专利名称：具有改善的药理性质的新的哌嗪-1-磺酸取代的二苯基氮杂环丁酮的制作方法
具有改善的药理性质的新的哌溱-1 -磺酸取代的二苯基氮杂环丁酮
本发明涉及哌嗪-l-磺酸取代的且具有改善的药理性质的新的二苯基 氮杂环丁酮。
本发明涉及哌嗪-l-磺酸取代的二苯基氮杂环丁酮及其生理上耐受的盐。
已对类似结构的二苯基氮杂环丁酮类化合物及其治疗高脂血症的用途
进行了描述(W02004/000804)。
本发明的目的是提供与WO2004/000804中所述的化合物相比具有明 显改善的效力的化合物。特别是意欲提供哌溱-l-磺酸取代的且具有改善的 效力的二苯基氮杂环丁酮。
因此，本发明涉及式I化合物和其药学上可接受的盐
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由于药学上可接受的盐在水中的溶解性大于最初化合物或基础化合物 的溶解性，所以它们特别适用于医药应用。这些盐必须含有药学上可接受 的阳离子。适宜的药学上可接受的盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钟盐)、 碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、锌盐和氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-l，3-丙二醇)盐、二乙醇胺盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、胆碱盐、甲葡胺盐或乙二胺盐。 本发明的化合物还可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结
晶多晶型形式存在。根据本发明的化合物的所有多晶型形式包括在本发明
的范围内，且是本发明的另一个方面。
在下文中，所有的"式I化合物"的称谓是指如上所述的式I化合物
及如本文所述的其盐和溶剂合物。
式I化合物代表用于治疗脂质代谢紊乱、尤其是高脂血症的理想药物。
式I化合物也适用于影响血清胆固醇水平以及预防和治疗动脉硬化表现
(manifestations),
式(l)化合物还可与其他活性成分联合施用。
获得期望生物学效应所必需的式I化合物的量取决于多种因素，例如 所选的特定化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。通常，曰剂 量为每天每千克体重0.01mg至100mg(通常为0.05mg至50mg)，例如 0.1-10mg/kg/天。
可口月l施用的单剂量制剂例如片剂或胶嚢剂可以包含例如1.0至 1000mg、通常为10至600mg。为了治疗上述疾病，式(I)化合物可以以化 合物本身使用，但是它优选为含有可接受载体的药物组合物的形式。当然， 载体必须在与组合物的其他成分相容的意义上是可接受的并且对患者的健 康无害。载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与所述化合物配制 成单剂量，例如作为片剂，所述单剂量可以包含重量为0.05%到95%的活 性成分。也可以存在其它药物活性物质。本发明的药物组合物可以通过已 知的药学方法之一来进行制备，所述方法基本上由以下组成将成分与药 理学上可接受的栽体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服和经口(例如舌下)施用的那些药物组 合物，尽管最适宜的施用方式在每一个体情况下都取决于待治疗疾病的性 质和严重度和每种情况中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣緩释 制剂也包括在本发明的范围内。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液 包衣包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和曱基丙烯酸与曱基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适当的药物化合物可以以独立单位例如胶嚢剂、扁囊
剂、可吮吸片剂或片剂的形式存在，其各自包含规定量的式I化合物；可 以为散剂或颗粒剂形式；可以为水或非水液体中的溶液剂或混悬剂形式； 或可以为水包油或油包水型乳剂形式。如已经提到的，这些组合物可以通 过任何合适的药学方法制备，所述方法包括使活性成分和载体(可含有一种 或多种另外的成分)混合的步骤。通常通过将活性成分与液体和/或微粉化 固体载体混合均一和均匀来制备组合物，如果需要的话，随后使产物成型。
因此，例如可以通过将化合物粉末或颗粒根据需要与一种或多种另外的成 分一起压制或模压来制备片剂。压制片可以通过在合适的机器中将自由流 动形式的化合物例如粉末或颗粒根据需要与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂 和/或一种(或多种)表面活性剂/M剂 一起压片来进行制备。模压片剂可以 通过在合适的机器中将粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压 来进行制备。
适合经口 (舌下)施用的药物组合物包括可吸吮片剂和软锭剂 (pastilles),所述可吸吮片剂包含式I化合物和矫味剂通常为蔗糖和阿拉伯 胶或黄蓍胶；所迷软锭剂包含位于惰性基质(如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉 伯胶)中的化合物。
适用于组合产品的其他活性成分是
Rote Liste 2006第12章中提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006第 1章中提及的所有减肥药/食欲抑制剂；Rote Liste 2006第58章中提及的所 有降脂药。它们可与本发明的式I化合物组合，特别用于作用的协同提高。 活性成分组合可通过分别将活性成分施用至患者进行施用，或者以其中药 物制剂中存在多种活性成分的组合产品的形式施用。下文所提及的大多数 活性成分公开在USP美国药名和国际药名词典(USP Dictionary of USAN
and International Drug Names)、 US药典、Rockville 2001中。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus⑧(参见
www.lantus.com)或 HMR1964 或 Levemir (地特胰岛素)或
8WO2005005477中所述的那些(诺和诺德公司(Novo Nordisk))、速效胰岛素 (参见US 6，221，633)、可吸入胰岛素例如Exubera⑧或口服胰岛素例如 IN-105(Nobex)或OraI-lynTM (Generex Biotechnology), GLP-l f汙生物和 GLP-l激动剂，例如艾塞那肽(exenatide)、利拉糖肽(liraglutide)或在诺和 诺德A/S 7^司(Novo Nordisk A/S)的WO 98/08871或WO2005027978、 WO2006037811、 WO2006037810、西兰公司(Zealand)的WO 01/04156或 博福-益普生公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331中公开的那些、乙酸普 兰林肽(Symlin;安琳药品公司(Amylin Pharmaceuticals))、 BIM醫51077、 PC-DAC: exendin-4(与重组人白蛋白共价结合的exendin-4类似物)、激动 剂例如在D. Chan等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943中所述 的那些、WO2006124529中所述的那些和口月良有效的降血糖活性成分。
抗糖尿病药还包括例如在WO2006121860中所述的葡萄糖依赖性促胰 岛素多肽(GIP)受体的激动剂。
口服有效的降血糖活性成分优选包括
磺脲类，
双胍类(biguanidines)，
氯茴苯酸类，
喁二唑烷二酮类，
塞唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶的抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡萄糖激酶活化剂，
果糖-l,6-二磷酸酶的抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)的抑制剂，
GLP-l激动剂，
