专利名称：：7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-1h-[1,8]萘啶-2-酮的结晶盐的制作方法
技术领域：
：本发明涉及[l,8]萘啶-2-酮化合物，更具体涉及7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮(IUPAC命名法)的结晶盐，其CAS命名法为3，4-二氢-l,8-萘啶-2(m)-酮、7-[4-[4-(l-萘基)-l-哌嗪基]-丁氧基。
背景技术：
：WO2005/019215公开了化合物7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮，制备该化合物的方法，含有该化合物的药学组合物以及该化合物用于治疗特定失调症或病症的用途。WO2005/019215公开的内容通过引用全文插入此处。由以下结构式代表的化合物7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-m-[l,8]萘啶-2-酮，H与多巴胺D2受体结合并呈现作为D2受体的部分激动剂的活性。因此，7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮及其盐可用于治疗精神分裂症和其它中枢神经系统失调症。图1.晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的粉末X射线衍射图案。该粉末X射线衍射图案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射线粉末衍射仪上使用CuKo;辐射(1.54)以反射模式测量。图2.晶型B的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶_2_酮单磷酸盐的粉末X射线衍射图案。该粉末X射线衍射图案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射线粉末衍射仪上使用CuKa辐射(1.54)以反射模式测量。
发明内容本发明的一方面提供了一种结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮单磷酸盐。在一个实施方式中，提供了一种具有如下粉末X射线衍射图案的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，所述粉末X射线衍射图案如图1所示或由表1所提供的相对强度大于10%的所有峰的20、d-间距和相对强度表示。在另一实施方式中，提供了一种具有如下粉末X射线衍射图案的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，所述粉末X射线衍射图案如图2所示或由表2所提供的相对强度大于10%的所有峰的20、d-间距和相对强度表示。本发明的另一方面提供了一种用于制备结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的方法。本发明另一方面提供了一种用于治疗其中刺激D2受体有益的哺乳动物的失调症或病症的方法，该方法包括，施予哺乳动物有效量的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-m-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。本发明另一方面提供了一种药学组合物，所述组合物包含治疗有效量的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐和药学上可接受载剂。具体实施方式本发明一方面提供了一种结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。在一个实施方式中，提供一种具有如下粉末X射线衍射图案的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，所述粉末X射线衍射图案如图1所示或由表1所提供的相对强度大于10%的所有峰的20、d-间距和相对强度表示，其中所述粉末X射线衍射图案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射线粉末衍射仪上使用CuKa辐射(1.54)以反射模式操作来测量。为了标识，此结晶形式的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐被称为"晶型A"或"A型"。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在一个实施方式中，提供一种具有如下粉末X射线衍射图案的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，所述粉末X射线衍射图案如图2所示或由表2所提供的相对强度大于10%的所有峰的20、"-间距和相对强度表示，其中所述粉末X射线衍射图案在具有GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射线粉末衍射仪上使用CuKo;辐射(1.54)以反射模式操作来测量。为了标识，此结晶形式的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐被称为"晶型B"或"B型"。表2.B型中相对强度大于10%的所有峰的20、d-间距和相对强度<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>可由表1和2所列的各粉末X射线衍射图案中的所有峰来识别并区分7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的晶型A和晶形B。也可通过少于表1和2中所列的各粉末X射线衍射图案中的所有峰来识别并区分A型和B型。例如，可通过A型的粉末X射线衍射图案中所见的一个或多个20为9.7、14.6、16.3、35.8和39.5的峰来区分A型和B型，并且可通过A型的X射线粉末衍射图案中所见的一个或多个20为12.4、12.9、18.1、3U和40.8的其它峰来进一步区分A型和B型。