专利名称：：具有改善皮肤状态或治疗牙周疾病功效的肽的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物，所
背景技术：
：成纤维细胞生长因子作为促有丝分裂因子对成纤维细胞和上皮细胞有影响。1974年Gospodarowicz首先提出了牛脑或垂体腺衍生的成纤维细胞生长因子(FGF)(A^w^249:123-127(1974))。随后，报导了从脑中分离的促有丝分裂因子与从垂体腺中分离的促有丝分裂因子不同。虽然这两种因子显示了相似的生物活性，但根据氨基酸序列和等电点它们彼此不同，分别称作酸性FGF与碱性FGF。酸性FGF(aFGF)与碱性FGF(bFGF)二者分为影响源自中胚层与神经外胚层的细胞的增殖潜力的肝素结合生长因子，例如内皮细胞、平滑肌细胞、肾上腺皮质细胞、前列腺与视网膜上皮细胞、神经胶质细胞、星型胶质细胞、软骨细胞、干细胞及成骨细胞(BurgessandMaciag，X朋.iev.58:584(1989》。FGF诱导促有丝分裂反应以刺激细胞增殖并且还刺激几乎全部细胞类型以引发在非促有丝分裂方式中的反应。FGF的这些活性对促进细胞迁移至伤口部位(趋化性)、引发新血管的形成(血管发生)，控制神经再生(神经营养性)、在细胞中某些蛋白质的表达、细胞外基质的形成及参与伤口愈合的细胞生存力的刺激与抑制起作用(Burgess,W.H.,andMaciag，T.爿朋.iev.5/oc/e肌58:584-588(1989))。上述这些反应和促进细胞增殖提供了成纤维细胞生长因子对伤口愈合及血栓形成与动脉硬化的治疗的潜在作用的理由和原理。因此，已经提出FGF促进伤口愈合(Davidson，J.M.,etal.J.Ce詣o.100:1219-1227(1985》，减小与外科手术或心脏疾病有关的心肌的损害(美国专利4，378，347号)，并且增加神经元的存活与轴突的延伸(Walicke,R，etal.83:3012-3016(1986))。具有约18kDa分子量的bFGF为主要在垂体腺中分泌的碱性蛋白(pI9.58)并且已报导其增强多种中胚层衍生细胞的生长。同样，已经提出增强血管内皮细胞和平滑肌细胞生长的bFGF通过增加胶原与弹性蛋白的生物合成及正常细胞的生长对伤口愈合、血管发生、皮肤弹性显示出才及好的功效(PilcherBK.，etal./C/2ew.272(29):18147-18154(1997))。另外，已经报导了bFGF使头皮中的循环和毛根细胞活化(KristenL.Mueller,etal,/TVeMmyc/.22(2):9368-9377(2002))。然而，在血液和组织中存在的多肽生长因子具有与几分钟一样短的体内半寿期。尤其，因为bFGF具有不参与二碌^建形成的四个半胱氨酸残基，其显示了非常差的稳定性。另外，因为bFGF为生物学不稳定的及生理化学异源的，其可能显示减小的治疗功效。其皮肤渗透能力非常差。因此，还需要改善bFGF的稳定性与皮肤渗透能力以致增加bFGF对多种制剂的适应性。
发明内容为开发用于改善皮肤状态和治疗牙周疾病的新型肽，本发明人已进行了透彻的研究以制备和筛选出多种源自人bFGF的肽。结果，本发明人已发现了一种具有较高功效和改善的稳定性的新型肽，最终完成了本发明。因此，本发明的一个目的是提供一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物。本发明的另一目的是提供一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的方法。本发明的又一目的是提供bFGF衍生肽在制备改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物中的用途。本发明的进一步的目的是提供一种具有改善的稳定性的修饰的bFGF衍生肽。从下列详细的说明与所附权利要求书及附图将使本发明的其它目的和优点将变得明显。在本发明的一个方面中，提供了一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物，所述组合物包含作为活性成分的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽。在本发明的另一方面中，提供了一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的方法，所述方法包括向患者施用包含作为活性成分的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽的组合物。在本发明的又一方面中，提供了包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽作为活性成分在制备用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物中的用途。8为开发用于改善皮肤状态和治疗牙周疾病的新型肽，本发明人已进行了透彻的研究以制备和篩选出多种源自人bFGF的肽。结果，本发明人已发现了一种具有较高功效与改善的稳定性的新型肽。此外，本发明人已通过修饰源自人bFGF的肽的氨基酸序列制备了经修饰的肽，其具有更好的对生理化学因素(例如热、酸、碱)的稳定性。在本发明的组合物中用作活性成分的肽包含SEQIDNo.1的bFGF衍生的氨基酸序列。优选地，所述肽基本上由SEQIDNo.1的氨基酸序列组成。最优选地，所述肽由SEQIDNo.1的氨基酸序列组成。本文所用的术语"肽"指由通过肽键连接氨基酸残基形成的线型分子。本发明的肽可通过本领域已知技术的常规化学合成方法而制备，尤其，固相合成技术(Merrifield，J!C/zem.5bc.85:2149-54(1963);Stewart,etal.，5b/z'dP/zose尸e/^(ie5y"^zes7、2nd.ed.,PierceChem.Co,:Rockford,111(1984))。到目前为止，已经提供了已提出的bFGF衍生肽作为bFGF拮抗物(例如，美国专利7,009,036号)。相反，本发明的肽显示了与自然产生的bFGF相同或相似的体内机能和功效。换句话说，虽然已知的bFGF衍生肽发挥抗体内bFGF活性的作用，但是本发明的肽通过模拟自然产生的bFGF的行为显示了bFGF活性。在这点上，本发明的肽显然与其它已知的肽不同。本发明的组合物具有改善皮肤状态的功效和活性。尤其，在本组合物中用作活性成分的肽由于其低分子量显示了极好的皮肤渗透。