钾离子通道开放剂，例如吡那地尔、色满卡林、二氮嗪或在D. Carr等人，Diabetes 52, 2003， 2513-2518、丄B. Hansen等人，Current Medicinal Chemistry 11， 2004， 1595-1615、 T. M. Tagmose等人，J. Med. Chem. 47， 2004， 3202-3211或M. J. Coghlan等人，J. Med. Chem. 44, 2001， 1627-1653 中所述的那些，或者已在诺和诺德A/S公司的W097/26265和WO99/03861 中公开的那些，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)的抑制剂，
胰岛素敏化剂，
参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂， 葡萄糖吸收、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂， 11B-HSD1的抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酯酶IB (PTP1B)的抑制剂， 钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2 (SGLT1, SGLT2)的调节剂， 改变脂类代谢的化合物，如抗高血脂的活性成分和降血脂的 (antilipidemic)活性成分，
降低食物摄取量的化合物， 增加产热的化合物， PPAR和RXR调节剂以及
作用于p细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂 如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、 罗苏4戈他汀、L-659699联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依 泽麦布(ezetimibe)、替奎安、帕马苷、FM-VP4(谷甾烷醇/菜油甾醇抗坏血 酸磷酸酯；富比士医学科技公司(Forbes Medi-Tech)， WO2005042692、 WO2005005453)、 MD-0727(微生物公司(Microbia Inc.), WO2005021497、 WO2005021495)联合施用或与WO2002066464、 WO2005000353(日本味之 素株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.))或WO2005044256或 WO2005062824(默克z>司(Merck & Co.))或 WO2005061451 和WO2005061452( 阿斯利康 司(AstraZeneca AB)) 和
WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG) 中所述的化合物或者在WO2004097655、 WO2004000805、 WO2004000804、 WO2004000803 、 WO2002050068 、 WO2002050060 、 WO2005047248 、 WO2006086562 、 WO2006102674 、 WO2006116499 、 WO2006121861 、 WO2006122186 、 WO2006122216 、 WO2006127893 、 WO2006137794 、 WO2006137796 、 WO2006137782 、 WO2006137793 、 WO2006137797 、 WO2006137795、 WO2006137792、 WO2006138163中所述的化合物联合施 用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与VytorinTM(依泽麦布和辛 伐他汀的固定组合)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽麦布和阿托伐他汀的 固定组合联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与依泽麦布和非诺贝特的固 定组合联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与非诺贝特和罗苏伐他汀 的固定组合联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与synordia(R)(非诺贝特和 二甲双胍的固定组合)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ISIS-301012(—种能调节 载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARy激动剂例如罗格列 酮、吡格列酮、JTT-501、 GI 262570、 R-483或CS-011(利格列酮 (rivoglitazone))联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CompetactTM(盐酸吡格列 酮和盐酸二曱双胍的固定组合)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与TandemactTM(吡格列酮和 格列美脲(glimepride)的固定组合)联合施用。
ii在本发明的另一实施方案中，式I化合物与盐酸吡格列酮和血管紧张
素II拮抗剂例如TAK-536的固定组合联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARa激动剂例如 GW9578、 GW-590735、 K-lll、 LY陽674、 KRP-101 、 DRF-10945、 LY-518674 或在WO2001040207、 WO2002096894、 WO2005097076中所述的那些联 合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合型PPARa/y激动剂例 如naveglitazar、 LY画510929、 ONO-5129、 E-3030、 AVE 8042、 AVE 8134、 AVE 0847、 CKD-501(硫酸洛贝格列酮(lobeglitazone Sulfate))或者在 PCT/US 00/11833、 PCT/US 00/114卯、DE10142734.4或丄P. Berger等人, 药理科学趋势(TRENDS in Pharmacological Sciences) 28(5), 244-251， 2005 中所述的混合型PPARa"激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPAR3激动剂例如 GW-501516或在WO2006059744 、 WO2006084176 、 WO2006029699 、 WO2007039172、 WO2007039178中所述的PPAR8激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与metaglidasen或与 MBX-2044或其他部分PPARy激动剂/拮抗剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯 贝丁酯或勤l贝特联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂例如英普他 派(implitapide)、 BMS-201038、 R-103757、 AS-1552133或WO2005085226、 WO2005121091、 WO2006010423中所述的那些MTP抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂例如托塞匹 布(torcetrapib)或 JTT-705或 WO2006002342 、 WO2006010422 、 WO2006012093 、 WO2006073973 、 WO2006072362 、 WO2006097169 、 WO2007041494中所述的那些CETP抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例 如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)例如HMR 1741或在DE 102005 033099.1和DE 10 2005 033100.9、 WO2007009655-56中所述的那些 联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合物型胆汁酸吸附剂例 如消胆胺、考来维仑联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US 