对于另一实施例而言，可通过B型的粉末X射线衍射图案中所见的一个或多个20为11.1、13.7、17.6、27.0和33.2的峰来区分A型和B型，并且可通过B型的粉末X射线衍射图案中所见的一个或多个20为14.1、17.0、17.6、19.0、20.0和23.8的其它峰来进一步区分A型和B型。固态稳定性研究表明，在25°〇/60%相对湿度、3(TC/70。/。相对湿度或40°。/75%相对湿度的条件下，在开放式圆盘中放置6个月，晶型A很少或没有降解。已进一步发现晶型A比晶型B更稳定。如上文所提供的A型和B型的X射线粉末衍射光谱在具有GADDS(GeneralAreaDiffractionDetectorSysten)CS的BrukerD8DiscoverX射线粉末衍射仪上使用CuKa辐射(1.54)以反射模式操作来测量。将管电压和电流分别设定为40kV和40mA。以15.0厘米的检测器距离对样品收集扫描图。扫描样品60秒，扫描范围(以20计)为4.5°至38.7°。使用刚玉标准物校准衍射仪的峰位置(以20计)。在ASC-6硅样品台上对样品进行操作。在室温(通常为2(TC至30°C)下进行所有分析。收集数据并使用WNT软件(版本为4丄14T)的GADDS进行积分。使用2003年发行的DiffracPlus软件(Eva版本8.0)对衍射图进行求值。应理解各台仪器之间或各个样品之间的粉末X射线衍射图案的20值可能会有微小变化，因而表1和2所列的数值不应被视为绝对值。在采用用于上述测量的GADDSCS的BrukerD8DiscoverX射线粉末衍射仪上进行X射线衍射测量的程序是本领域公知的。简言之，通常将样品放入硅样品台中间的空腔内。通过玻片或等同物挤压样品粉末，以确保无规表面和合适的样品高度。然后将样品台放入Bruker仪器中并使用上文详述的仪器参数收集粉末X射线衍射图案。与上述X射线粉末衍射分析相关的测量误差源于如下各种因素，其包括(a)样品制备的误差(例如样品高度)、(b)仪器误差、(c)校准误差、(d)操作者误差(其包括当确定峰位置时所存在的误差)和(e)材料的性质(例如优选的取向误差)。校准误差和样品高度误差通常会导致所有峰沿着同一方向位移。当使用平台时，样品高度的微小差异会导致X射线粉末衍射峰的位置发生较大位移。系统研究表明，1毫米的样品高度差异会导致峰位移高达1°20(Chen等人；JPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis,2001;26,63)。可由X射线衍身寸图来确认这些位移，且可通过补偿这些位移(对所有峰值施加系统校正因子)或通过重新校准该仪器来去除这些位移。如上述，可通过施加系统校正因子来矫正由各种仪器所导致的测量差异，从而使各峰位置一致。一般而言，这种校正因子可以使所测定的峰位置与预期的峰位置一致，可以在预期的20值±0.2°20的范围内。本发明另一方面提供了一种用于制备结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的方法。形成结晶盐的精确条件可根据经验决定。以下实施例中描述了用于制备晶型A和晶型B的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的合适方法。例如，可以在25"C至7(TC的温度范围内，将磷酸在合适溶剂(诸如水或乙醇)中的溶液添加到7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮(游离态碱)在合适溶剂(诸如乙醇或乙腈-水)中的溶液中，来制备晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[1,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。该磷酸可一次性添加或分批添加。将该混合物搅拌适当时间，然后冷却至0°C。将固体收集起来，并采用普通方式干燥。可以在25。C至5(TC的温度范围内，将磷酸在合适溶剂(诸如乙醇)中的溶液添加到7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮(游离态碱)在合适溶剂(诸如乙腈)中的溶液中，来制备晶型B的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。该磷酸可一次性添加或分批添加。将该混合物搅拌适当时间，然后冷却至0。C或更低。将固体收集起来，并采用普通方式干燥。已发现晶型B7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-m-[l,8]萘啶—2-酮单磷酸盐在室温下静置的过程中会转化成晶型A。因此，A型也可以由B型通过将B型转化成A型来制备A型。为了由B型来制备A型，可以将B型物质放置在例如惰性气氛或密封容器内一段时间例如2周或更长。本发明的另一方面提供了用于治疗其中刺激D2受体有益的哺乳动物的失调症或病症的方法，该方法包括，施予哺乳动物有效量的上述结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。本发明还涉及上述结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘锭-2-酮单磷酸盐在制备用于治疗哺乳动物的失调症或病症的药剂中的用途。采用本领域已知的常规方法可以容易地确定7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的药理性质及其治疗CNS病症(其包括精神分裂症)的用途。优选的，结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐为晶型A且哺乳动物为人。可治疗的失调症或病症的实例包括重度抑郁症、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、产后抑郁症、心境恶劣、环性气质障碍、双相型障碍、精神分裂症、分裂情感性失调症、妄想症、物质诱发的精神病、短暂精神病、分享性精神病、由于一般医疗条件导致的精神病、精神分裂症样障碍、自闭症、综合性精神发育障碍、注意缺陷/多动障碍(ADHD)、广泛性焦虑障碍、惊恐症、强迫症、创伤后压力症和恐怖症(包括社交恐怖症、广场恐怖症和特定恐怖症)。