因此，在将本组合物局部性应用于皮肤的情况下，相当地改善了皮肤状态是明显的。还更优选地，本组合物对皮肤状态的改善包括改善皱紋或皮肤弹性、预防皮肤老化、预防脱发、促进毛发生长、改善皮肤湿度、去除暗斑和治疗痤疮，最优选地，改善皱紋或皮肤弹性和预防皮肤老化。细胞的增殖，诱导原胶原、层粘连蛋白、透明质酸和纤连蛋白的生物合成以再生角质化细胞层、表皮和真皮，从而致使改善皱紋、皮肤弹性和皮肤湿度及预防皮肤老化。另外，在本组合物中用作活性成分的肽与自然产生的bFGF—样，激活头皮上的循环和毛根细胞并且维持毛发生长周期中的毛发生长初期阶段(KristenL.Mueller,etal.iVe"msc/,22(2):9368-9377(2002))，显示预防脱发或促进毛发生长。根据优选实施方式，本发明的组合物对牙周疾病具有治疗功效，并且是牙膏或者用于清洁或护理牙齿和口腔的组合物。本文的术语"用于治疗牙周疾病的组合物"可与其它术语"用于牙齿和口腔护理的组合物"和"用于清洁牙齿和口腔的组合物"交替使用。本发明的肽促进齿龈组织中的成纤维细胞的生物活性并且使齿龈伤口愈合以再生^皮损坏的的齿龈组织，从而治疗或预防牙周疾病。即使本发明的肽本身具有比自然产生的bFGF更高的稳定性，修饰也能够使其具有更高的稳定性。优选地，SEQIDNo.1的氨基酸序列具有至少一个由乙酰基、药基曱氧羰基(fluorenylmethoxycarbonylgroup)、曱酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇、最优选乙酰基保护的氨基酸残基。本文所用的术语"稳定性"指体内稳定性和贮藏稳定性(例如，室温的贮藏稳定性)。上述的保护基保护肽免受体内蛋白酶的攻击。更优选地，由保护基保护的氨基酸残基为在SEQIDNo.1的氨基酸序列的N-或C-末端，最优选N-末端的Tyr残基。优选地，在SEQIDNo.1的氨基酸序列的C-末端的Tyr残基的-COOH基被修饰成-OH或-NH2以增强肽的稳定性。因为本发明的肽，优选具有保护基的修饰的肽在其N-和/或C-末端被保护，增强了其在37。C的热稳定性并且其对生理化学因素(例如酸和碱)的稳定性也是极好的。因此，因为本发明的肽具有效果显著的长期贮藏稳定性，其可有利地应用于需要长期贮藏的产品，例如药物、准药(quasi-drugs)、化妆品和清洁或护理牙齿/口腔的产品。本组合物可制备成药物或化妆品组合物。根据优选实施方式，所述组合物为包含(a)药用有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)药用可接受载体的药物组合物。本文所用的术语"药用有效量"指足够显示和实现本发明的肽的功效和活性的量。在本发明的药物组合物中包含的通常在药物制剂中使用的药用可接受载体包括但并不限于，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯橡胶(rubberarable)、磷酸钾、精氨酸盐(arginate)、明胶、硅酸钾、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水,、糖浆、曱基纤维素、曱基羟苯曱酸酯、丙基羟苯曱酸酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。根据本发明的药物组合物可进一步包含润滑剂、湿润剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、混悬剂和防腐剂。适合的药用可接受载体和配方的详纟田资料可在雷明顿氏制药科学S尸/wrmacew"cfl/5We"cw(19thed.，1995))中找到，此处通过引用方式并入本申请。根据本发明的药物组合物可经口或非经消化道给药，并且优选非经消化道给药，例如，通过静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下、经皮或局部给药。本发明的药物组合物的适合的剂量可根据药物配制方法、给药方法、患者的年龄、体重、性别、致病状态、饮食、给药时间、给药途径、排泄率及对所用药物组合物的敏感性而变化。优选地，本发明的药物组合物可以每日0.0001~100jag的剂量给药。根据本领域技术人员已知的常规技术，根据本发明的药物组合物可用如上所述的药用可接受载体和/或赋形剂配制成最终的几种包括单位剂型和多剂型的多种形式。所述制剂的非限定性实例包括但不限于，在油或水介质中的溶液剂、混悬剂或乳剂、提取剂、酏剂、粉剂、颗粒剂、片剂和胶嚢剂，并且可进一步包含分散剂或稳定剂。根据优选的实施方式，所述组合物为包含(a)美容有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)化妆品用可接受载体的化妆品组合物。本文所用的术语"美容有效量"指足够实现如上所述的改善皮肤状态的功效的量。本发明的化妆品组合物可以广泛的多种形式配制，例如，包括溶液、混悬剂、乳剂、糊剂、软膏、凝胶、霜剂(cream)、洗剂、粉剂、皂剂、包含表面活性剂的清洁剂、油、粉状底霜、乳状底霜、蜡状底霜和喷雾剂。具体地，本发明的化妆品组合物可以柔肤剂、滋养液、滋养霜、按摩霜、精华素、眼霜、清洁霜、清洁泡沫、清洁水、美容涂敷剂(pack)、喷雾剂或粉剂的形式配制。在化妆品组合物为糊剂、霜剂或凝胶的形式的情况下，其可包含动物和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、皂土、硅石，滑石、氧化锌或这些物质的混合物。在粉剂或喷雾剂的配方中，其可包含乳糖、滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钩、聚酰胺粉末和这些物质的混合物。喷雾剂可附加地包含常规推进剂，例如，含氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚。溶液和乳剂的配方可包含溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯曱酸千酯、丙二醇、1,3-丁基乙二醇、油、甘油脂肪酯、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯。混悬剂的配方可包含例如水、乙醇或丙二醇的液体稀释剂；混悬剂，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂及西黄蓍胶或这些物质的混合物。