6，342，512)例如HMR1171、 HMR1586或WO2005097738中所述的那些物 质联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006072393中 所述的ABCA1表达增强剂联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与直接针对PCSK9(前蛋 白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin类型9)的RNAi治疗联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与Omacor (co-3-脂肪酸类；高度浓 缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦 布或SMP-797联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117、 普罗布考、生育酚、抗坏血酸、(5-胡萝卜素或硒联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素例如维生素B6或维 生素B12联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂酶调节剂例如艾 溴利平(ibrolipim)(NO-1886)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂 例如SB-2049卯联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如 BMS-188494、 TAK-475或在WO2005077907、 JP2007022943中所述的物 质联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如吉卡 宾(gemcabene)(CI-1027)联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR109A激动剂(HM74A 受体激动剂；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))例如烟酸或与MK-0524A结 合的延长释放型烟酸(niacin)或WO2006045565 、 WO2006045564 、 WO2006069242 、 WO2006124490 、 WO2006113150 、 WO2007017261 、 WO2007017262、 WO2007017265、 WO2007015744、 WO2007027532中所 述的化合物联合施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与例如WO2006067531、 WO2006067532中所述的GPR116的激动剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他 或西替利司他(cetilistat) (ATL-962)联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲例如甲苯磺丁脲、 格列本脲、格列吡噪或格列美脲联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与增强胰岛素分泌的物质例如 KCP-265(WO2003097064)或WO2007026761中所述的那些物质联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖依赖型促胰岛素受体(GDIR) 激动剂例如APD-668联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与双胍类例如二甲双胍联合 施用。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列 奈、那格列奈或米格列奈联合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和格列酮例如盐酸吡格 列酮的组合联合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈和a-葡萄糖肝酶抑制剂 的组合联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮例如曲格列酮、 环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Reddy博士研究基金会(Dr. Reddy，s Research Foundation)在WO97/41097中所公开的化合物特别是5-[[4-(3，4画二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基-苯基曱基卜2，4-噻唑烷二酮联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与a-葡糖苷酶抑制剂例如米 格列醇或阿卡波糖联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与作用于P细胞的ATP-依赖 性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡溱、格列美脲或 瑞格列奈联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物联 合施用，例如与磺酰脲和二曱双胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲 双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素 和洛伐他汀等联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂例如 PSN-357 或 FR-258900 或 WO2003084922 、WO2004007455 、 WO2005073229曙31或WO2005067932中所述化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂例 如A-770077、 NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所 述的化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡糖激酶活化剂例如 LY画2121260(WO2004063179) 、 PSN-105 、 PSN-110 、 GKA画50或例如 WO2004072031 、 WO2004072066 、 WO2005080360 、 WO2005044801 、 WO2006016194 、 WO2006058923 、 WO2006112549 、 WO2006125972 、 W02007017549、 WO2007017649、 WO2007007910、 WO2007007040-42、 WO2007006760-61、 WO2007006814、 WO2007007886、 WO2007028135、 WO2007031739 、 WO2007041365 、 WO2007041366 、 WO2007037534 、 WO2007043638 、 WO2007053345 、 WO2007051846 、 WO2007051845 、 WO2007053765、 WO2007051847中所述的那些化合物联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原异生抑制剂例如 FR-225654联合施用。在本发明的一个实施方案中，式I化合物与果糖-l，6-二磚酸酶(FBP酶) 抑制剂例如CS-917(MB-06322)或MB-07803或在WO2006023515 、 WO2006104030、 WO2007014619中所述的那些果糖-l，6-二磷酸酶抑制剂 联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4) 调节剂例如KST画48(D.