可经由任何合适的方式，诸如口服、不经肠(诸如皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注技术)、直肠、颊或鼻内方式，对哺乳动物施予结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。通常的给药途径为口服。单次或分次给药(即每天1至4次给药)的剂量范围通常为每日约3毫克至约600毫克。然而，特定剂量可根据以下因素而不同待治疗的物种、待治疗对象的体重和病症、患者对药剂的个体反应以及所选用的药学配制品的类型和进行上述给药的时间和间隔。然而，最理想的剂量范围为，每日约IO毫克至约100毫克。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量更合适，然而，在其它情况下，可使用更大的剂量而不会导致任何有害的副作用，其限制条件为，更大剂量首先被分成适于在一天之内服用的数个小剂量。结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-111-[1，8]萘啶-2-酮单磷酸盐可单独服用，或与药学上可接受载剂或稀释剂组合服用。因此，本发明另一方面提供了一种包括结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐和药学上可接受载剂的药学组合物。在一个实施方式中，药学组合物包含晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮单磷酸盐和药学上可接受载剂。在另一实施方式中，药学组合物包含晶型B的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐和药学上可接受载剂。在另一实施方式中，药学组合物包含任何比率的晶型A和晶型B的7-[4-(4-萘小基-哌嗪小基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮单磷酸盐的混合物和药学上可接受载剂。药学组合物可以为多种不同剂型，诸如片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、水性悬浮体、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等。本发明的新颖化合物与药学上可接受载剂的重量比通常在约1:6至约2:1的范围内，优选在约1:4至约1:l的范围内。合适载剂的实例包括固体或液体稀释剂、固体填料、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。各种载剂可使用在片剂或适于口服的其它固体剂型中。适用于片剂的载剂的实例包括各种赋性剂，诸如微晶型纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸；崩解剂，诸如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、海藻酸和某些复合硅酸盐；和粘合剂，诸如聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶。另外，为了压片目的，润滑剂，诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石，非常有用。'当希望水性悬浮体和/或酏剂用于口服时，活性成份可以与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料组合，如果需要的话，还可以与乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合)及其各种组合进行组合。溶液、乳液或悬浮液形式的药学组合物适于不经肠给药。上述组合物的典型载剂的实例包括芝麻油或花生油和丙二醇。如果需要的话，上述溶液、乳液或悬浮液可被适当地缓冲(优选pH大于8)，并且该液体稀释剂首先具有等渗压性。一般而言，这些水性溶液适于静脉注射用途，油性溶液皆适于关节内、肌内和皮下注射用途。所有上述溶液在无菌条件下的制备可容易地通过本领域技术人员已知的标准药学技术而达成。就鼻内给药或吸入给药而言，结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮单磷酸盐通常可以由患者压挤或泵压的泵喷雾容器以溶液或悬浮液形式输送，或借助于合适推进剂，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体，由加压容器或雾化器以气雾剂形式输送。定义术语"治疗"指舒缓、改善、减弱、去除、减少或延迟失调症或疾病的一种或多种症状的发作。该术语也指延缓或逆转失调症或疾病的发展。术语"治疗有效量"或"有效量"指结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的施予量足以引起药理或治疗功效。术语"哺乳动物"指任何脊椎动物，即以分类学形式分类的哺乳动物。哺乳动物的实例包括人类；伴侣动物，诸如猫及狗；非人类的灵长目动物，诸如猴子和猩猩；家畜，诸如马、牛、猪和羊；和啮齿目动物，诸如大鼠、小鼠、天竺鼠、兔子、仓鼠和转基因小鼠。术语"药学上可接受"指在合理的医学判断范围内，适用于与人类或动物组织接触的那些物质、化合物、盐、材料、组合物和/或剂型。与本发明药学组合物一起使用的术语"载剂"指，除结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐以外，包括在药学组合物中的任何物质、化合物或材料。实施例以下实施例为了阐明本发明的某些方法，不应视为以任何方式限制权利要求的范围。实施例1晶型A的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-111-[1,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的制备可通过如下方法制备晶型A的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基>丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。