具有表面活性剂的清洁组合物的配方可包含脂族醇^L酸酯、脂族醇醚硫酸酯、磺基琥珀酸单酯(sulfosucinnatemonoester)、异硫代硫酸酯(isothinate)、咪唑鐵盐衍生物、牛磺酸甲酯、肌氨酸酯(sarcocinate)、月旨肪酸酰胺醚硫酸酯、烷基氨基甜菜碱、脂族醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物油、羊毛脂衍生物、乙氧化甘油脂肪酸酯或这些成分的混合物。此外，本发明的化妆品组合物可包含助剂与作为活性成分的肽及载体。助剂的非限定性实例包括防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、增溶剂、维生素、着色剂、气味改进剂或这些物质的混合物。在本发明的进一步方面，提供了具有比自然产生的碱性成纤维细胞生长因子更高的稳定性，其中，所述肽包含SEQIDNo.1的氨基酸序列并且SEQIDNo.1的氨基酸序列具有至少一个由选自由乙酰基、芴基曱氧羰基、曱酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基保护的氨基酸残基。因为本发明的被保护的肽在本组合物中用作活性成分，为避免不适当的赘言导致本说明书复杂而省略二者间的共有说明。本发明中用作活性成分的肽具有与人bFGF相同或相似的功能或作用并且其生物活性与自然产生的bFGF几乎相同。另外，本发明的肽显示了比自然产生的bFGF高得多的稳定性和皮肤渗透能力。在这些条件下，含有本发明肽的组合物可对改善皮肤状态和治疗牙周疾病显示了极好的功效。另外，可将本发明的肽有利地应用于药品、化妆品、牙膏及用于清洁和护理口腔的组合物。'现将通过实施例进一步详细描述本发明。这些实施例是用来更加实施例，这对本领域技术人员是显而易见的。图1表示实施例中制备的乙酰基-十肽的高效液相色语法分析结果。图2表示实施例中制备的乙酰基-十肽的质谱分析结果。图3表示乙酰基-十肽与碱性成纤维细胞生长因子受体的结合效能的分析结果。图4表示乙酰基-十肽生物活性的测量结果。图5表示乙酰基-十肽稳定性的分析结果。图6表示乙酰基-十肽对人角质细胞的生长速率的影响。图7为证实乙酰基-十肽对人角质细胞生长的促进的显微镜图象。图8表示显示用乙酰基-十肽培养的细胞中原胶原水平增加的图表。图9表示显示用乙酰基-十肽培养的细胞中层粘连蛋白和透明质酸水平增加的图表。图10为显示施用包含乙酰基-十肽的化妆品的BalbC小鼠的皮肤厚度的显微镜图象。具体实施方式实施例1:Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(BocVTvr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBuVTrp(Boc)-Tyr(tBuVRink酰胺树脂的合成将1.42g(1mmol)Fmoc隱Rink酰胺树脂(NovaBiochem，目录号01-64-0013)引入反应器中，向该反应器中加入10ml二氯曱烷(MC),随后振荡3分钟。除去溶液后，向生成物中加入10ml二曱基曱酰胺(DMF),然后进行振荡3分钟，之后除去溶剂。向反应器中加入10ml15脱保护溶液(20%哌啶/DMF)且在室温振荡10分钟并且除去溶液。加入相同体积的脱保护溶液后，进行反应IO分钟并且除去溶液，随后依次用DMF、MC和DMF洗涤。向新的反应器中加入10mlDMF溶液，然后力口入2mmolFmoc-Tyr(tbu)画OH(NavaBiochem,美国)、2mmolHoBt和2mmolBop,随后振荡溶解。向该反应器中加入4mmolDIEA(N,N'-二异丙基乙胺)并且进行振荡以溶解全部固体含量。将溶解的氨基酸溶液引入包含脱保护树脂的反应器中并且在室温通过振荡进行反应1小时。在除去反应溶液之后，用DMF溶液振荡3次以除去未反应的残余物。取反应的树脂通过(水合)萍三酮试验评价反应进度。使用脱保护溶液，以与上述相同的方式进行2次脱保护以制得Tyr(tbu)-Rink酰胺树脂。用DMF和MC洗涤后，进行(水合)茚三酮试验并且如上所述进行氨基酸连接。基于本发明人设计的氨基酸序列，连接Fmoc-Trp(Boc)、Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Thr(tBu)、Fmoc-Tyr(tBu)、Fmoc-Lys(Boc)、Fmoc-Arg(pbf)、Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Arg(pbf)和Fmoc-Tyr(tBu)于树脂上。用DMF、MC和曱醇分别洗涤该制备的肽基树脂3次并且在氮气气氛下干燥，之后在P20s下真空干燥，最终制得Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rink酰胺冲对脂。实施例2:Fmoc-Tvr(tBuVArg(pbf)-Ser(tBuVArg(。bf)-Lvs(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tvr(tBu)-CTL树脂的合成将700mg氯三苯曱基氯树脂(CTL树脂，NovaBiochem,目录号01-64-0021)引入至反应器，向该反应器中加入10ml二氯曱烷(MC),随后振荡3分钟。除去溶液后，向生产物中加入10ml二曱基曱酰胺(DMF)，然后进行振荡3分钟，之后除去溶剂。向该反应器中加入10ml二氯曱烷溶液并且向反应器中加入200mmolFmoc-Tyr(tBu)-OH和400mmolDIEA,之后通过振荡溶解该混合物，然后通过振荡进行反应1小时。洗涤后，使溶于MC中的甲醇和DIEA(2:1)与该树脂反应10分钟，然后用过量DCM/DMF(1:1)洗涤该生成物。除去溶液后，向生成物中加入10mlDMF,然后进行振荡3分钟，随后除去溶剂。向反应器中加入10ml脱保护溶液(20。/。哌啶/DMF)且在室温振荡IO分钟并且除去溶液。加入相同体积的脱保护溶液后，进行反应IO分钟并且除去溶液，随后依次用DMF、MC和DMF洗涤以制得Tyr-(tBu)-CTL树脂。向新的反应器中加入10mlDMF溶液，然后加入200mmolFmoc-Trp(Boc)隱OH(Novabiochem,美国)、200mmolHoBt和200mmolBop,随后振荡溶解。