-0. Lee等人Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12), 835(2004))联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2004101528中 所述的谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV) 抑制剂例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin) (MK-0431)、磷酸西格列汀、沙格列汀(saxagliptin) (BMS-477118)、 GSK-823093 、 PSN-9301 、 SYR-322 、 SYR-619 、 TA-6666 、 TS-021 、 GRC-8200、 GW-825964X、 KRP画104、 DP-893、 ABT-341、 ABT-279或其 另一种盐、或在WO2003074500 、 WO2003106456 、 WO2004037169 、 WO200450658 、 WO2005058901 、 WO2005012312 、 WO2005/012308 、 WO2006039325、 WO2006058064、 PCT/EP2005/007821 、 PCT/EP2005/008005 、 PCT/EP2005/008002 、 PCT/EP2005/008004 、 PCT/EP2005/008283 、 DE 10 2005 012874.2、 DE 10 2005 012873.4、 JP2006160733 、 WO2006071752 、 WO2006065826 、 WO2006078676 、 WO2006073167 、 WO2006068163 、 WO20060卯915 、 WO2006104356 、 WO2006127530 、 WO2006111261 、 WO2007015767 、 WO2007024993 、 WO200702卯86中所述的化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与JanumetTM(磷酸西格列汀和盐酸二 曱双胍的固定组合)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与ll-P-羟基类固醇脱氢酶l(ll(J-HSDl) 的抑制剂例如BVT-2733、 JNJ-25918646 、 INCB-13739或例如在 WO2001900卯-94 、 WO200343999 、 WO2004112782 、 WO200344000 、说明书第12/39页
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WO2006134481、WO2006134467 、WO2006135795 、WO2006136502 、
WO2006138695、WO2006133926 、WO2007003521 、WO2007007688 、
US2007066584、WO2007047625、 WO2007051811 、 WO2007051810中所述的那些化合物联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO200119830-31 、 W()200117516 、 WO2004506446 、 WO2005012295 、 WO2005116003 、 PCT/EP2005/005311、 PCT/EP2005/005321、 PCT/EP2005/007151 、 DE 10 2004 060542.4、 WO2007009911 、 WO2007028145中所述的蛋白酪氨酸磷 酸酶1B(PTP1B)抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或 2(SGLT1、 SGLT2)的调节剂例如KGA-2727、 T-1095、 SGL画OOIO、 AVE 2268、 SAR7226和舍格列净(sergliflozin)或例如在WO2004007517 、 WO200452卯3、 WO200452902、 PCT/EP2005/005959、 WO2005085237、 JP2004359630 、 WO2005121161 、 WO2006018150 、 WO2006035796 、 WO2006062224 、 WO2006058597 、 WO2006073197 、 WO2006080577 、 WO2006087997、 WO2006108842、 WO2007000445、 WO2007014895中或 由A. L. Handlon在Expert Opin. Ther. Patents(2005) 15(11)， 1531-1540中 所述的化合物联合施用。在一个实施方案中，式I化合物与例如WO2007013689 、 WO2007033002中所述的GPR40的调节剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如WO2004041274中所述的 GPR119b的调节剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如WO2005061489 (PSN-632408)、 WO2004065380、 WO2007003960-62和WO2007003964中所述的GPR119 的调节剂联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与GPR120的调节剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2005073199 、 WO2006074957、 WO2006087309、 WO2006111321 、 WO2007042178中所 述的激素敏感性脂酶(HSL)和/或磷脂酶的抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与乙酰基-CoA羧化酶(ACC)抑制剂例 如在W0199946262、 WO20(B72197、 \VO2003072197、 WO20050448H、 WO2005108370 、 JP2006131559 、 WO2007011809 、 WO20070H811 、 WO2007013691中所述的那些联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与黄噪呤氧化还原酶(XOR)调节剂联 合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶 (PEPCK)抑制剂例如在WO2004074288中所述的那些联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与例如在US2005222220、 WO2005085230、 PCT/EP2005/005346、 WO2003078403、 WO2004022544、 WO2003106410 、 WO2005058908 、 US2005038023 、 WO2005009997 、 US2005026984 、 WO2005000836 、 WO2004106343 、 EP1460075 、 \VO2004014910、 WO2003076442、 WO2005087727或WO2004046117中 所述的糖原合酶激酶3 p(GSK-3 p)抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2006072354中所述的血 清/糖皮质激素调节型激酶(SGK)的抑制剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2007035355中所述的RUP3受体激动剂联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶C卩(PKC p)抑制剂例如声 布妥林(mboxistaurin)联合施用。
在另一个实施方案中，式I化合物与编码共济失调-毛细血管扩张突变 性(ATM)蛋白激酶的基因的活化剂例如氯喹联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与内皮素A受体拮抗剂例如阿伏生坦 (avosentan) (SPP-301)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与例如在WO2001000610 、 W02001030774、 WO2004022553或WO2005097129中所述的"I-kB激酶" 抑制剂(IKK抑制剂)联合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂例如在 WO2005090336、WO2006071609、 WO2006135826中所述的那些联合施用。
在另一实施方案中，式I化合物与下列物质联合施用
