本发明属于药物化学技术领域，具体而言，涉及一种用于制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的新方法。
背景技术：
吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是一种催化色氨酸沿着犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶。该酶已经被证实与肿瘤、阿尔茨海默病、自身免疫疾病等发病机制密切关联，因此IDO抑制剂的研究具有较好的研究背景。
色胺酮(Tryptanthrine)为吲哚喹唑啉类生物碱，具有广泛的药理活性和生物活性。在生物活性方面，色胺酮具有抗菌、抗炎症、预防癌症、抗肿瘤、抗疟和抗寄生虫等作用，它还是一种新型的芳香化合物受体的拮抗剂。药理作用方面，色胺酮因其广泛以及低的细胞毒性，在药用资源中非常难得，研究与开发新药具有广泛的借鉴意义。
根据已经发表的专利CN103570726，该反应是通过氧化5-溴靛红，环合，取代，脱保护共四个步骤合成目标化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮，具体的合成路线如下：
该反应总体收率较低，并且第三步和第四步是通过柱层析获得的，并采用重金属钯作催化剂，危害环境安全，作为正在研发的新药进行大规模工艺制备，显然是行不通的。
因此，需要重新设计新的合成路线，为该化合物提供新的研发思路。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种条件温和，反应简单，环境友好，适合大规模生产2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法。
本发明的第一方面，提供了一种制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的方法，其特征在于，包括步骤：
式中，X＝Br，Cl；
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物和式(III)化合物反应，得到式(IV)化合物；
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(I)化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行；优选地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，丙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)的反应温度为50～120℃，优选70～110℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物和式(III)化合物的摩尔比为1:0.5-2，优选1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的式(III)化合物和碱催化剂的摩尔比为1:0.5-2，优选1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应在选自下组的催化剂中进行：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，或其组合；优选碳酸钠，碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，或其组合；优选水、甲醇，乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的式(IV)化合物和式(V)化合物的摩尔比为0.5-2:1，优选0.8-1.2:1。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的式(V)化合物和碱催化剂的摩尔比为2:0.5-2，优选2:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(2)反应温度为50～110℃，优选60～100℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)在中性或碱性条件下进行。
本发明的第二方面，提供了一种制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的方法，所述方法包括步骤：
(2)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物和式(V)化合物反应，得到式(I)化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的反应在选自下组的催化剂中进行：碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，或其组合；优选碳酸钠，碳酸钾，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的惰性溶剂选自下组：水、甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，或其组合；优选水、甲醇，乙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)反应温度为50～110℃，优选60～100℃。
在另一优选例中，所述的式(IV)化合物是通过以下方法制备的：
(1)在惰性溶剂中，用式(II)化合物和式(III)反应，得到式(IV)化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(1)在碱催化剂存在下进行，优选地，所述的碱催化剂选自下组：三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，或其组合；且所述的步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，丙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)的反应温度为50～120℃，优选70～110℃。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本项目组在研究清楚了解色胺酮生物合成过程的基础上，开发成仿生合成路线合成2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮。该方法具有产率高、成本低、绿色环保、操作简单、反应条件温和等特点，因此能够进行工业化新药开发。
2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮及其制备