将7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮(181.41毫克)添加到含有40毫升乙腈的小瓶中。化合物溶解后，将1.68毫升水(总量的5%)添加到溶液中。将混合物充分混合。然后将0.422毫升1M磷酸在水中的溶液(l:l)添加到溶液中。在室温下使该溶液浆化。40分钟后，固体沉淀出来。实施例2晶型A的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的制备可通过如下方法制备晶型A的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮单磷酸盐。在装有热电偶、加液漏斗和机械搅拌器的250毫升3口圆底烧瓶中，采用无水乙醇(80毫升)使7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-111-[1,8]萘啶-2-酮(5.0克，11.62毫摩尔)浆化。将该浆液加热至7(TC以形成溶液，并通过加液漏斗以4等份方式缓缓添加15.275M磷酸(0.837毫升，12.8毫摩尔，在12毫升无水乙醇中稀释)。在每添加1/4份磷酸后，在70t:下搅拌该反应15分钟，以重新形成溶液。磷酸的添加完成时，该反应保持混浊状。在7(TC下搅拌该混浊状悬浮液30分钟，然后以每小时-5"的速度冷却至环境温度。使用冰浴将该反应悬浮液冷却至or并冷过滤固体。使用冷乙醇(2X15毫升)洗涤滤出的晶体，使其在高达IO(TC的真空烘箱内干燥数天。实施例3晶型B的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的制备将7_[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮(43毫克，0.1毫摩尔)与乙腈(3毫升)混合，并在加热装置内加热至45°C。在45。C下分两批添加磷酸溶液(在乙醇中的1.25M溶液，0.1毫摩尔-80微升)。在45'C下搅拌该混合物3小时，冷却至3(TC，保持1小时，然后冷却至2(TC并搅拌整夜。然后将其冷却(在该装置内)至-8。C。将结晶固体滤出并在50°C/15Torr下干燥2.5小时。实施例47-[4-(4-萘小基-哌嗪小基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮对大鼠的自发性活动性(SLMA)的影响在体内动物模型中调查研究7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮对自发性活动性(SLMA)的影响。方法在研究中使用雄性Spraque-Dawley大鼠，其中在静音室内使用活动监视器对SLMA进行定量。随机将大鼠分配至不同组(其包括载剂对照组)。口服剂量为0.1毫克/千克、0.3毫克/千克、1毫克/千克、3毫克/千克和10毫克/千克的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[1,8]萘啶-2-酮或载剂。经60分钟吸收期后，将各大鼠放入测试室内，并记录SLMA1小时。SLMA以移动的厘米数来表示。使用单程ANOVA，然后使用事后Dunnett试验进行统计分析。结果7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮可诱使SLMA中的剂量依赖性降低。就载剂组和分别施予0.1毫克/千克、0,3毫克/千克、l毫克/千克、3毫克斤克和10毫克/千克的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮的各组而言，SLMA(以在1小时内移动的厘米数土SEM来表示)分别为4066±297、3998±133、2510±185、1977±173、1742±206和1068±208。除了0.1毫克/千克组以外，经化合物治疗的各组的SLM在统计学上不同于载剂对照组(p<0.05)。估计最低有效剂量为0.3毫克/千克。这些数据表明7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮能有效抑制体内大鼠模型的自发性活动性。权利要求1.结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮单磷酸盐。2.如权利要求1所述的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，其X射线粉末衍射图案具有20为9.7、14.6、16.3、35.8和39.5的特征峰，所述X射线粉末衍射图案利用CuKa辐射测量。3.如权利要求2所述的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，其X射线粉末衍射图案具有至少一个20为12.4、12.9、18.1、31.1或40.8的额外峰。4.如权利要求1所述的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，其X射线粉末衍射图案具有20为9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、15.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5和40.8的特征峰。5.如权利要求1所述的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，其X射线粉末衍射图案具有20为11.1、13.7、17.6、27.0和33.2的特征峰。6.如权利要求5所述的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，其X射线粉末衍射图案具有至少一个26l为14.1、17.0、17.6、19.0、20.0或23.8的额外峰。7.