一种二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷 酸的合成方法。
【背景技术】
[0002] 尿嘧啶、尿苷是RNA中的碱基组成成分之一。同时他也是一些抗病毒，抗肿瘤药物 (如:氟尿嘧啶，齐多夫定，司他夫定，去氧氟尿嘧啶，卡莫氟等)的核心结构。另一方面，二氟 烷基作为一个重要的砌块在生物医药领域有着十分重要的应用。然而，利用目前已知的方 法将二氟烷基引入到尿嘧啶中是十分少，通常是由保护好的尿嘧啶在铜盐或者过氧化物存 在的情况下来实现的（Chemical Communications，50(44 )，5887-5890，2014; Tetrahedron， 67(12)，2323-2331; 2011)这些方法不仅产率低（〈60% )同时官能团兼容性很差，需要对氨 基和羟基进行保护才能顺利进行。
[0003] 因此，探索一种更加高效、简洁、普遍适用的二氟烷基取代尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及 其衍生物的合成方法具有显著的意义。
【发明内容】
[0004] 本发明意在提供一种二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法，以解 决现有技术无法高效、简洁的合成二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及其衍生物的方法 的缺陷。
[0005] 本方案中的一种二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法，包括步骤： 于惰性溶剂中，在可见光光照射下，以含铱，钌的络合物为光催化剂，在碱存在下，将式A化 合物与式B化合物进行反应，从而形成式C化合物；
上述各式中，Ri、R2各自独立地为H、取代或未取代的糖环、Cho烷基、卤代的&-3()烷基、 C2-30烯基、卤代的C2-30烯基、C2-30炔基、被卤素或苯基取代的C2-30炔基、-C0NR6R7、_⑶〇Cl-30烧 基、Ci-30烷基-羰基、甲酰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的 呋喃、取代或未取代的-CzC-COOCw烷基中的；其中，所述的"取代"指基团中一个或多个Η 被选自下组的取代基所取代：?'素、Cl-30烷基、Cl-20烷氧基、-⑶NR6R7、_C00Cl-20烷基、Cl-20烧 基-羰基或甲酰基； R3独立地为Η、氰基、&-2Q烷基、卤代的Ci-20烷基、C2-20烯基、卤代的C2-20烯基、C2-20炔基、 卤代的C2-2Q炔基、-COOChq烷基、Chq烷基-羰基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的-C iC-COOCho烷基、取代或未取代的苄基;其中，所述的"取代"指基团中一个或多个Η被选自 下组的取代基所取代：卤素、6烷基、Ci-6烷氧基、-⑶NR6R7、-COOCi-1Q烷基、Ci- 1Q烷基-羰基 或甲酰基； R4各自独立地为Η、氰基、20烷基、卤代的&-20烷基、C2-20烯基、卤代的C2-20烯基、C 2-20炔 基、卤代的C2-20炔基、-COO&-20烷基、Ci-20烷基-羰基、取代或未取代的苯基、Ci-20烷基取代的 膦酸基Xho烷基取代的亚膦酸基、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的呋喃;X为Cl，Br， Ιο
[0006]在另一优选例中，所述式Α化合物、光催化剂、碱、式Β化合物的摩尔比为1-8: 0.001-1:0.1-8:1-8。
[0007]在另一优选例中，所述式Α化合物、光催化剂、碱、式Β化合物的摩尔比为1-3:0.03-0·1:0·5_2:1 _3 〇
[0008] 在另一优选例中，所述的光催化剂选自：Ir(PPy)3、Ru(bpy)3PF6、Ru(bpy)3Cl2 · H2〇、Ir(PPy)2(dtbbpy)PF6。
[0009] 在另一优选例中，所述的碱选自：碳酸盐、羧酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氟盐或者有 机胺。
[0010] 在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二 甲基亚砜、1，3_二甲基_3,4,5,6_四氢-2-嘧啶酮、1，4_二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺或其组 合。
[0011] 发明人通过长期深入的研究，发现了一种二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷 酸的合成方法，于惰性溶剂中，在蓝光或者绿光照射下，以含铱，钌的络合物为光催化剂，在 碱存在下，将式A化合物与式B化合物进行反应，从而形成式二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷， 尿苷酸及其衍生物的简便方法。该方法具有原料简单、易得，催化剂用量少，底物适用范围 广，操作简便，反应效率高等优点。在此基础上，发明人完成了本发明。
[0012] 本发明的有益效果：（1)本发明的方法使用光来促进反应，来源绿色，环保。同时反 应步骤短，原料和试剂简单易得，且无需经过预活化处理，与现有方法相比，更具经济性和 简洁性。