2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮是一类具有IDO酶抑制活性的化合物，可以用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，可以作为高活性的IDO抑制剂，用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括肿瘤、癌症、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、白内障、心理障碍、抑郁症、焦虑症和艾滋病等重大疾病的治疗，其作为非常难得的药用资源，具有很好的研究与开发新药的潜力。其具体的结构式为：
然而，现有技术中制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的方法需要使用重金属钯作催化剂，且需要采用柱层析方式纯化，因此不适合工业化生产。对此，本发明提供了一种制备2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的新方法。该方法以5-氨基靛红酸酐(Ⅱ)和5-氟靛红(Ⅲ)为原料，通过开关环和胺化简短两步合成目标产物(Ⅰ)，具有实验操作简单，环境友好，收率高效果好等优点，因此适用于工业化生产。
2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的制备
本发明提供了一种2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮的制备新路线。该方法具有合成路线短新颖，环境友好，收益好，效益高等优点。所述方法包括下列步骤：
其中，X为Cl或Br；
(1)、2-氨基基-8-氟色胺酮(Ⅳ)的制备
将5-氨基靛红酸酐(Ⅱ)和5-氟靛红(Ⅲ)分散到合适的溶剂中，无催化剂或加入合适的碱催化剂，在适当的温度下完成反应，得到2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)。
优选的实施方式中，所述步骤(1)在催化剂存在下进行，
其中：合适的溶剂为四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，丙腈，优选甲苯，二甲苯；合适的催化剂三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优选三乙胺，二异丙基乙基胺；适宜的温度下分批加入，反应温度为50～120℃，优选70～110℃。
(2)、2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的制备
2-胺基-8-氟色胺酮(Ⅳ)和二(2-卤代乙基)胺盐酸盐(Ⅴ)与适量的溶剂混合，再加入合适的碱催化剂，在适当的温度下完成反应，经适当的处理得到化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)。
其中：合适的溶剂为水、甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，四氢呋喃，甲苯，二甲苯，二氧六环，优选水、甲醇，乙醇。最优选的溶剂为水和乙醇的混合溶剂，更优选地为水：乙醇＝1:0.5-2，优选1:0.8-1.2的溶剂。
适当的催化剂为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，吡啶，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，DMF，DBU，DMAP，2,6-二甲基吡啶，2,2,6,6-四甲基哌嗪，哌嗪，吗啉，优选碳酸钠，碳酸钾；适宜的温度下分批加入，反应温度为50～110℃，优选60～100℃。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的有益之处在于：
(1)本发明提供了一种新型的IDO抑制剂制备方法，所述的方法总收率高，且不适用重金属催化剂，环境友好，适合工业化大规模生产。
(2)相较于已知方法，本发明底物(II)在与5-氟靛红反应时产率大大提升，进而导致制备方法总收率提升。
具体实施方案
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1.
(1)、2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)的制备
于250ml的三颈烧瓶中加入5-氨基靛红酸酐(Ⅱ)(22.6g，127.2mmol)，5-氟靛红(Ⅲ)(20g，121.1mmol)，三乙胺(12.3g，121.1mmol)和甲苯(200ml)，搅拌15min后，置于油浴中加热至100℃，搅拌反应2h，TLC检测，反应完成。冷至室温，抽滤，用少量甲苯洗涤，烘干，得产品2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)32.5g，收率为95.3％。
(2)、2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的制备
2-胺基-8-氟色胺酮(Ⅳ)(10g，35.6mmol)，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(Ⅴ)(6.7g，37.3mmol)溶于乙醇/水(1:1，100mL)混合溶液中，再加入碳酸钠(7.55g，71.2mmol)，加热回流2h，TLC检测，反应完成，抽滤，少量乙醇/水(1:1)洗涤，烘干得到化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)11.7g，收率为93.9％。
实施例2.
(1)、2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)的制备
于250ml的三颈烧瓶中加入5-氨基靛红酸酐(Ⅱ)(22.6g，127.2mmol)，5-氟靛红(Ⅲ)(20g，121.1mmol)和甲苯(200ml)，搅拌15min后，置于油浴中加热至100℃，搅拌反应2h，TLC检测，反应完成。冷至室温，抽滤，用少量甲苯洗涤，烘干，得产品2-氨基-8-氟色胺酮(Ⅳ)21.6g，收率为63.4％。
(2)、2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)的制备
2-胺基-8-氟色胺酮(Ⅳ)(10g，35.6mmol)，二(2-氯乙基)胺盐酸盐(Ⅴ)(6.7g，37.3mmol)溶于乙醇/水(1:1，100mL)混合溶液中，再加入碳酸钾(10g，71.2mmol)，加热回流2h，TLC检测，反应完成，抽滤，少量乙醇/水(1:1)洗涤，烘干得到化合物2-(哌嗪-1-基)-8-氟色胺酮(Ⅰ)12.02g，收率为96.4％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。