CART调节剂(参见"可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、 焦虑和胃排玄(Cocaine-amphetamine曙regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice)" Asakawa， A.等 人Hormone and Metabolic Research (2001)， 33(9)， 554-558);
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)-曱基1-环己 基甲基)-酰胺盐酸盐(CGP 71683A);
NPY-5受体拮抗剂，例如L-152804或例如在WO2006001318中的 NPY-5受体拮抗剂；
例如在WO2007038942中的NPY-4受体拮抗剂；
例如在WO2007038943中的NPY-2受体拮抗剂；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(经由Cys34与人 血清白蛋白辄合的PYY3-36)、 CJC-1643(在体内与血清白蛋白辄合的 PYY3-36的f汴生物)或如在WO2005080424、 WO2006095166中所述的那 些；
肽肥胖抑素(obestatin)的衍生物，如在WO2006096847中所述的那些；CB1R(大麻素受体l)拮抗剂(例如利莫那班、SR147778、 SLV-319、 AVE-1625、 MK-0364或其盐或化合物例如在下列文献中描述的那些化合
物EP0656354、WO00/15609 、WO2001/64632 、WO2001/64633 、
WO2001/64634 、WO02/076949 、WO2005080345 、WO2005080328 、
WO2005080343 、WO2005075450 、WO2005080357 、WO200170700 、
WO2003026647-48、 WO200302776、 WO2003040107、WO2003007887、
WO2003027069 、US6，509，367 、WO200132663 、WO2003086288 、
WO2003087037 、WO2004048317 、WO2004058145 、WO2003084930 、
WO2003084943 、WO2004058744 、WO2004013120 、WO2004029204 、
WO2004035566 、WO2004058249 、WO2004058255 、WO2004058727 、
WO2004069838 、US20040214837、US20040214855 、US20040214856 、
WO2004096209 、WO2004096763 、WO2004096794 、WO2005000809 、
WO2004099157 、US20040266845 、WO2004110453、WO2004108728 、
WO2004000817 、WO2005000820 、US20050009870 、WO200500974 、
WO2004111033-34、 WO200411038-39、 WO2005016286、 WO2005007111WO2005007628 、US20050054679 、WO2005027837 、WO2005028456 、
\VO2005063761-62、 WO2005061509、 WO2005077897、 WO2006047516WO2006060461 、WO2006067428 、WO2006067443 、WO2006087480 、
WO2006087476 、WO2006100208 、WO2006106054 、WO2006111849、
WO2006113704、WO2007009705 、WO2007017124 、WO2007017126 、
WO2007018459 、WO2007016460 、WO2007020502 、WO2007026215 、
WO2007028849 、WO2007031720 、WO2007031721 、WO2007036945 、
WO2007038045 、WO2007039740 、US20070015810、WO2007046548 、
WO2007047737);
例如在WO2007001939、 WO2007044215、 WO2007047737中所述的 调节大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)的化合物；
MC4-激动剂(例如l-氨基-l，2，3，4-四氢萘-2曙曱酸[2-(3a-节基-2-甲基-3國 氧代-2,3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-l-(4-氯苯基)-2-氧代乙基卜酰胺；(WO01/91752))或LB53280、 LB53279、 LB53278或THIQ、 MB243、 RY764、 CHIR-785、 PT-141或在WO2005060985 、 WO2005009950 、 WO2004087159 、 WO2004078717 、 WO2004078716 、 WO2004024720 、 US20050124652、 WO2005051391 、 W02004112793、 WOUS20050222014、 US20050176728、 US20050164914、 US20050124636、 US20050130988、 US20040167201 、 WO2004005324 、 WO2004037797 、 WO2005042516 、 WO2005040109 、 WO2005030797 、 US20040224卯1 、 WO200501921 、 WO200509184 、 WO2005000339 、 EP1460069 、 WO2005047253 、 WO2005047251 、 WO2005118573 、 EP1538159 、 WO2004072076 、 WO2004072077、 WO2006021655-57、 WO2007009894、 WO2007015162、 WO2007041061、 WO2007041052中所述的那些；
阿立新(orexin)受体拮抗剂(例如1-(2-甲基-苯并嚅唑-6-基)-3-[1，5]萘啶 -4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如在WO200196302、 WO200185693、 WO2004085403、 WO2005075458、 WO200667224中所述的那些)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-l-(4，4-二甲基-l，4，6，7-四氢咪唑并4，5-c吡啶-5-基)-丙-1-酮草酸盐(WO00/63208)或如在WO200064884 、 WO2005082893 、 WO2006107661 、 WO2007003804 、 WO2007016496 、 WO2007020213中所述的那些)；
组胺Hl/组胺H3调节剂，例如倍他司汀或其二盐酸盐；
CRF拮抗剂(例如p-甲基_9_(2，4，6-三甲基苯基)-9H-l，3，9-三氮杂药-4-基-二丙基胺(W000/66585));
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin));
尿皮质素激动剂；
p-3肾上腺素能受体激动剂，例如l-(4-氯-3-曱磺酰基甲基苯 基)-2-[2-(2，3- 二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基1-乙醇盐酸盐 (WO01/83451)或索拉贝隆(solabegron)(GW-427353)或N國5984(KRP-204) 或如在JP2006111553、 W02002038543、 WO2007048840-843中所述的那
些；MSH (促黑色素细胞激素)激动剂；
MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、 A-761、 A-665798、 A-798、 ATC-0175、 T-226296、 T-71 、 GW-803430或例如在WO2005085200、
WO2005019240 WO2004072025 WO2004092181 WO2002002744 WO2006038680 WO2006018280 WO2007018248
WO2004011438、 WO2005070898 、 WO2003033476 、 WO2003004027 WO2006044293 、 WO2006018279 、 WO2007012661 、 WO2007042660 、
