专利名称：：2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶及其组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有2-(4-乙基-l-哌嗪基)斗(4-氟苯基)-5,6，7,8，9,10-六氢芳辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)新晶型的药物组合物、新晶型的制备方法及该新晶型用于制造治疗精神分裂症的药物中的应用。技术背景精神分裂症是一种严重危害病人个人命运及其家人、社区乃至社会的治安和稳定的精神疾病，具有极大的破坏性，已经成为一个严重的公共卫生问题。目前上市的非典型抗精神病药物氯氮平、利培酮、奥氮平、哌罗匹隆等，它们共同的特征是对D2受体的适度调节作用，表现在活体上拮抗5-HT2A受体强于拮抗D2受体作用，这类药物开发了很多，但都因其与多种受体具有亲和力，在产生治疗作用时会产生较多的不良皮应。布南色林是2008年日本上市的最新型非典型抗精神病药，它属于专一作用于5-HT2受体和D2受体的药物，是目前非典型抗精神病药物市场中最接近于选择性作用的药物，明显改善精神分裂症的阳性状(如幻觉、错觉等)和阴性症状(如情绪消沉、运动功能减退等)，减少锥体外系副反应发生率(帕金森综合征、急性肌张力障碍、静坐不能等)及其他不良反应，安全性耐受性明显优于传统抗精祌病药物。可以说布南色林的出现是精祌分裂症药物治疗史上的一大进步。布南色林(Blonanserin)，化学名为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶，化学结构式本发明人在研究布南色林的过程中，发现布南色林存在三种晶型第一种，以乙腈为溶剂得到，.该晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(26)和D值如表一,误差为士0.2;表一<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>第二种，以甲醇为溶剂得到，该晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(20)和D值如表二，误差为土0.2;表二衍射角(29)D值7.7811.354211.987.381415.665.654116.065.514217.525.057818.024.918618.504.792018.744.731219.184.623619.724.498220.104.414022.723.910624.683.604325,963.429427.263.268730.722.9080以上两种晶型存在纯度低、稳定性较差等缺点。第三种晶型不同于其它两种晶型，为一种不含水及其它溶剂的结晶形态，该晶型纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。5林的新晶型。本发明的另一个目的，公开了布南色林新晶型的制备方法。本发明的又一个目的，公开了包含布南色林新晶型的药物组合物。本发明还公开了布南色林新晶型在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。现结合本发明的目的对本
发明内容进行具体描述。本发明提供了一种的新晶型，该晶型X射线粉末衍射特征吸收峰(20)和D值如下，误差为±0.2，见图1。衍射角(29)D值1/1。5.1817.0459710.208.6651515.305.7挑3515.765.618410016.325.4269517.804.9789919.144.63321020.384.3520521.104.2070623.303.8145624.283.6628626.503.3607529.643.01157本发明中2e值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。红外光谱图测定时仪器的校正用聚苯乙烯薄膜，符合中国药典之规定。该晶型红外光谱图(KBr压片法测定)在大约2920土5cm—、2824士5cnf';1586±2cm—N1507土2cm—'具有可将其与其它晶型区别开来的特征吸收峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典(2005版，二部)附录IVC-红外分光光度法确定。该晶型热分析结果表明室温至约230'C均呈一直线，表明样品不含结晶水，吸附水或吸附溶剂;同时，在127'C有一个显著的吸热峰,样品的熔点约为123°C-127°C。从约240'C至340'C样品受热分解，至400C减重达61.7%，见图3。本发明的另外一个目的，公开了布南色林新晶型的制备方法，其过程包括将布南色林溶于到8至10倍的l:l的乙醇/异丙醇中，加热至回流，使样品完全溶解，然后慢慢冷却，用60±3分钟降至50±2匸，保温静置180土5分钟；再用120土5分钟降至25土2'C，保温静置300土5分钟。析出结晶，过滤，用样品重量l倍(体积)的预冷至5'C—10'C的1:1的乙醇/异丙醇均分三次洗涤，室内放置120±5分钟，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.04-0.05Mpa)8小时，即得到高纯度(见图4)上述布南色林新晶型。这种分阶段的降温和保温静置是得到上述布南色林新晶型所必需的。溶解前的布南色林，不论为何种结晶形态、是否为溶剂合物，按上述制备过程，均得到上述布南色林新晶型。所用的布南色林，根据文献US5021421和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2005,15，1055-1059提供的方法合成，合成的布南色林的化学结构经核磁共振氢谱('H-固R)、核磁共振f谱(13C-隨R,)、质谱(Ms)等确证，证明化学结构是正确的，见图5、图6和图7。本发明的又一个目的，提供了包含布南色林新晶型的药物组合物。本发明的药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。'药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1%40%(重量)。本发明还提供了布南色林新晶型在制造治疗精神分裂症药物中的应用。经动物(大鼠、兔、狗)试验，本发明的新晶型的布南色林对多巴胺D2受体和5-羟色胺受体有较强的阻断作用且具有较高的选择性，可用于制造治疗精神分裂症的药物。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>结果布南色林新晶型在强光、高温、高湿条件下从0—3个月，外观、X粉末衍射、红外吸收光谱、热分析图谱均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外有关物质、含量没有改变，说明新晶型化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。说明书附图图l，布南色林新晶型的X射线衍射图；图2，布南色林新晶型的红外光谱图；图3，布南色林新晶型的热分析图谱；图4，布南色林新晶型的HPLC图；图5，布南色林新晶型的核磁共振氢谱('H-NMR);图6，布南色林新晶型的核磁共振碳谱(13C-NMR);图7，布南色林新晶型的质谱(Ms);具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。本发明中所用的布南色林(Blonanserin)，艮卩2-(4-乙基-l-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6,7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶，根据文献US5021421和Bioorganic&MedicinalChemistryLetters.2005,15，1055-1059提供的方法合成，纯度95.8W(HPLC归一化法)。它的化学结构经核磁共振氢谱CH-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱(Ms)确证，证明化学结构是正确的，其中核磁共振氢谱(W-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱(Ms)见图5、图6和图7。