[0013] (2)本发明的方法中，催化剂用量少(小于等于千分之五），底物适用范围广，操作 简便，反应效率高，适合较大量的生产， (3)本发明制得的二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及其衍生物在生物医药领域有 着较为重要的应用前景。
[0014] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
[0015] 术语:如本文所用，术语"d-30烷基"指具有1-30个碳原子的直链或支链烷基，例如 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基 或类似基团。
[0016] 术语"C2-3Q烯基"指具有2-30个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、 1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸稀 基、或类似基团。
[0017] 术语"C2-3Q炔基"是指具有2-30个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔 基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、或类似基团。
[0018] 术语"(^30烷氧基"指具有1-30个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
[0019] 术语"卤素"指氟、氯、溴、或碘。
[0020] 术语"卤代的"指基团中的Η被相同或不同的一个或多个卤素原子所取代，例如三 氟甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟乙烯基、或类似基团。
[0021] 术语"&―30烷基-羰基"指&―30烷基-(C = 0)-。
【具体实施方式】
[0022] 本发明提供了一种二氟烷基取代的尿嘧啶、尿苷或者尿苷酸的合成方法。优选地， 所述方法包括步骤:于惰性溶剂中，一定温度下（如0°C_100°C ;较佳地10°C_60°C)，在可见 光中的蓝光或者绿光的照射下，以含铱，钌的络合物为光催化剂，将式A化合物（即尿嘧啶、 尿苷、尿苷酸或其衍生物）与式B化合物）反应一段时间（如1-36小时）从而形成式C化合物 (二氟烷基取代的尿嘧啶，尿苷，尿苷酸及其衍生物）；
各式中，1?1、1?2、1?3、1?4、乂定义如前所述。
[0023] 更优选地，所述的式A化合物为选自下组的化合物：
其中，所述的式B化合物优选为选自下组的化合物： ClCF2R4、BrCF2R4、ICF2R4。
[0024] 各式中，R4如上所述。
[0025] 更优选地，所述的式B化合物为选自下组的化合物： C1CF2 ⑶ 0Et、BrCF2 ⑶ 0Et、ICF2 ⑶ OEt、ClCF2CON(Et)2、BrCF2raN(Et)2、ICF2raN(Et)2、 BrCF2Ar、BrCF2P(0)(0Et)2、ICF2Ar、ICF2P(0)(0Et)2、ClCF2Ar、BrCF2P(0)(0Et)2、ClCF2P(0) (0Et) 2或ICF2P(0)(0Et)2。
[0026] 本发明式A和式B化合物可通过市售或本发明所属领域技术人员所熟知的方法制 备获得，然而该方法的具体条件，例如反应物、溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需 时间等不限于下面的解释。
[0027]作为光催化剂可以选用本领域技术人员所熟知的光催化剂，Ir(PPy)3、Ru(bpy) 3PF6、Ru(bpy)3Ch · H2〇、Ir(PPy)2(dtbbpy)PF6。
[0028]该反应体系中，所使用的光催化剂的摩尔百分比为式A化合物摩尔量的0.1%-100%，优选为 0.5-2 %。
[0029]本发明所述的碱包括:碳酸盐、磷酸盐、乙酸盐、亚磷酸盐、氟盐或者有机胺盐。 [0030] 所述的惰性溶剂包括选自下组的溶剂:N-甲基吡咯烷酮(匪P)、N，N_二甲基甲酰 胺、二甲基亚砜、1，3-二甲基_3,4,5,6_四氢-2-嘧啶酮(DMPU)、1，4-二氧六环、N，N-二甲基 乙酰胺、或其组合。优选地，采用二甲基亚砜。
[0031 ]所述的反应体系中，式A化合物或式B化合物的反应浓度为0.01-lmmol/mL;优选 地，为〇· 1-0.5mmol/mL〇
[0032] 可以根据需要对本发明制备得到的式C化合物进行进一步的修饰从而制备得到各 类功能性化合物，如含氟RNA，具有抗肿瘤活性的二氟取代的尿嘧啶。
[0033] 本发明制备方法制得的产物可以通过多种方法进行分离纯化，所述方法包括:重 结晶、薄层层析、柱层析等。以上纯化方法均为本领域的常规方法，例如，进行重结晶时，可 采用极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂，优选为乙酸乙酯-石油醚，乙醇-石油醚等混和溶 剂。使用薄层层析和柱层析时，所用的展开剂可单一的溶剂，也可采用混合溶剂，例如石油 醚或乙酸乙酯-石油醚的混合溶剂等。
[0034] 本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示 的所有特征可与任