WO2004012648 、 WO2005070925 、 WO2002006245 、 、FR2868780 、 WO2006044174 WO2006118320、 WO2007029847 、 WO2007042668 、
WO2003015769 、 WO2004039780 、 WO2002089729 、 WO2006010446 、 JP2006176443 、 WO2006130075 、 WO2007024004 、 WO2007042669 、
WO2007039462
US2007093508、 US2007093509、 WO2007048802、 JP2007091649中所述
的化合物)；
CCK-A激动剂(例如(2-[4-(4-氯-2，5-二曱氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨基曱酰基]-5，7-二曱基吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸盐 (W099/15525) 、 SR-146131 (WO0244150)或 SSR-125180)或如在 WO2005116034中所述的那些；
5-羟色胺再纟聂取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型5-羟色胺/多巴胺再摄取抑制剂(例如安非他酮)或安非他酮和纳 曲酮的固定组合；
混合型5-羟色胺能和去曱肾上腺素能化合物(例如WO00/71549);
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌溱草酸盐 (WO01/09111);
混合型多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱再摄取抑制剂(例如替索芬辛 (tesofensine》；
5-HT2C受体激动剂(例如盐酸洛卡色林(1orcaserin)(APD-356) BVT-933或在WO200077010 、 WO20077001-02 、 WO2005019180 、 WO2003064423 、 WO200242304 、 WO2005035533 、 WO2005082859 、WO2006077025、 WO2006103511中所述的那些)；
5-HT6受体调节剂，例如E-6837或BVT-74316或在WO2005058858、 WO2007054257中所述的那些；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604);
生长激素释放化合物(6-节氧基-l-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰 基)一3，4一二氢陽lH-异会啉-2國甲酸叔丁酉旨(WO01/85695));
生长激素促泌素受体拮抗剂(生长素释放肽(ghrelhi)拮抗剂)，例如 A-778193或在WO2005030734中所述的那些；
TRH激动 剂(参见例如EP 0 462 884);
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦素激动剂(参见例如Lee， Daniel W.; Leinung， Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso， Patricia.作为治疗月巴胖症的潜在方'法 的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity). Drugs of the Future (2001), 26(9)， 873-881);
DA激动剂(溴隐亭或多普瑞新(Doprexin));
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如在WO00/40569中所述的那些)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如BAY-74-4113或例如 在US2004/0224997、 WO2004094618、 WO200058491、 WO2005044250、 WO2005072740 、 JP2005206492 、 WO2005013卯7 、 WO2006004200 、 WO200601卯20、 WO2006064189 、 WO2006082952 、 WO2006120125 、 WO2006113919、 WO2006134317、 WO2007016538中所述的那些；
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或在WO2004005277中所述的那
些；
例如在 WO2007009236 、 WO2007044085 、 WO2007046867 、 WO2007046868、 WO20070501124中所述的硬脂酰-CoA 去饱和酶 (SCD1)抑制剂；泌酸调节肽； 油酰-雌酮或
甲状腺激素受体激动剂或部分激动剂，例如KB-2115或在 WO20058279 、 WO200172692 、 WO200194293 、 WO2003084915 、 WO2004018421 、 WO2005092316 、 WO2007003419 、 WO2007009913 、 WO2007039125中所述的那些。
在一个实施方案中，其他活性成分是酒石酸伐尼克兰(varenicline),它 是a 4-|3 2烟碱型乙酰胆碱受体的部分激动剂。
在一个实施方案中，其他活性成分是曲度奎明(trodusquemine)。 在一个实施方案中，其他活性成分是SIRT1酶的调节剂。 在一个实施方案中，其他活性成分是瘦素；参见例如"瘦素治疗用途 的前景(Perspectives in the therapeutic use of leptin)" , Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi， Javier; Fruhbeck， Gema, 药物疗法的专家观点(Expert Opinion on Pharmacotherapy) (2001 )， 2(10)， 1615-1622。
在一个实施方案中，其他活性成分是右苯丙胺或苯丙胺 在一个实施方案中，其他活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。 在另一个实施方案中，其他活性成分是西布曲明。 在一个实施方案中，其他活性成分是马吲哚(mazindole)或芬特明。 在一个实施方案中，其他活性成分是例如在US 6 992 067或US 7 205 290中所述的二苯基氮杂环丁酮衍生物。
在一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agents)、优选不溶 性填充剂(见例如，豆角^/Caromax⑧(ZunftH J等人，用于治疗高胆固醇 血症的角豆股浆制剂(Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia),治疗i^(ADVANCES IN THERAPY) (2001年9 月-10月)，18(5), 230-6)。 Caromax是一种得自诺维营养剂和食品添加剂有 卩艮公司(Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH)， Industriepark H6chst， 65926 Frankfurt/Main的含有豆角胶的产品)联合施
用。与€31 011^乂@联用可以在一种制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax⑧来实现。就此而言，€31*01113义@还可以以食品的形式施用，例如， 在面点产品或早餐棒(muesli bar)中施用。
应理解，本发明化合物与一种或多种上述的化合物和任选的一种或多 种其他药理学活性物质的每种适宜组合将被认为是包括在本发明赋予的保 护范围内。
<formula>formula see original document page 25</formula>利格列酮
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula><formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula><formula>formula see original document page 30</formula><image>image see original document page 31</image><formula>formula see original document page 32</formula>下列活性成分也适用于组合产品
