4,4′-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮的合成和纯化方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，具体涉及一种4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯杂质 4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法和纯化方法。
【背景技术】
[0002] 4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯是氧哌嗪青霉素的中间体，广泛应用于抗菌素药物的 生产。氧哌嗪青霉素对革兰氏阳性细菌以及阴性细菌均有强大的抗菌作用，尤其对绿脓杆 菌、变形杆菌、大肠杆菌及沙雷氏菌等引起的感染病症有良好的疗效，对庆大霉素和氨苄青 霉素耐药的绿脓杆菌也有效，毒性低微，较为安全。合成4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯过程中 不可避免的会产生4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮杂质，已有相关文献报道该杂质 的可能性（4-乙基-2, 3-双氧哌嘆酰氯的合成及分析，太原理工大学，硕士学位论文，p43)。
[0003] 在生产4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯或者氧哌嗪青霉素过程中，需要利用标准对照 品对该杂质进行质量控制和分析。但对于此杂质的合成、分离与表征却没有相关的文献和 专利报道。
【发明内容】
[0004] 本发明提供了一种4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，该方法以 4-乙基-2, 3-双氧哌嗪为原料，经氯硅烷活化后在碱性条件下与4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰 氯反应得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮。
[0005] 本发明还提供了一种4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的精制方法，采用该 方法处理后，4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的纯度在98%以上，满足各种需要。
[0006] -种4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，包括：
[0007] 在有机溶剂中，4-乙基-2, 3-双氧哌嗪先与硅烷化试剂反应，然后再与4-乙 基-2, 3-双氧哌嗪酰氯在碱性条件下进行缩合反应，得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌 嗪-2, 3-二酮。
[0008] 其中，所述4-乙基-2, 3-双氧哌嗪的结构如下：
[0009]
【主权项】
1. 一种4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征在于，包括：在有机 溶剂中，4-乙基-2, 3-双氧哌嗪先与硅烷化试剂反应，然后再与4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰 氯在碱性条件下进行缩合反应，得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品。
2. 根据权利要求1所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，具体过程为： (1) 将4-乙基-2, 3-双氧哌嗪溶解在有机溶剂中，加入硅烷化试剂，降温后，滴加碱，保 温反应； (2) 将4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯溶解在有机溶剂中，将该溶液滴加入步骤（1)的反 应体系中，加毕后保温反应，缩合得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮体系液； (3) 将4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮体系液经过后处理，得到4, 4' -羰基 ^ _1_乙基喊嘆_2, 3- _酬粗品。
3. 根据权利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氧六环和1，2-二氯乙烷中的一种或 多种。
4. 根据权利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，所述硅烷化试剂包括三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、二甲基叔丁基氯 硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷中的一种或多种。
5. 根据权利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，所述碱包括三乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶中的一种或多种。
6. 根据权利要求2所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合成方法，其特征 在于，加入的有机溶剂的总量与4-乙基-2, 3-双氧哌嗪的重量比为2. 5?10 :1 ;所述的硅 烷化试剂与4-乙基-2, 3-双氧哌嗪摩尔比为1?2 :1 ;所述碱与4-乙基-2, 3-双氧哌嗪 的摩尔比为2. 3?3 :1 ;所述的4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯与4-乙基-2, 3-双氧哌嗪的 摩尔比为1?1. 2 :1。
7. 根据权利要求2-6任一权利要求所述的4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮的合 成方法，其特征在于，滴加碱的温度为-l〇°C?_20°C;滴加碱完毕后保温温度为0°C?_5°C; 滴加4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯的温度为0°C?_5°C ;滴加4-乙基-2, 3-双氧哌嗪酰氯 完毕后保温温度为l〇°C?30°C。
8. -种精制权利要求1-7任一权利要求制备得到的4, 4' -羰基二-1-乙基哌 嘆-2, 3_二酬粗品的方法，其特征在于，将4, 4' -幾基二-1-乙基哌嘆_2, 3_二酬粗品在 重结晶溶剂中加热溶解后缓慢降温析晶，过滤后得到4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二 酮；所述重结晶溶剂包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中的一种或多种。
9. 根据权利要求8所述的精制4, 4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品的方法，其 特征在于，所述重结晶溶剂与4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品的重量比为5? 10 :1 ;降温析晶温度为0?5°C。
10. 根据权利要求8所述的精制4, 4' -羰基二-1-乙基哌嗪-2, 3-二酮粗品的方法， 其特征在于，所述重结晶溶剂和所述有机溶剂为同一种溶剂。
【专利摘要】本发明公开了一种4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮的合成方法，包括：在有机溶剂中，4-乙基-2,3-双氧哌嗪先与硅烷化试剂反应，然后再与4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯在碱性条件下进行缩合反应，得到4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮。本发明还提供了一种4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮精制方法。采用本发明的方法，产品纯度高，工艺简单，收率高，适于工业化生产。本发明得到的4,4'-羰基二-1-乙基哌嗪-2,3-二酮为4-乙基-2,3-双氧哌嗪酰氯或者氧哌嗪青霉素的生产提供高纯度对照品(纯度在98％以上)，同时可作为商品化有机化工中间体出售。
【IPC分类】C07D241-08
【公开号】CN104529914
【申请号】CN201410828786
【发明人】郑裕义, 吴晓峰, 周忠波, 谢永居, 王冬冬
【申请人】江西富祥药业股份有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月26日