专利名称：苯磺酰基哌嗪衍生物及制备方法
技术领域：
本发明属化合物制备，涉及1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基_7_氧 代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐及制备方法和作用。
背景技术：
1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪临床应用为其柠檬酸盐，也名柠檬酸西地那非，地纳芬，伟哥， 万艾可。一种5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。为1998年月4月美国首次上市的 第1个口服抗阳萎药。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO) 的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松 弛，血液流入。1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵 体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局 部NO释放时，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基_7_氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液 流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。公开的文献报道上述化合物的结构和制备方法，还公开了多种与无机酸、有机酸 形成的盐，如柠檬酸1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并 [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪。TO2007110559A1中描述了 1_[4_乙氧基_3-[5_(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪的盐 酸盐、硫酸盐等。
发明内容
本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、溶解度好、生物利用度高的的 1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐。本发明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐具有式(I)结构通式 其中
M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸或氨基醇中的一种；所述碱金属为Na+、K+或Cs+ ； 氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸；氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或 氨基葡萄糖。
Y为S042—(硫酸根)或HP042—(磷酸一氢根)中的一种。本发明还提供了所述1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氢-1-甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐的二种制备方法第一种制备方法通过以下步骤实现1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的H2Y在极 性溶剂中混合后，制成1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐，再加入与1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩尔的 碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过 滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐。反应式为 其中Μ、Y如化合物(I)中所定义。制法中碱金属元素化合物(MOR)包括甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、 乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、 特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、 丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵化合物(MOR)选用氨、氨水、 醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。氨基酸或氨基醇(M)如化合物(I)中所定义。R 为 CH3-、CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-, (CH3) 3C_、CH3CO-, CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H 中的一种。第二种制备方法通过以下步骤实现将1-[4_乙氧基-3-[5_(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与酸式盐MHY以 1 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐。反应式为
其中Μ、Y如化合物(I)中所定义。制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、 磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。反应时所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。所述的其析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。本发明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐的具体制法为①1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙 醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐；②将1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸 氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐。本发明所述的1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐的制法为①1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的磷酸混合后，再加入与1-[4_乙氧基-3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲基哌嗪等 摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油 醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐；②1-[4-乙氧基-3-[5_(6，7-二氢-1-甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷 酸二氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干 燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐。本发明制备方法合理，工艺简单。通过本发明方法制备的1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪复盐 纯度、含量高，具有稳定性好、质量高的特点。所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐生物利用度高，口服后体内转化为1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪，并以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪入血，吸收快、起效 快，从而发挥更佳的疗效。
具体实施例方式本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅 仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。实施例1 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水甲醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸盐569mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适 量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠 复盐538mg，收率91%。 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐565mg，l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺 酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加70mg甲醇钾反应2. 5小时，减压浓缩，加入适 量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢钾复盐404mg，收率67%。实施例3 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml无水DMF溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐566mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适 量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢铵复盐373mg，收率64%。实施例4 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水丙酮溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐563mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加217mg 丁酸铯反应1小时，减压浓缩，加入适 量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢铯复盐250mg，收率36%。 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水丙酮溶解， 搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐561mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加94mg特丁醇钠反应1小时，减压浓缩，力口 入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸 二氢钠复盐576mg，收率88 %。 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水丙酮溶解， 搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐558mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加70mg甲醇钾反应1小时，减压浓缩，加入适 量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢 钾复盐441mg，收率74%。 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml无水DMF溶解， 搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐564mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适 量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸 二氢铵复盐354mg，收率61 %。 IOOml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml无水DMSO溶解， 搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐563mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适 量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸 二氢铯复盐236mg，收率34%。实施例9
IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠 复盐535mg，收率90%。实施例10 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钾 复盐440mg，收率72%。 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢铵 复盐395mg，收率67%。实施例12 IOOml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢铯 复盐261mg，收率37%。实施例13 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钠120mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢 钠复盐494mg，收率83%。实施例14 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钾136mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢 钾复盐476mg，收率78%。实施例15 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢 铵复盐389mg，收率66%。实施例16 IOOml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪474. 58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢 铯复盐282mg，收率40%。 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸盐568mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加121. 14mg氨基丁三醇反应2小时，减 压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐634mg，收率92%。实施例18 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐544mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺 酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加91. Ilmg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，力口 入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢氨基丙二醇复盐476mg，收率75 %。实施例19 IOOml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸盐549mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加61. OSmg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，力口 入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢氨基乙醇复盐439mg，收率72%。
IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐548mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加179. 17mg氨基葡萄糖反应2小时，减 压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪硫酸氢氨基葡萄糖复盐509mg，收率70%。实施例21 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸盐543mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加174. 2mg精氨酸反应2小时，减压浓缩，力口 入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢精氨酸复盐674mg，收率94%。 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸盐549mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加132. 16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，力口 入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢鸟氨酸复盐402mg，收率59%。实施例23 IOOml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐539mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加175. 19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，力口 入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢瓜氨酸复盐450mg，收率63%。实施例M 100ml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4_甲基哌嗪硫酸盐543mg， l-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯 磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加146. 19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，力口 入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基_3-[5-(6， 7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸 氢赖氨酸复盐469mg，收率68%。实施例25 IOOml反应瓶中，加入1_[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml水溶解，搅拌，加 入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐569mg，1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚， 析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠复盐618mg， 收率97%。 100ml反应瓶中，加入1-[4_乙氧基_3-[5_(6，7_ 二氢甲基_7_氧代_3_丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474. 58mg,用50ml水溶解，搅拌，加 入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐561mg，1_[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪酸式盐再在丙酮中混勻，加82mg正丙醇钠反应1小时，减压浓缩，加入适量的石 油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢 钠复盐630mg，收率98%。实施例27按中国药典2005版溶解度名词术语解释，本发明新化合物在水的溶解度见表1， 1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪在水中几乎不溶，1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧 代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐在水中微溶，本发明 所述的化合物溶解度都达到略溶。1" [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪难溶于水，本发明所述的化合物溶解 度都达到溶解。表1
磺酰]-4-甲基哌嗪胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪计均为 200mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0. 5h、lh、l. 5h、2h、2. 5h、3h、4h、6h、8h 和IOh静脉采血约0. 5mL，测定l-[4-乙氧基_3-[5_(6，7-二氢-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-IH-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪血药浓度，结果见表2。说明本发明 所述的化合物比1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并 [4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐生物利用度有所提高。达峰时间大幅度提 前，结果见表3。 表2.与1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7_ 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐相比，本发明化合物的相对生物利用度为
权利要求
一种苯磺酰基哌嗪衍生物，为1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐，具有以下结构通式其中M为碱金属、氨或铵、氨基酸、氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；Y为SO42-或HPO42-。FSA00000072708200011.tif
2.根据权利要求1所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐的制备方法，其特征在于分 别通过以下步骤实现(1)将1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪酸式盐，再加入与1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡 唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基 酸或氨基醇(M0R)反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4_乙 氧基-3-[5-(6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺 酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐， 反应式为其中M、Y的定义同权利要求1， 所述的碱金属元素化合物选用甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇 钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特 丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸 铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种，所述的铵或氨化合物选用氨、氨水、醋酸铵、 丙酸铵或丁酸铵中的一种，R 为 ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、ch3ch2ch2ch2-、(ch3)2ch-、(ch3)3c-、ch3co-、ch3ch2co-、ch3ch2ch2co-或 h 中的一种；(2)将1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4， 3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与酸式盐MHY以1 1的摩尔比在极性溶剂中混合，反 应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐， 其中M、Y的定义同权利要求1，所述的酸式盐选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢 钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
3.根据权利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐的制备方法，其特征在于所 述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMS0中的一种；所述的弱极性溶剂 为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
4.根据权利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐的制备方法，其特征在于，所 述1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐的制法为①1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与1-[4_乙氧 基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]_4_甲 基哌嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙 醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲 基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐；②将1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d] 嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵在 极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即 得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐。
5.根据权利要求2所述的1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基_7_氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐的制备方法，其特征在于，所 述1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐的制法为①1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧 啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的磷酸混合后，再加入与1- [4-乙氧基-3- [5- (6，7- 二 氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩尔的反应式为碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正 己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙 基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐；②1-[4-乙氧基-3-[5- (6，7- 二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧 啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢 铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即 得1-[4_乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐。
全文摘要
本发明提供一类1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐，通过将1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪先后与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。本发明方法设计合理，工艺稳定，生产可行性好，提供的衍生物具有溶解度好、生物利用度高等优势，口服后，以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪入血，从而发挥更佳的治疗男性勃起功能障碍作用；本发明具有以下结构通式
文档编号C07D487/04GK101870699SQ20101014099
公开日2010年10月27日 申请日期2010年4月6日 优先权日2010年4月6日
发明者漆又毛 申请人:漆又毛