在Rote Liste 2006第15章中提及的所有抗癫痫药；
在Rote Liste 2006第17章中提及的所有抗高血压药；
在Rote Liste 2006第19章中提及的所有降血压药(hypotensive);
在Rote Liste 2006第20章中提及的所有抗凝血药；
在Rote Liste 2006第25章中提及的所有动务W更化治疗剂；
在Rote Liste 2006第27章中提及的所有p受体、钓通道阻断剂和肾
素血管紧张素系统抑制剂；
在Rote Liste 2006第36和37章中提及的所有利尿药和血流刺激剂； 在Rote Liste 2006第39章中提及的用于治疗成瘾障碍的所有抗欲望
药/剂(anticraving drug/agent);
在Rote Liste 2006第55和60章中提及的所有冠状动脉药和胃肠道药； 在Rote Liste 2006第61 、 66和70章中提及的偏头痛治疗剂、神经病
产品和抗帕金森药。
本发明还涉及在流程1和2中所示的用于制备式I化合物及其盐的方A<formula>formula see original document page 34</formula>流程2
4-苄氧基-2-氟-苯甲酸苄酯2
OBn
OBn
2
将10.0 g(64 mmol) 2-氟-4-羟基苯曱酸l (Aldrich)悬浮于150 ml DMF、 25 m1(200 mmol)千基溴和40 g(2卯mmol)碳酸钾中。在室温下将反应溶液 搅拌18小时，对于后处理而言，加入400 ml正庚烷/乙酸乙酯(4:l),并用 水萃取混合物3次。使有才;i4目滤过硅胶并浓缩，获得22.5 g全爷基化的粗 产物2。
4-苄氧基-2-氟苄基醇3
OBn
3将22.5 g(最大64 mmol)粗产物2溶解于30 ml四氢呋喃(THF)中，用 另外的300 ml乙醚稀释并冷却至0°C。在0'C下，緩慢地滴加加入1 M氢 化铝锂的乙醚溶液(80ml)，然后在0。C下搅拌15分钟。通过加入10ml乙 酸乙酯，使过量的氢化铝锂分解。为了获得可满意地过滤的沉淀，连续地 小心加入4ml水、4mll0。/。浓度的氢氧化钠溶液和8ml水。将沉淀通过 硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤然后浓缩。获得19.8g粗产物3。
4-苄氧基-2-氟苯曱醛4
将19.8 g粗产物3溶解于200 ml DMSO和100 ml乙酸酐中，并在室 温下放置18小时。然后将该反应溶液用500 ml正庚烷/乙酸乙酯(2:l)稀释 并用饱和NaCl溶液洗涤3次，过滤通过珪胶并浓缩。剩余的乙酸酐用甲 苯蒸掉，并将残留物溶解于少量正庚垸/乙酸乙酯(2:l)中。通过抽吸滤出4.4 g醛4晶体。快速层析之后从母液中再获得1.6g晶体。总共获得6g(经过 3个阶段收率为41%)分子量为230.24(C，4HnF02)的醛4; MS (ESI+): 231.1(M+H+)。
(4-苄氧基-2-氟亚苄基)-(4-氟苯基)胺6
将6.0 g(26.1 mmol)醛4和5 m1(57 mmol)对氟苯胺5(Fluka)与250 ml 甲苯用分水器煮沸2小时，期间蒸馏出约150ml甲苯。将剩余的甲苯在旋 转蒸发仪中浓缩，且将残留物经快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯2:1+1%三乙 胺)纯化，获得为结晶固体(从正庚烷/乙酸乙酯中)的8.34 g(98。/o收率)亚胺 6。
(S)-3-(S)-2-(4-爷氧基-2-氟苯基)-(4-氟苯基氨基)曱基l-5-(叔丁基二曱基-硅烷基氧基)-5-(4-氟苯基)-戊酰基卜4-苯基噁唑烷-2-酮8
<formula>formula see original document page 37</formula>
将5.0 g(44.6 mmol卢恶唑烷酮7与9 ml 二异丙基乙胺一起溶解于120 ml二氯曱烷中，并在氩气气氛下冷却至OX:。将38mllMTiCW二氯曱烷 溶液緩慢滴加加至此溶液中。然后升温至20。C，保持5分钟，随后冷却至 -30。C。在-30。C下，滴加加入8.3g(25.7mmol)亚胺6的100ml二氯曱烷溶 液，并在-30。C下将混合物搅拌30分钟。将反应溶液用100ml水萃取，将 有机相过滤通过100 ml珪胶。将7K相再用80 ml正庚烷/乙酸乙酯(2:l)萃取 一次，并使用该有机相洗涤第1次过滤的硅胶。浓缩有才;^目，获得36g粗 产物8。
4-(4-苄氧基-2-氟苯基)-3-l(S)-3-(叔丁基二曱基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯 基)丙基l-l-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮9
将36 g粗产物8溶解于500 ml甲基叔丁醚(MTB醚)中。滴加加入40 ml 双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)，并将混合物冷却至0'C。加入20 ml 1 M 四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液后，将混合物升至室温，然后在室温下 搅拌1小时。使反应溶液过滤通过硅胶并用乙酸乙酯洗涤。经蒸馏去除溶 剂后，将残留物通过快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯4'.1至2:1)纯化，获得 12.3g(为非对映体混合物，经过两个阶段收率为74。/。)p-内酰胺9。用该非 对映体混合物进行其他反应直至得到硫酸盐13。然后可通过重结晶将硫酸
37盐13的铵盐晶体分离以得到纯非对映体。
3-f(S)-3-(叔丁基二曱絲烷基氧基)-3-(4-氟苯基)-丙基l-4-(2-氟-4-羟基 苯基)-l-(4-氟苯基)-氮杂环丁烷-2-酮10
将12.3 g(19.0 mmol)内酰胺9溶解于120 ml二氯甲烷中，并在6 bar 氢气气氛下用2.5 g 10%活性炭上的Pd氢化18小时。用少量珪胶去除4巴/ 活性炭并浓缩溶液。获得10.6 g粗产物10。
4-134(S)-3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-3-(4-氟苯基〗丙基1-1-(4-氟苯 基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基卜3-氟苯基哌溱-l-碳酸酯11
将5.4 g(9.6 mmol)化合物10溶解于50 ml乙腈中。连续加入5 ml三乙 胺和4 g(15.6 mmol)Di-Su-CO(Fluka)，并在室温下将混合物静置卯分钟。 然后将反应溶液滴加加至4 g哌，秦的50 ml乙腈溶液中，并将混合物搅拌3 小时。将非均相反应溶液直接经快速色谱法(二氯曱烷/甲醇/浓氨水100/7/1 ， 接着30/5/1，然后30/10/3)纯化，获得1.6g为无色无定形固体的产物ll和 3.35g前体10。
3-氟-4-n-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基卜4-氧代氮杂环丁 烷-2-基}苯基艰溱-l-碳酸酯12A) 根据流程1:
将1.6 g(2'5 mmol)化合物11溶解于50 ml THF中。加入15 ml 2N HC1 水溶液后，在室温下将均质溶氣改置16小时。然后通过加入二氯甲烷/甲 醇/浓氨水(30/10/30)混合物将溶液碱化，然后浓缩。将残留物悬浮于少量二 氯甲烷/甲醇/浓氨水30/5/1中，并经快速色谱法(二氯甲烷/甲醇/浓氨水 30/5/1,然后30/10/3)纯化，获得l.llg为无定形固体的化合物12，其分子 量为539.56 (C29H28F3N304); MS (ESI): 522.28 (M+H-H20)。
B) 才艮据流禾呈2:
在50。C下，将10 ml 50%浓度的硫酸滴加加至5.2 g(6.90 mmol)内酰胺 21的60ml四氢呋喃溶液中。将溶液在50。C下搅拌2小时，冷却至5。C， 在此温度下用70ml二氯甲烷/曱醇/浓氨水(3/3/l)混合物碱化。过滤后蒸发 至干，并且将产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷/甲醇/浓氨水100/7/1，然后 30/5/1)纯化。获得2.52 g (68%)内酰胺12(非对映体纯；3-氟-4-((2S，3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基卜4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯基哌 溱-l-碳酸酯)，其为粘稠油状物。