向该反应器中加入400mmolDIEA(N,N'-二异丙基乙胺)并且进行振荡以溶解全部固体含量。将溶解的氨基酸溶液《1入包含脱保护树脂的反应器中并且在室温通过振荡进行反应1小时。在除去反应溶液之后，用DMF溶液振荡生成物3次以除去未反应的残余物。取反应的树脂通过(水合)茚三酮试验评价反应进度。使用脱保护溶液，以与上述相同的方式进行2次脱保护以制得Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL树脂。用DMF和MC洗涤后，进行(水合)茚三酮试验并且如上所述进行氨基酸连接。基于本发明人设计的氨基酸序列，连接Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Thr(tBu)、Fmoc-Tyr(tBu)、Fmoc隱Lys(Boc)、Fmoc-Arg(pbf)、Fmoc-Ser(tBu)、Fmoc-Arg(pbf)和Fmoc-Tyr(tBu)于树脂上。用DMF、MC和曱醇分别洗涤该制备的肽基树脂3次并且在氮气气氛下干燥，之后在P205下真空干燥，最终制得Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL树脂。实施例3:Fmoc-十肽(Fmoc-YRSRKYTSWY-NH。的合成使在室温间歇振荡下使在实施例1中制备的Fmoc-Tyr(tBu)隱Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)画Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rink酰胺树脂与30ml离去溶液[包含81.5%三氟乙酸(TFA)、5%蒸馏水、5%苯硫基曱烷、5%苯酚、2.5。/oEDT和1%TIS]反应2小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供1.18g未纯化的Fmoc-十肽(Fmoc-YRSRKYTSWY-NH2)(收率70.6%)。使用分子量分析器(PerseptivePioneerDE-STRABI,美国)测量终产物的分子量为1631.5(理论MW1630.84)。实施例4:Ac-十肽(Ac-YRSRKYTSWY-NH2)的合成与纯化使在实施例1中制备的Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)陽Thr(tBu)陽Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rink酰胺树脂与脱保护溶液2次反应10分钟以除去Fmoc-保护基。向新的反应器中引入2ml乙酸酐、2mmolHoBt和2mmolBop,然后向该反应器中加入4mmolDIEA，随后振荡。将预先制成的乙酸酐引入包含树脂的反应器中并且进行反应30分钟。依次用DMF、MC和曱醇洗涤该树脂3次并充分干燥。向圓底烧瓶中加入该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与30ml离去溶液[包含81.5%TFA、5%蒸馏水、5%苯硫基曱烷、5%苯酚、2.5%EDT和1%TIS]反应2小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供0.93g未纯化的乙酰基-十肽(Ac-YRSRKYTSWY-NH2)(收率62.3%)。使用高效液相色谱法分级该未纯化的肽，并且收集主要的肽并经蒸馏以除去乙腈，随后通过冻干法以得到目的纯化的肽。使用高效液相色i普法分析最终制备的肽显示了92%纯度(图1)。最终收率为48%。使用质量分析器测量终产物的分子量为1451.3(理i仑MW1450.63)，-〖正明成功合成了目的肽，Ac-YRSRKYTSWY-NH2。实施例5:曱酰-十肽(曱酰-YRSRKYTSWY-NH"的合成使在实施例1中制备的Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)画Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)誦Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rink酰胺树脂与脱保护溶液2次反应10分钟以除去Fmoc-保护基。向新的反应器中引入2ml曱酸、2mmolHoBt和2mmolBop,然后向该反应器中加入4mmolDIEA，随后振荡。将预先制成的乙酸酐引入包含树脂的反应器中并且进行反应30分钟。依次用DMF、MC和曱醇洗涤该树脂3次并充分干燥。向圓底烧瓶中加入该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与30ml离去溶液(包含81.5。/。TFA、5%蒸馏水、5%苯硫基甲烷、5°/。苯酚、2.5。/。EDT和10/。TIS)反应2小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供1.03g未纯化的曱酰-十肽(曱酰-YRSRKYTSWY-NH2)(收率69.7%)。使用分子量分析器测量终产物的分子量为l437.3(理论MW1436.6)。实施例6:棕榈酰-十肽〖棕榈酰-YRSRKYTSWY-NH7)的合成使在实施例1中制备的Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rink酰胺树脂与脱保护溶液2次反应10分钟以除去Fmoc-保护基。将溶于5mlDMF中的1.5mmol棕榈酰氯(Sigma-Aldrich)与1.56mlDIPEA引入包含树脂的反应器并且在35。C进行反应1小时。用30mlDMF洗涤该生成物3次并用30mlDCM洗涤4次并且在氮气气氛下干燥，然后在减压下使用P205干燥，制得具有由棕榈酰基保护的侧链的十肽。向圓底烧瓶中加入1g该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与10ml离去溶液(包含81.5%TFA、5%蒸馏水、5%苯硫基曱烷、5%苯酚、2.5。/。EDT和1。/。TIS)反应1小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供1.25g未纯化的棕榈酰-十肽(棕榈酰-YRSRKYTSWY-NH2)(收率73.4%)。