-0.59mol，控制搅拌速度130-150rpm，加入氯化亚铜0.26mol，氯化钾溶液310ml， 控制溶液温度在l〇-15°C，反应7-9h，降低溶液温度至5-8°C，加入亚硝酸铵溶液调节pH 维持在6-7,用二甲亚砜提取5-7次，合并有机层，环己醇洗涤，脱水剂脱水，减压蒸出二甲 亚砜，剩余物加入到N-甲基甲酰胺，析出固体，过滤，在乙酰胺中重结晶，得晶体2-(1Η-1-四 唑基）乙酸（1);其中，步骤（i)所述的邻溴苯酚溶液质量分数为65-70%，步骤(i)所述的氯 化钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的亚硝酸铵溶液质量分数为35-40%，步骤 (i)所述的二甲亚砜质量分数为50-55%，步骤（i)所述的环己醇质量分数为60-65%，步 骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、固体氢氧化钠中的任意一种，步骤（i)所述的N-甲基甲 酰胺质量分数为70-75%，步骤(i)所述的乙酰胺质量分数为95-98%。
[0005] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0008] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0009] 一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-( 1H-1-四唑基）乙酸的合成方法
[0010] 实例 1:
[0011] (i)在反应容器中加入2-(5-硝基-1H-1-四唑基）乙酸（2)0.51mol，质量分数为 65 %邻溴苯酚溶液(3)0.56mol，控制搅拌速度130rpm，加入氯化亚铜0.26mol，质量分数为 15 %氯化钾溶液310ml，控制溶液温度在10°C，反应7h，降低溶液温度至5°C，加入质量分数 为35%亚硝酸铵溶液调节pH维持在6,用质量分数为50%二甲亚砜提取5次，合并有机层，质 量分数为60%环己醇洗涤，五氧化二磷脱水，减压蒸出二甲亚砜，剩余物加入到质量分数为 70%N-甲基甲酰胺，析出固体，过滤，在质量分数为95%乙酰胺中重结晶，得晶体2-(1Η-1-四唑基）乙酸45 · 04g，收率69 %。
[0012] 实例2:
[0013] 在反应容器中加入2-(5-硝基-1H-卜四唑基）乙酸（2)0.51mol，质量分数为67%邻 溴苯酸溶液(3)0.58111〇1，控制搅拌速度140印111，加入氯化亚铜0.261]1〇1，质量分数为17%氯 化钾溶液31〇1111，控制溶液温度在12°(3，反应811，降低溶液温度至7°(3，加入质量分数为37% 亚硝酸铵溶液调节pH维持在6，用质量分数为52 %二甲亚砜提取6次，合并有机层，质量分数 为63%环己醇洗涤，固体氢氧化钠脱水，减压蒸出二甲亚砜，剩余物加入到质量分数为72% N-甲基甲酰胺，析出固体，过滤，在质量分数为96%乙酰胺中重结晶，得晶体2-(1Η-1-四唑 基）乙酸47.65g，收率73。
[0014]实例3:
[0015] 在反应容器中加入2-(5-硝基-1H-卜四唑基）乙酸（2)0.51mol，质量分数为70%邻 溴苯酚溶液(3)0.59111〇1，控制搅拌速度150印111，加入氯化亚铜0.26111〇1，质量分数为20%氯 化钾溶液31〇1111，控制溶液温度在15°(3，反应911，降低溶液温度至8°(3，加入质量分数为40% 亚硝酸铵溶液调节pH维持在7，用质量分数为55 %二甲亚砜提取7次，合并有机层，质量分数 为65 %环己醇洗涤，五氧化二磷脱水，减压蒸出二甲亚砜，剩余物加入到质量分数为75 %N-甲基甲酰胺，析出固体，过滤，在质量分数为98%乙酰胺中重结晶，得晶体2-(1Η-1-四唑基） 乙酸53.53g，收率82。
【主权项】
1. 一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1Η-1-四唑基）乙酸的合成方法，其特征在于， 包括如下步骤：（i)在反应容器中加入2-(5-硝基-1H-1-四唑基）乙酸(2)0.51mol，邻溴苯酚 溶液（3)0 · 56-0 · 59mol，控制搅拌速度130-150rpm，加入氯化亚铜0 · 26mol，氯化钾溶液 310ml，控制溶液温度在10-15°C，反应7-9h，降低溶液温度至5-8°C，加入亚硝酸铵溶液 调节pH维持在6-7，用二甲亚砜提取5-7次，合并有机层，环己醇洗涤，脱水剂脱水，减压蒸 出二甲亚砜，剩余物加入到N-甲基甲酰胺，析出固体，过滤，在乙酰胺中重结晶，得晶体2-( 1H-1-四唑基）乙酸（1);其中，步骤(i)所述的邻溴苯酚溶液质量分数为65-70%，步骤(i) 所述的氯化钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的亚硝酸铵溶液质量分数为35- 40%，步骤（i)所述的二甲亚砜质量分数为50-55%，步骤（i)所述的环己醇质量分数为 60-65 % 〇2. 根据权利要求1所述一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1Η-1-四唑基）乙酸的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、固体氢氧化钠中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1Η-1-四唑基）乙酸的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的N-甲基甲酰胺质量分数为70-75%。4. 根据权利要求1所述一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1Η-1-四唑基）乙酸的合 成方法，其特征在于，步骤(i)所述的乙酰胺质量分数为95-98 %。
【专利摘要】一种去甲唑啉头孢菌素药物中间体2-(1H-1-四唑基)乙酸的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入2-(5-硝基-1H-1-四唑基)乙酸0.51mol,邻溴苯酚溶液0.56—0.59mol,控制搅拌速度130—150rpm,加入氯化亚铜0.26mol,氯化钾溶液310ml,控制溶液温度在10--15℃，反应7—9h,降低溶液温度至5--8℃，加入亚硝酸铵溶液调节pH维持在6—7，用二甲亚砜提取5—7次，合并有机层，环己醇洗涤，脱水剂脱水，减压蒸出二甲亚砜，剩余物加入到N-甲基甲酰胺，析出固体，过滤，在乙酰胺中重结晶，得晶体2-(1H-1-四唑基)乙酸。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D257/04
【公开号】CN105503761
【申请号】CN201510999627
【发明人】关艮安
【申请人】成都千叶龙华石油工程技术咨询有限公司
【公开日】2016年4月20日
【申请日】2015年12月25日