如权利要求1所述的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，其X射线粉末衍射图案具有20为10.5、11.1、12.0、13.0、13.7、14.1、15.0、15.2、16.4、17.0、17.6、18.7、19.0、19.5、20.0、20.5、21.2、22.4、23.2、23.8、24.6、25.7、26.2、27.0、27.9、28.6、29.5、30.4、31.6、32.3、33.2、33.8、35.2、36.5和37.4的特征峰。8.—种药学组合物，所述组合物包括权利要求1至7中任意一项所述的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-m-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐和药学上可接收载剂。9.一种用于治疗哺乳动物中中枢神经系统失调症的方法，所述方法包括施予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1至7中任意一项所述的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸±卜jm。10.如权利要求9所述的方法，其中，所述中枢神经失调症选自重度抑郁症、单次发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待诱发的抑郁症、产后抑郁症、心境恶劣、环性气质障碍、双相型障碍、精神分裂症、分裂情感性失调症、妄想症、物质诱发的精神病、短暂精神病、分享性精神性精神障碍、由于一般医疗条件导致的精神病、精神分裂症样障碍、自闭症、综合性精神发育障碍、注意缺陷/多动障碍、广泛性焦虑障碍、惊恐症、强迫症、创伤后压力症和包括社交恐怖症、广场恐怖症和特定恐怖症在内的恐怖症。11.如权利要求IO所述的方法，其中，所述失调症为精神分裂症或双相型障碍。12.如权利要求11所述的方法，其中所述哺乳动物为人。13.如权利要求12所述的方法，其中所述结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3,4-二氢-m-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐为权利要求2-4中任意一项所述的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[1,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。14.结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，所述磷酸盐可作为药剂使用。15.结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-m-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，所述磷酸盐可作为用于治疗精神分裂症或双相型障碍的药剂。16.如权利要求15所述的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐，其中所述结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-萄-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8谱啶-2-酮单磷酸盐的X射线粉末衍射图案具有26>为9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、15.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5和40.8的特征峰。17.—种组合物，所述组合物包含适于作为药剂的结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐。18.—种组合物，所述组合物包含适于作为用于治疗精神分裂症或双相型障碍的药剂的结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮单磷酸盐。19.如权利要求18所述的组合物，其中所述结晶型的7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-l-萄-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l，8]萘啶-2-酮单磷酸盐的X射线粉末衍射图案具有20为9.7、10.2、11.6、12.0、12.4、12.9、14.6、5.3、15.9、16.3、18.1、18.7、19.3、19.9、20.5、22.1、23.1、23.7、24.4、25.5、26.5、27.5、28.1、29.4、31.1、31.5、32.9、34.4、35.8、36.6、37.8、39.5和40.8的特征峰。20.—种用于制备结晶型的7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪-l-基)-丁氧基]-3,4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮单磷酸盐的方法，所述方法包括将磷酸添加到7-[4-(4-萘-l-基-哌嗪小基)-丁氧基]-3，4-二氢-lH-[l,8]萘啶-2-酮在溶剂中的溶液中。21.如权利要求20所述的方法，其中所述溶剂为乙醇、乙腈或乙腈和水的混合物。全文摘要本发明涉及一种7-[4-(4-萘-1-基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮的结晶盐、制备所述结晶盐的方法、含有所述结晶盐的药学组合物以及所述结晶盐用于治疗某些失调症或病症的用途。文档编号C07D471/04GK101300256SQ200680040122公开日2008年11月5日申请日期2006年10月18日优先权日2005年10月31日发明者弗拉基米尔·格努克·拜林,纳黑德·亚彦申请人:辉瑞产品公司