使用分子量分析器测量终产物的分子量为1663.9(理论MW1663.01)。实施例78:肉豆蔻基-十肽(肉豆蔻基-YRSRKYTSWY-NH7)与硬脂酰基-十肽(硬脂酰基-YRSRKYTSWY-NH，)的合成将在实施例1中合成的Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)画Tyr(tBu)陽Thr(tBu)隱Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-Rink酰胺树脂分成两批并且与脱保护溶液两次反应10分钟以除去Fmoc-保护基。将溶于5mlDMF中的1.5mmol肉豆蔻酰氯(Sigma-Aldrich)(肉豆蔻基-十肽)或溶于5mlDMF中的1.5mmol硬脂酰氯(Sigma-Aldrich)(硬脂酰基-十肽)与1.56mlDIPEA引入包含树脂的反应器中并且在35。C进行反应1小时。用30mlDMF洗涤该生成物3次并用30mlDCM洗涤4次并且在氮气气氛下干燥，然后在减压下使用P20s干燥，制得具有由肉豆蔻基或硬脂酰基保护的侧链的十肽。向圆底烧瓶中加入1g该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与10ml离去溶液(包含81.5。/。TFA、5。/。蒸馏水、5。/o苯硫基曱烷、5%苯酚、2.5%EDT和1%TIS)反应1小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供1.26g未纯化的肉豆蔻基-十肽(肉豆蔻基-YRSRKYTSWY-NH2)(收率75.2%)和1.34g未纯化的硬脂酰基-十肽(硬脂酰基-YRSRKYTSWY-NH2)(收率77.4%)。使用分子量分析器测量终产物的分子量，肉豆蔻基-十肽为1634.9(理论MW1634.96)并且硬脂酰基-十肽为1692.2(理论MW1691.1)。实施例9:Fmoc-十肽(Fmoc-YRSRKYTSWY-OH)的合成使在实施例2中制备的Fmoc陽Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)画Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL树脂与由TFA、TIS和水(摩尔比为95:2.5:2.5)组成的溶液反应1小时并且过滤。用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用过量冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。在氮气气氛下干燥该生成物以得到1.3g未纯化的Fmoc-十肽(Fmoc-YRSRKYTSWY-OH)(收率77.7%)。4吏用分子量分析器测量终产物的分子量为1632.5(理论MW1631.84)。实施例10:乙酰基-十肽(Ac-YRSRKYTSWY-OH)的合成使用DMF使在实施例2中制备的Fmoc-Tyr(tBu)匿Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL树脂溶胀，与20。/。哌咬/DMF溶液2次反应lO分钟并且洗涤以除去Fmoc保护基。向新的反应器中引入2ml乙酸酐、610mgHoBt和1.77gBop,然后向该反应器中加入1.56mlDIEA,随后振荡。将预先制成的乙酸酐引入至包含树脂的反应器中并且进行反应30分钟。依次用DMF、MC和曱醇洗涤该树脂3次并充分干燥。向圆底烧瓶中加入该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与30ml离去溶液(95%TFA、2.5%蒸馏水、2.5%苯硫基曱烷)反应2小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供0.98g未纯化的乙酰基-十肽(Ac-YRSRKYTSWY-OH)(收率65.7%)。使用高效液相色谱法分级未纯化的肽，并且收集主要的肽并经蒸馏以除去乙腈，随后通过冻干法以得到0.72g纯化的目的肽。使用高效液相色谱法分析最终制备的肽显示了96%纯度。最终收率为70.9%。使用分子量分析器测量终产物的分子量为1452.6(理^仑MW1451.63)，证明成功合成了目的肽，Ac-YRSRKYTSWY-OH。实施例11:曱酰-十肽(曱酰-YRSRKYTSWY-OH)的合成使用DMF使在实施例2中制备的Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)隱Ser(tBu)-Arg(pbf)-Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL树脂溶胀，与20。/。哌咬/DMF溶液2次反应lO分钟并且洗涤以除去Fmoc保护基。向新的反应器中引入2ml曱酸、610mgHoBt和1.77gBop，然后向该反应器中力口入1.56mlDIEA,随后振荡。将预先制成的乙酸酐引入至包含树脂的反应器中并且进行反应30分钟。依次用DMF、MC和曱醇洗涤该树脂3次并充分干燥。向圆底烧瓶中加入该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与30ml离去溶液(TFA95。/c)、蒸馏水2.5%和苯硫基曱烷2.5%)反应2小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供1.28g未纯化的曱酰-十肽(曱酰-YRSRKYTSWY-OH)(收率86.6%)。使用分子量分析器测量终产物的分子量为1438.1(理i仑MW1437.6)。实施例12:棕榈酰-十肽(棕榈酰-YRSRKYTSWY-OH)的合成使用DMF使在实施例2中制备的Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)陽Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)-CTL树脂溶胀，与20。/。哌咬/DMF溶液2次反应10分钟并且洗涤以除去Fmoc保护基。向包含该溶胀树脂反应器中引入溶于5mlDMF中的1.5mmol棕榈酰氯(Sigma-Aldrich)和1.56mlDIPEA并且在35。C进行反应1小时。