4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制备的研究领域，具体涉及抗肿瘤药物4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4_吗啉基)丙氧基]喹唑啉(吉非替尼，Gefitinib)的制备方法。
【背景技术】
[0002] 吉非替尼（gefitinib)是由Astra Zeneca公司开发的一种新型抗肿瘤药物，它是 世界上首个针对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)的可以口服 的小分子抑制剂，具有抑制多种肿瘤生长、转移、血管生成和增加肿瘤细胞凋亡的作用。 2002年8月，吉非替尼首先作为非小细胞肺癌(11〇11-81]^11-〇611〇31'〇;[1101]^，吧(^〇-线治 疗药物在日本上市，商品名为易瑞沙(1代％ &)。2003年5月，美国FDA批准吉非替尼成为铂类 抗癌药和多西紫杉醇化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者的三线单一治疗药物。2009年7月1 日，欧盟药品管理局正式批准吉非替尼用于成人EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌一线、二线和三线的治疗。2005年2月28日，国家食品药品监督管理局批准吉非替尼 用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。继此适应症后，2010年11月， 易瑞沙在中国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR ΤΚ)基因具有敏感突变 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。吉非替尼的结构式如下：
[0004] 吉非替尼的制备方法主要有以下五种：
[0005] 1.方法一 ：（EP 2155656、W0 2008125867、JP 2010524909、US 2010137586、US 8350029)
[0007]该路线以异香兰素为原料，经过氧化、成酯、硝化、还原、闭环、再成酯、氯代、芳胺 亲核取代、水解，以及侧链酚羟基的烷基化共十步反应制得吉非替尼。过程中要对酚羟基进 行保护和去保护，为工业生产带来麻烦。同时，氯代时要使用高危险、高毒性的氯化试剂，如 氯化亚砜和三氯氧磷等，对环境造成污染。
[0008] 2.方法二：（US 7705145、JP201020971、CN 102030722、W0 2004024703等）
[0010] 该路线以异香兰素为原料，经过酚羟基的烷基化、硝化、缩合成肟、脱水、水解、还 原、闭环、氯代，以及芳胺亲核取代等九步反应得到吉非替尼。该方法反应路线长，反应过程 中得到的中间体肟具有顺反异构，这两种异构体具有不同的反应活性。更重要的是，肟转变 成腈的过程中需要在高温下使用大大过量的醋酸酐，不仅浪费能源，还缩短了设备的使用 寿命。而且，氯代时同样需要用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等，对环境 造成污染。
[0011] 3.方法三：（CN 103864719)
[0013] 该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯为原料，经过卤代、酚羟基的烷基化、闭环、氯 代，以及芳胺亲核取代等五步反应，最终得到吉非替尼。苯环上的卤代反应要用到有强烈刺 激性及毒性的溴素及NBS，不利于工业生产，而且该步产率低，仅达50 %左右。这条路线同样 需要采用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等。
[0014] 4 ·方法四：（Marzaro，G · ; Guiotto，A · ; Chi 1 in，A · A novel approach to quinazolin-4(3H)-one via quinazoline oxidation : An improved synthesis of anilinoquinazolines[J].Tetrahedron,2010,66(4):962.)
[0016] 该路线以2-甲氧基-4-硝基苯酚为原料，经过酚羟基的烷基化、还原、酰化、闭环、 氧化、氯代，以及芳胺亲核取代等七步反应，最终制得吉非替尼。该合成路线较长，同样不可 避免使用到高危险、高污染的卤化试剂二氯亚砜、三氯氧磷等，不符合绿色化学的要求。
[0017] 5.方法五：（CN101638398)
[0018] (1)
[0020]该路线提供了一种制备脒的方法，虽然避免了使用氯化亚砜、三氯氧磷等卤化试 剂，但是成脒步骤的产率并不理想。
[0022] 该路线以4-甲氧基-3-乙酰氧基苯甲醛为原料，经过还原、硝化、还原、成脒、环合、 水解、酚羟基的烷基化等七步反应得到吉非替尼，虽然避免了高污染、高危险的卤化试剂的 使用，降低了污染，但是反应路线较长，部分步骤的产率不理想。
【发明内容】
[0023] 借鉴目前常见的制备吉非替尼的方法，通过比较其优缺点，本发明将提供一种环 境友好、反应步骤少、成本低、产率高的4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基） 丙氧基]喹唑啉的制备方法。
[0024] 为了解决以上的技术问题，本方法提供一种4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7_甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)_丙氧基]喹唑啉的合成方法，包括以下步骤：
[0025] 1)以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈1为原料，与3-氯丙基吗啉2在催化剂和无机碱的作 用下，在极性溶剂中加热反应，得到4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈3;3_羟基- 4-甲氧基苯甲腈1与3-氯丙基吗啉2的摩尔比为1:1~1:1.5,催化剂与3-羟基-4-甲氧基苯 甲腈1的质量比为1~10%，3_羟基-4-甲氧基苯甲腈1与无机碱的摩尔比为1:1~1:2,反应 时间3~12小时;催化剂为碘化钾或碘化钠，无机碱为碳酸钾或碳酸钠，溶剂为DMF或乙腈， 反应温度为50~100°C。