实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的1000ml反应瓶中，加入40克布南色林和320ml的乙醇/异丙醇(1:1)混合液，开动搅拌，加热升温至回流，待全部溶清，然后慢慢冷却，控制好降温速度，用59分钟降至52°C，50土2。C保温静置181分钟；再用118分钟降至27。C，25土2'C保温静置300分钟。析出结晶，过滤，用40ml预冷至5'C—1(TC的1:1的乙醇/异丙醇混合液均分三次洗涤，室内放置120分钟，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.04-0.05Mpa)8小时，得36.2克白色结晶性粉末。该结晶性粉末的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa40Kv100mA;2e扫描范围0—50°;该结晶性粉末的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。该结晶性粉末的高效液相色谱(HPLC)图见图4。该结晶性粉末的热分析结果见图3。实施例2含有布南色林新晶型的颗粒剂处方新晶型的布南色林2克，乳糖680克，交联聚维酮78克，100克PEG-4000，羟丙基甲基纤维素140克，蒸馏水适量，制成1000袋。工艺PEG-4000与新晶型的布南色林共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。实施例3含有布南色林新晶型的胶囊处方新晶型的布南色林4克，丙二醇1.5ml，淀粉150克，制成1000粒。工艺将新晶型的布南色林、淀粉，用15%丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，6(TC干燥，整粒，填充胶囊。实施例4含有布南色林新晶型的片剂处方新晶型的布南色林4克，乳糖180克，16克PEG-4000，硬脂酸镁2克，25克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠40克，蒸馏水适量，制成1000片。工艺PEG-4000与新晶型的布南色林共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16'目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45。C干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。权利要求1.一种布南色林的新晶型。其特征在于用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，2θ衍射角的误差为0.2；<tablesid="tabl0001"num="0001"><table><tgroupcols="2"><colspeccolname="c001"colwidth="48%"/><colspeccolname="c002"colwidth="52%"/><thead></column></row><row><column><entrymorerows="1">衍射角(2θ)</entry><entrymorerows="1">D值</entry></column></row></thead><tbody></column></row><row><column><entrymorerows="1">5.18</entry><entrymorerows="1">17.0459</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">10.20</entry><entrymorerows="1">8.6651</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">15.30</entry><entrymorerows="1">5.7863</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">15.76</entry><entrymorerows="1">5.6184</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">16.32</entry><entrymorerows="1">5.4269</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">17.80</entry><entrymorerows="1">4.9789</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">19.14</entry><entrymorerows="1">4.6332</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">20.38</entry><entrymorerows="1">4.3520</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">21.10</entry><entrymorerows="1">4.2070</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">23.30</entry><entrymorerows="1">3.8145</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">24.28</entry><entrymorerows="1">3.6628</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">26.50</entry><entrymorerows="1">3.3607</entry></column></row></column></row><row><column><entrymorerows="1">29.64</entry><entrymorerows="1">3.0115</entry></column></row></tbody></tgroup></column></row><table></tables>2.权利要求1所述的晶型，其特征在于所述晶型的红外光谱图(KBr压片法测定)在2920土5cnT';2824士5cnf';1586士2cnT;1507士2cm—1处有特征峰。3.—种布南色林新晶型的制备方法，通过将布南色林在异丙醇和乙醇混合溶液中加热溶解，通过分阶段降温和保温静置得到具有新晶型的布南色林。4.权利要求3所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤将布南色林溶于到8至10倍的l:l的乙醇/异丙醇中，加热至回流，使样品完全溶解，然后慢慢冷却，用60士3分钟降至50土2'C，保温静置180土5分钟；再用120±5分钟降至25土2'C，保温静置300土5分钟。析出结晶，过滤，用样品重量1倍的预冷至5'C一10。C的1:1的乙醇/异丙醇均分三次洗涤，室内放置120±5分钟，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.04-0.05Mpa)8小时，得到上述布南色林新品型。5.—种含有权利要求1所述新晶型的布南色林与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的布南色林组合物。6.权利要求5所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。7.新晶型的布南色林在制造治疗精神分裂症的药物中的应用。全文摘要本发明涉及2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氢芳辛并[b]吡啶(布南色林，Blonanserin)的晶型及其制备方法，本发明还涉及含有上述晶型的布南色林的药物组合物及该新晶型用于制造治疗精神分裂症药物中的应用。文档编号C07D221/04GK101619039SQ200910069510公开日2010年1月6日申请日期2009年6月30日优先权日2009年6月30日发明者洁严,卢庆勇,欣黄申请人:洁严