用30mlDMF洗涤该生成物3次并且用30mlDCM洗涤4次并且在氮气气氛下干燥，然后在减压下使用P205干燥，制得具有由棕榈酰基保护的侧链的十肽。向圆底烧瓶中加入1g该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与10ml离去溶液(TFA95%、蒸馏水2.5%和苯硫基曱烷2.5%)反应1小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供1.33g未纯化的棕榈酰-十肽(棕榈酰-YRSRKYTSWY-OH)(收率73.4%)。使用分子量分析器测量终产物的分子量为1664.7(理论MW1664.01)。实施例1314:肉豆蔻基-十肽(肉豆蔻基-YRSRKYTSWY-OH)与硬脂酰基-十肽(硬脂酰基-YRSRKYTSWY-OH)的合成将在实施例2中制备的Fmoc-Tyr(tBu)-Arg(pbf)-Ser(tBu)-Arg(pbf)画Lys(Boc)-Tyr(tBu)-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Trp(Boc)-Tyr(tBu)CTL-树脂分成两批，使用DMF使其溶胀，与20。/。哌啶/DMF溶液两次反应10分钟并洗涤除去Fmoc-保护基。将溶于5mlDMF中的1.5mmol肉豆蔻酰氯(Sigma-Aldrich)(肉豆蔻基-十肽)或溶于5mlDMF中的1.5mmol硬脂酰氯(Sigma-Aldrich)(硬脂酰基-十肽)与1.56mlDIPEA引入包含树脂的反应器并且在35。C进行反应1小时。用30mlDMF洗涤该生成物3次并且用30mlDCM洗涤4次并且在氮气气氛下干燥，然后在减压下使用P20s干燥，制得具有由肉豆蔻基或硬脂酰基保护的侧链的十肽。向圆底烧瓶中加入1g该干燥的肽基树脂并且在室温间歇振荡下使其与10ml离去溶液(包含81.5%TFA、5%蒸馏水、5%苯硫基曱烷、5%苯酚、2.5%EDT和1%TIS)反应1小时。过滤并用少量TFA溶液洗涤该树脂，之后混合滤出液与母液。在减压下蒸馏以减小至总体积的一半后，使用50ml冷醚诱导沉淀产生并且通过离心分离收集形成的沉淀，随后用冷醚洗涤2次。除去母液后，在氮气气氛下干燥该生成物以提供1.52g未纯化的肉豆蔻基-十肽(肉豆蔻基-YRSRKYTSWY-OH)(收率90.6%)与1.35g未纯化的硬脂酰基-十肽(硬脂酰基-YRSRKYTSWY-OH)(收率77.9%)。使用质量分析器测量终产物的分子量，肉豆蔻基-十肽为1637.1(理论MW1635.96)并且硬脂酰基-十肽为1692.8(理论MW1692.07)。实施例15:乙酰基-十肽与碱性成纤维细胞生长因子受体的结合力的分析为检验实施例10的纯化乙酰基-十肽与碱性成纤维细胞生长因子受体的结合效能，使用乳仓鼠肾细胞(BHK，theKoreanCellLineBank)与1251-标记的bFGF(Amersham)根据Baird等人提出的方法(Baird，etal.，尸rac.Ato/.5W.t/&4，85:2324-2328(1988))进行竟争性结合鉴定。在用于组织培养的48孔板上培养细胞并且用包含0.2%明胶(Sigma-AWrich)的冷的Ham氏F12培养基洗涤。在200pi緩沖液中溶解200fmol125I-bFGF与1~100nmol乙酰基-十肽并且与细胞温育2小时。在通过离心分离收集细胞之后，使用0.1%TritonX-100分离细胞膜并且通过Y闪烁计数器(Packard,美国)测定在细胞膜上结合到受体的125I-bFGF的放射性(图3)。如图3中所示，其显示了本发明的乙酰基-十肽在与bFGF竟争方式下结合到bFGF受体上。另外，其证实了乙酰基-十肽具有对bFGF受体较高的结合效能。实施例16:乙酰基-十肽生物活性的测量根据Rizzino等人的测量卩H]-胸苷掺入的方法(Rizzino,etal.C朋ceri化，48:4266(1988)),使用3T3成纤维细胞(theKoreanCellLineBank)评价实施例10的纯化的乙酰基-十肽的生物活性。在包含附加100%FBS(胎牛血清)的EMEM(Eagle氏最小基本培养基，Gibco，美国)的250ml烧瓶中培养3T3细胞。用0.25%胰蛋白酶溶液处理培养的3T3细胞以从培养瓶底部分离细胞并且离心分离收集细胞粒(cellpellet)。在不包含FBS的EMEM中重悬该细胞，将其等分，向24孔板的每个孔中加入2x104个细胞/0.3ml培养基并且在37。C7%C02下培养24小时。通过使用包含0.2(w/v)。/。牛血清白蛋白的EMEM连续稀释两倍2ng/ml本发明的乙酰基-十肽，并且向每个孔中加入0.3ml稀释的肽，随后在37。C7%C02下另外培养6小时。然后，向每个孔中加入0.5jiCi[3H]-胸苷(Amersham，TRK686,68Ci/mmol)并且温育过夜。除去上层清液后，使用PBS(磷酸盐緩冲盐水)洗涤细胞一次并且在37°C与0.1ml0.25%胰蛋白酶溶液温育5分钟以从板底部分离细胞。向每个孔中加入0.5ml包含10%FBS的EMEM并且使用细胞收集器(12孔细胞收集器，Millipore,美国)使细胞粘附在玻璃纤维过滤器上。用1ml蒸馏水洗涤该过滤器1次并且用1ml乙醇洗涤1次，并且在60。C静置30分钟以干燥。将该干燥的过滤器连同2ml闪烁混合物(scintillationcocktail)—起加入到闪烁管中并且使其在室温静置30分钟，之后使用闪烁计数器(Beckman,美国)测定掺入细胞上的放射性。如图4中所示，本发明的乙酰基-十肽以剂量依赖方式促进胸苷掺入成纤维细胞上。因此，能够得出本发明的乙酰基-十肽具有与天然bFGF相似的高生物活性。实施例17:乙酰基-十肽稳定性的评价在50mMTris-HCI(pH8.0)中溶解十肽与乙酰基-十肽至浓度为10吗/ml以评价实施例10的纯化的乙酰基-十肽的稳定性。产生重组bFGF的￡co//(Sigma-Aldrich)以相同緩冲液制备成浓度为1昭/ml作为对照。将该制备的溶液导入玻璃管中并在37"静置。然后，在第0、1、10、25、50、75和100天取出该溶液并且使用NIH-3T3细胞(theKoreanCellLineBank)经MTT鉴定(Scudiero，D.A.，etal.Ca"cwie&48:4827-4833(1988))以测定肽与bFGF的剩余活性(图5)。结果以第0天取出的样品活性(100%)的相对值给出。