[0026] 2)4-甲氧基-3-[3_(4-吗啉基）丙氧基]苯甲腈3用混酸进行硝化，得到2-硝基-4- 甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈4。
[0027] 3) 2-硝基-4-甲氧基-5- [ 3- (4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈4经过还原，得到2-氨基-4- 甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈5;2_硝基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯 甲腈4与还原剂的摩尔比为1:1~1:3,还原剂为硫代亚硫酸钠，溶剂为水，反应温度为40~ 75。。。
[0028] 4)N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒7的制备;DMF与硫酸二甲酯加热反应制 得亚胺配合物，然后与3_氯-4-氟苯胺反应，得N '-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒7。 [0029] 5)2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基）丙氧基]苯甲腈5与中间体N'-(3-氯-4-氟 苯基)-N，N-二甲基甲脒7在溶剂中加热反应，得4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。
[0030]作为本发明的合成方法的进一步改进:步骤1)中的操作为3-羟基-4-甲氧基苯甲 腈与溶剂混合加热至反应温度后，加入3-氯丙基吗啉，并分批投入无机碱及催化剂，每批投 入无机碱及催化剂的时间间隔为20~60min。
[0031 ]作为本发明的合成方法的进一步改进:步骤2)中的混酸为98 %浓硫酸与67 %浓硝 酸的混合物，浓硝酸与4-甲氧基-3-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈的摩尔比为1:1~2:1，浓 硫酸与浓硝酸的体积比为1:1~5:1，反应溶剂为冰醋酸。
[0032]作为本发明的合成方法的进一步改进:步骤2)中的操作为4-甲氧基-3-[3-(4_吗 啉基)丙氧基]苯甲腈与98 %浓硫酸混合加热30min，冷却，滴加67 %浓硝酸，继续加热反应6 ~8小时。
[0033]作为本发明的合成方法的进一步改进:步骤4)中Ν'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N_二甲 基甲脒由亚胺配合物与3-氯-4-氟苯胺反应制得。
[0034] 作为本发明的合成方法的进一步改进:步骤4)中制得的亚胺配合物与3-氯-4-氟 苯胺反应温度为〇~60°C，反应时间为20~60min，溶剂为THF、甲醇、乙醇、乙醚。
[0035] 作为本发明的合成方法的进一步改进:步骤5)中反应溶剂为甲苯，乙酸催化剂与 2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基)丙氧基]苯甲腈的摩尔比为0.5:1~3:1。
[0036] 作为本发明的合成方法的进一步改进:步骤5)中，反应中加入适量无水硫酸镁或 无水硫酸钠。
[0037] 本发明的合成路线如下：
[0039] 目前吉非替尼的合成路线大多采用先合成中间体4-氯喹唑啉，接着与3-氯-4-氟 苯胺反应得到吉非替尼的方法，过程中要用到高污染、高危险的氯化试剂，包括氯化亚砜、 三氯氧磷等，给工业化生产带来麻烦，对环境造成污染。
[0040] 本发明的合成方法以3-羟基-4-甲氧基苯甲腈为原料，首先进行酚羟基的侧链烷 基化，避免了以往合成过程中羟基的保护与去保护，缩短了合成路线，同时，通过改进操作 方法，得到产率高、纯度好的产品；利用98%浓硫酸与67%浓硝酸作为硝化试剂，并提高反 应温度，大大缩短了以往合成过程中硝化反应的时间；参照文献(Chemische Berichte， 1963，96，1350-1355)方法合成了所需的亚胺配合物；制得的亚胺配合物与3-氯-4-氟苯胺 在室温下反应得到N'-(3-氯-4-氟苯基）-N，N-二甲基甲脒，避免了以往使用DMF-DMA与3-氯-4-氟苯胺在高温、酸性条件下长时间反应造成的脒的分解，减少了副反应;在2-氨基-4-甲氧基-5-[3-(4-吗啉基）丙氧基]苯甲腈与N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒的环合 反应中，通过加入适量的无水硫酸镁或无水硫酸钠，除去反应体系中少量的水份，减少了脒 在酸性条件下的可能发生的副反应，提高了产品纯度。
[0041] 综上所述，本发明具有以下优点：
[0042] 1.本发明的合成方法采用"会聚式合成方法"，先分别合成两个片段后，再闭合成 环，提尚了反应效率。
[0043] 2.本发明第一步直接在3位酚羟基上引入侧链，避免了羟基的保护与去保护过程， 简化了操作、降低了成本。同时通过改进操作，提高了反应产率和产品纯度，缩短了反应时 间。
[0044] 3.利用98 %浓硫酸与67 %浓硝酸作为硝化试剂，大大缩短了以往合成过程中硝化 反应的时间，提高了生产效率，降低了生产成本。
[0045] 4.完全避免使用高危险、高污染的氯化试剂，降低了对环境的污染，符合"绿色化 学"的要求，改善了生产环境。
[0046] 5.本发明参考文献方法合成了所需的亚胺配合物，制得的亚胺配合物与3-氯-4- 氟苯胺在室温下反应得到N'-(3-氯-4-氟苯基)-N，N-二甲基甲脒，避免了以往使用DMF-DMA 与3-氯-4-氟苯胺在高温、酸性条件下长时间反应造成的脒的分解，减少了副反应。同时在 环合反应中，通过加入适量的无水硫酸镁或无水硫酸钠，除去反应体系中少量的水份，减少 了副反应，提高了产品纯度。
[0047] 6.该合成路线步骤短，操作方便，原料廉价易得，收