如在图5中表示，随时间流逝，重组bFGF的活性急剧下降。相反，本发明的十肽的活性随时间过去没有显示下降。尤其，具有由乙酰基保护的N-末端的乙酰基-十肽显示了极好的稳定性。实施例18:纳米肽的制备在500ml蒸馏水中溶解50mg在实施例10中合成的乙酰基-十肽。将该肽溶液与5g卯磷脂、0.3ml油酸钠、50ml乙醇和少量的油混合并用蒸馏水调节体积至1L。该生成的溶液在高压下经微流化床装置以进行乳化，从而提供具有100nm大小的纳米体(nanosomes)。该纳米体被制成具有约50ppm的最终浓度并且用作化妆品的成分。配制实施例1:柔肤剂按照下列组成配制包含在实施例18中制备的乙酰基-十肽纳米体的柔肤剂。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>按照下列组成配制包含在实施例18中制备的乙酰基-十肽的纳米体的滋养液。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>配制实施例4:精华素按照下列组成配制包含在实施例18中制备的乙酰基-十肽的纳米体的精华素。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例19:肽对HaCaT角质细胞生长的影响的分析才艮据Rizzino等人的方法(Rizzino,etal.Omceri仏，48:4266(1988))使用HaCaT角质细胞进行SRB(磺酰罗丹明B(SulforhodamineB))比色测定以分析本发明的肽对角质细胞增殖的影响。在包含附加100%FBS(胎牛血清)的EMEM(Eagle氏最小基本培养基，Gibco，美国)的250ml烧瓶中培养HaCaT角质细胞(theKoreanCellLineBank)。用0.25%胰蛋白酶溶液处理该培养的HaCaT角质细胞以从培养瓶底部分离细胞并且离心分离收集细胞粒。在不包含FBS的EMEM中重悬该细胞，将其等分(4x103)个细胞加入到96孔板的每个孔中，并且在37。C、7%C02下培养24小时。培养24小时后，用不包含血清的新鲜培养基更换该培养基并且在如上所述的相同条件下与溶于10%DMSO的bFGF或实施例10的乙酰基-十肽(10ng/ml或l，OOOng/ml)温育72小时。除去上层清液后，使用PBS(磷酸盐缓冲液)洗涤细胞1次并且与SRB溶液(Sigma-Aldrich)温育。用PBS洗涤细胞并且在显^敬镜下观察以得到细胞生存力。另外，测量590nm的吸光度以分析细胞增殖(图6)。图7为表示用肽处理72小时的细胞生存力的显微镜图象。此外，用本发明的乙酰基-十肽(lpg/ml)处理HaCaT细胞系并且测量原胶原水平，指示剂之一显示了皮肤皱紋的改善(图8)。使用原胶原ELISA试剂盒(Takara)测试原胶原水平。为4企验对层粘连蛋白与透明质酸的水平的影响，另一指示剂表示皮肤皱紋的改善，用本发明的乙酰基-十肽(lpmol)温育HaCaT细胞系并且分别使用层粘连蛋白ELISA试剂盒(CHEMICON，美国)和透明质酸ELISA试剂盒(EchelonBiosciencesInc，美国)测试层粘连蛋白与透明质酸的水平(图9)。如图6和7中所示，本发明的肽有助于获得比对照高得多的细胞生存力。在用本发明的肽处理HaCaT角质细胞的情况下，会以时间依赖方式增加细胞中原胶原的水平(图8)。而且，本发明的肽显示诱导提高层粘连蛋白和透明质酸的水平(图9)。因此，这些结果促使我们想到本发明的肽显现了显著改善皮肤皱故的功效。实施例20:肽对皮肤厚度的影响分析为了评价本发明的肽对化妆品的适用性和体内功效，将在配制实施例2中配制的滋养霜应用到小鼠皮肤上。6周龄BalbC雄性小鼠(CentralLab.Animal,Inc.，Korea)进行1周的适应性飼养并用含巯基乙酸的霜剂去除其背部的部分毛发。将小鼠分成2组；对其中一組局部施用包含含有乙酰基-十肽的纳米体霜剂而对另一组局部施用不含纳米体的的霜剂。每天早上(A.M.8:30)及晚上(P.M.6:30)进行施用达5天剂量为l.OOmg。施用后，颈部脱位处死小鼠并将其皮肤组织包蜡。用切片机将包蜡的组织切片至厚度为8pm并用苏木精/曙红着色，然后在光学显微镜下观察(图10)。如图IO中所示，包含本发明的乙酰基-十肽的纳米体化妆品能够促进角化细胞层和表皮层的形成和生长。因此，验证了包含本发明的肽的化妆品发挥了改善皮肤皱紋和弹性的作用。实施例21:毛发生长活性的分析除去BalbC小鼠背部毛发并且施用诱导脱发物质，二氢睾丸酮(DHT，TCIInc.)8天以诱导角质细胞增殖前的毛发生长初期阶段。然后，每曰1次施用配制实施例2到背部上，然后观察毛发生长。剃毛后，在第19天进行观察，在仅经去除毛发的对照中显示正常毛发生长。在用DHT处理8天并且随后未处理10天的组中，几乎不能观察到毛发生长。相反，用DHT处理8天并且随后用本发明配方实施例2处理的经剃毛的小鼠的情况，它们显示了与对照相似时间的毛发生长。在这点上，可以理解本发明的肽对促进毛发生长具有相当大的功岁丈。实施例22:对牙周疾病(齿龈疾病)的功效的评价我们一会验了本发明的肽是否具有对牙周疾病的治疗功效。根据下列组成配制包含实施例10中制备的乙酰基-十肽的漱口水肽(O.Olwt%)、甘油(12wt%)、山梨糖醇(IOwt%)、丙二醇(2.8wt%)、SDS-SLS(0.4wt%)、NaF(0.06wt。/。)和水(至100wt%)。将20名成年患者分成2组并且施用包含肽的漱口水(实验实施例)或没有肽的漱口水(比较实施例)。每曰使用所述漱口水清洁口腔3次进行30天。30天后，测定指示牙周疾病(齿龈疾病)的牙齿咬合面线状凹槽出血指lt(sulcusbleedingindex)。如表中指出，本发明的漱口水极大地降低了指示牙齿咬合面线状凹槽出血程度的牙齿咬合面线状凹槽出血指数。已提出这些功效归因于齿龈伤口或伤痕的愈合。因此，可理解本发明的漱口水改善了具有牙周疾病(齿龈疾病)的人的口腔卫生。本发明的肽显示了比自然产生的bFGF更高的功效及更好的稳定性和皮肤渗透能力。因此，含有本发明的肽的组合物对改善皮肤状态和治疗牙周疾病能够显示极好的功效。另外，本发明的肽能够有利地应用于药物组合物、化妆品、牙膏及用于清洁和护理口腔的组合物。已经描述了本发明的优选实施方案，应该理解的是，落入本发明实质范围内的变化和改变对于本领域技术人员是显而易见的，并且本发明的范围由所附权利要求及其等效技术方案所确定。权利要求1、一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物，所述组合物包含作为活性成分的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽。2、根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为包含(a)药用有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)药用可接受载体的药物组合物。3、根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物为包含(a)美容有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)化妆品用可接受载体的化妆品组合物。4、根据权利要求1所述的组合物，其中，所述改善皮肤状态为改善皱紋或皮肤弹性、预防皮肤老化、预防脱发、促进毛发生长、改善皮肤湿度、去除暗斑或治疗痤疮。5、根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物对牙周疾病具有治疗功效，并且为牙膏或者用于口腔清洁或口腔护理的组合物。6、根据权利要求1所述的组合物，其中，所述SEQIDNo.1的氨基酸序列具有至少一个由选自由乙酰基、芴基曱氧羰基、曱酰基、椋榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基保护的氨基酸残基。7、根据权利要求6所述的组合物，其中，所述由保护基保护的氨基酸残基为在SEQIDNo.1的氨基酸序列的N-末端的Tyr残基。8、根据权利要求1所述的组合物，其中，所述肽具有比自然产生的碱性成纤维细胞生长因子更高的稳定性。9、一种具有比自然产生的碱性成纤维细胞生长因子更高的稳定性的肽，其中，所述肽包含SEQIDNo.1的氨基S臾序列，并且所述SEQIDNo.1的氨基酸序列具有至少一个由选自由乙酰基、芴基曱氧羰基、曱酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基保护的氨基酸残基。10、根据权利要求9所述的肽，其中，所述由保护基保护的氨基酸残基为在SEQIDNo.1的氨基酸序列的N-末端的Tyr残基。11、根据权利要求9所述的肽，其中，所述保护基为乙酰基。12、一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的方法，所述方法包括向患者施用包含作为活性成分的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽的组合物。13、根据权利要求12所述的方法，其中，所述组合物为包含(a)药用有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)药用可接受载体的药物组合物。14、根据权利要求12所述的方法，其中，所述組合物为包含(a)美容有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)化妆品用可接受载体的化妆品组合物。15、根据权利要求12所述的方法，其中，所述改善皮肤状态为改善皱紋或皮肤弹性、预防皮肤老化、预防脱发、促进毛发生长、改善皮肤湿度、去除暗斑或治疗痤疮。16、根据权利要求12所述的方法，其中，所述组合物对牙周疾病具有治疗功效，并且为牙膏或者用于口腔清洁或口腔护理的组合物。17、根据权利要求12所述的方法，其中，所述SEQIDNo.1的氨基酸序列具有至少一个由选自由乙酰基、芴基曱氧羰基、曱酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基保护的氨基酸残基。18、根据权利要求17所述的方法，其中，所述由保护基保护的氨基酸残基为在SEQIDNo.1的氨基酸序列的N-末端的Tyr残基。19、根据权利要求12所述的方法，其中，所述肽具有比自然产生的碱性成纤维细胞生长因子更高的稳定性。20、包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽作为活性成分在制备用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物中的用途。21、根据权利要求20所述的用途，其中，所述组合物为包含(a)药用有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)药用可接受载体的药物組合物。22、根据权利要求20所述的用途，其中，所述组合物为包含(a)美容有效量的包含SEQIDNo.1的氨基酸序列的肽；和(b)化妆品用可接受载体的化妆品组合物。23、根据权利要求20所述的用途，其中，所述改善皮肤状态为改善皱紋或皮肤弹性、预防皮肤老化、预防脱发、促进毛发生长、改善皮肤湿度、去除暗斑或治疗痤疮。24、根据权利要求20所述的用途，其中，所述组合物对牙周疾病具有治疗功效，并且为牙膏或者用于口腔清洁或口腔护理的组合物。25、根据权利要求20所述的用途，其中，所述SEQIDNo.1的氨基酸序列具有至少一个由选自由乙酰基、芴基曱氧羰基、曱酰基、棕榈酰基、肉豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)组成的组中的保护基保护的氨基酸残基。26、根据权利要求27所述的用途，其中，所述由保护基保护的氨基酸残基为在SEQIDNo.1的氨基S臾序列的N-末端的Tyr残基。27、根据权利要求20所述的用途，其中，所述肽具有比自然产生的碱性成纤维细胞生长因子更高的稳定性。全文摘要本发明涉及一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物，所述组合物包含作为活性成分的碱性成纤维细胞生长因子衍生肽。本发明的肽显示了比自然产生的bFGF更高的功效及更好的稳定性和皮肤渗透能力。因此，含有本发明的肽的组合物对改善皮肤状态和治疗牙周疾病能够显示极好的功效。另外，本发明的肽能够有利地应用于药物组合物、化妆品、牙膏及用于清洁和护理口腔的组合物。文档编号C07K14/50GK101296940SQ200680039777公开日2008年10月29日申请日期2006年10月24日优先权日2005年10月24日发明者郑镕池,金忠烈,金荣德申请人:凯尔杰有限公司