叔丁基3-氟-4-甲酰基苯基旅唤-l,4-二曱酸酯18
在5。C下，将44 m1(0.55 mol)吡咬緩慢滴加加至53.0 g(0.175 mol)三光 气的500 ml 二氯曱烷溶液中，然后滴加加入93.1 g(0.5 mol)哌溱-l-曱酸叔丁酯15(Fluka)的280 ml 二氯曱烷溶液。在5"C下将溶液搅拌1小时，并在 室温下搅拌30分钟，然后加入285 ml 3N盐酸。各相分离后，将7片相用二 氯甲烷萃取，并用水和氯化钠溶液洗涤合并的有;tM目。将溶液浓缩至500 ml 体积。
将330 ml N-曱基-2-吡咯烷酮和69.0 g(0.5 mol)碳酸钾加至含有水解敏 感性酰氯16的所得溶液(A. R. Gangloff，AfW. C7^附.丄e汰2000， 10， 2357)。在40'C下，滴加加入61.0 g(0.435 mol) 2-氟-4-羟基苯甲醛17(Apollo Scientific)的180 ml N-曱基-2-吡啶烷酮溶液，接着在室温下将悬浮液搅拌 14小时。然后在10。C下，滴加加入500 ml 2N盐酸，并且将混合物与500 ml 乙酸乙酯和350 ml水混合。相分离后，将7JC相用乙酸乙酯萃取，并连续用 饱和碳酸氩钠溶液和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。将溶液浓缩至200 ml 体积，然后在10。C下，加入500 ml正庚烷。使混合物冷却至室温，滤掉 沉淀的固体。干燥后得到142g(81。/。)结晶的醛18[CnH:nFN205， M=352.37 g/molj; MS (ESI+): 297.0 (M-tBu+2H)。
叔丁基3-氟-4-((E)-4-氟苯基亚氨基l曱基!苯基哌嗪-1,4-二曱酸酯19
将53.7 g (0.152 mol)醛18的150 ml乙醇悬浮液与16.9 g (0.152 mol) 对氟苯胺5(Fluka)混合，并回流3小时。然后在65。C下，滴加加入50 ml 异丙醚，并将溶液冷却至室温。滤出沉淀的固体并将之干燥。获得61 g(卯。/。) 结晶的亚胺19[C23H25F2N304; !H画NMR(d6-DMSO): 3 (ppm)= 8.7 (s， 1H)， 8.1 (t， 1H)， 7.4-7.1 (m， 6H)， 3.6 (vs， 2H)， 3.4 (bs， 6H)， 1.4 (s， 9H)。
叔丁基4-1(1 S,2R,5S)-5-(叔丁基二曱_^烷基氧基)-5-(4-氟苯基)-1 -(4-氟苯基氨基)-2-((S)-4-苯基噁唑烷-2-酮-3-羰基)苯基l-3-氟苯基哌嗪-l,4-二 曱酸酯20在0匸下,将12 ml(69.6 mmol)二异丙基乙胺和32 ml(3L9 mmol)的1 M四氯化钬/二氯甲烷溶液连续地滴加加至13.7 g(29.1 mmol)、瑪唑烷酮7的 60 ml二氯曱烷溶液中。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后冷却至-30 。C 。在此温度下，滴加加入14.2 g(31.9 mmol)亚胺19的35 ml 二氯甲烷溶 液。在-30。C下，将混合物搅拌2小时，然后滴加加入8ml乙酸在8ml 二 氯曱烷中的溶液。将反应混合物倾入240 ml 1N盐酸中。相分离后，用二 氯曱烷萃取水相，并连续用5%浓度的碳酸氢钠溶液和水洗涤合并的有机 相。经硫酸钠干燥后，蒸掉大部分溶剂，并将剩余的溶液与170ml乙醇混 合，并冷却至室温。通过抽吸滤出沉淀的固体，并从乙醇中重结晶。获得 14.1 g(53。/o)非对映体纯的结晶产物20[C49H59F3N4O8Si， M= 917.12 g/molj; MS (ESI+): 918.4 (M+H)。
叔丁基4-『(2S，3R)-3-[(S)-3-(叔丁基二曱基珪烷基氧基)-3-(4-氟苯基)丙 基卜l-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基l-3-氟苯基哌嗪-l，4-二曱酸酯21
在室温下将12 m1(45.9 mmol)双(三曱基甲硅烷基)乙酰胺加至14.0 g(15.3 mmol)产物20的100 ml甲苯溶液中，并将混合物搅拌30分钟，然 后冷却至0。C。在此温度下，加入0.76 m1(0.8 mmol) 1 M四丁基氟化铵/四 氢呋喃溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。将40 ml IN盐酸加至反应
41溶液中。相分离后，用甲苯萃取水相，并连续用5%浓度的碳酸氢钠溶液 和水洗涤合并的有机相。蒸掉溶剂，并将残留物从异丙醚/正庚烷中结晶。 干燥后得到7.5 g(65。/。)非对映体纯的结晶的内酰胺21[C4()H5oF3N306Si， M= 753.94 g/mol；MS (ESI+): 622.2 (M-OSiMe2tBu)。
4-(3-氟-4-((2S,3R)-l-(4-氟苯基)-3-[(8)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基l-4-氧 代氮杂环丁烷-2-基V苯氧基羰基)艰溱-l-磺酸铵13
将1.04 g(1.9 mmol)化合物12溶解于20 ml曱醇中并冷却至0°C。加入 1 g(7.18 mmol)三甲胺-磺基三氧化物(sulfotrioxide)^^物后，在0'C下搅拌 2小时。将反应物与10 ml 二氯甲烷/甲醇/浓氨水30/10/3混合，并将悬浮 液通过少量硅胶过滤，然后用二氯曱烷/甲醇/浓氨水30/10/3洗涤。浓缩后， 将残留物通过快速色谱法(二氯甲烷/曱醇/浓氨水30/5/1，接着30/10/3,然 后30/15/5)纯化。获得1.2g磺酰胺13。将其溶解于少量甲醇(2至3ml)中， 然后用30 ml乙腈稀释。然后在旋转蒸发仪中小心蒸发直到开始结晶(蒸掉 约15 ml)。通过抽吸滤出晶体并用乙腈洗涤。获得777 mg结晶产物13(熔 点133-149。C)和355 mg母液，产物13的分子量为619.62(C29H28F3N307S x NH3); MS(ESI+): 602.33 (M+H+-H20)。结晶产物为非对映体纯的，且母液 是非对映体的混合物。
4-(3-氟-44(2S,3R)-l-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基l-4-氣 代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基皿)派溱-1-磺酸钠14O
将100 mg化合物13溶解于3 ml乙腈和3 ml水的混合物中，并加入 过量的碳酸氢钠。将混合物在室温下搅拌l小时，并在旋转蒸发仪中浓缩。 将残留物用曱醇/水#，并再次浓缩。此过程重复几次。获得为水合物形 式的晶体钠盐14,其熔点为175°C。
或者，钠盐和钾、钙、镁、锌、L-赖氨酸、L-精氨酸、三(羟甲基)氨 基甲烷和N-曱基-D-葡糖胺盐可通过离子交换色谱法获得。
使用下述方法测试了本发明的式I化合物(铵盐)的效力
将NMRI小鼠(11=4-6的组)置于代谢笼中，饲喂标准饮食(Altromin， Lage(Lippe))。从施用放射性示踪物("C-胆固醇)之前的下午起，对动物禁 食，并使适应线栅网格。
此外，在口服施用试验餐(含"C-胆固醇的1ntralipid⑧20 ， Pharmacia-Upjohn)之前24小时，将动物通过皮下注射(s.c.)3H-TCA(牛磺 胆酸)进行标记(例如1 nCi/小鼠至5 jiCi/大鼠)。
胆固醇吸收试验通过管詞法口服施用0.25 ml/小鼠Intralipid 20 (Pharmacia國Upjohn)(O.l mg胆固醇中掺有0.25 ^Ci "C-胆固醇)。
测试物质分别在0.5%/(甲基纤维素(Sigma)/5% Solutol(BASF， Ludwigshafen)或合适溶媒中制备。
测试物质的施用体积是0.5 ml/小鼠。施用测试物质之后立即铜喂试验 餐("C-胆固醇标记的Intralipid)(胆固醇吸收试验)。
取出肝脏并均质化，将等分试样在oximate(型号307, Packard)中燃 烧以检测被摄取/吸收的"C-胆固醇的量。
评价肝脏样品
肝脏摄取的"C-胆固醇的量与施用剂量相关。从剂量效应曲线中内插 得到EDso值，其为使肝脏摄取的"C-胆固醇相较于对照组减半(50。/。)时的剂量。
下列ED5()证明了本发明的式I化合物的活性
实施例编号_EDso(肝脏)mg/小鼠
I(铵盐) 0.01 从表中可见，式I化合物(铵盐)具有非常好的降胆固醇作用。 选择WO2004/000804中结构最类似的化合物即其中所公开的实施例 LVIII作为对照化合物。
实施例编号_ EDso(肝脏)[mg/小鼠]_
WO2004/000804中的LVIH 0.1
因此，本发明的式I化合物的活性比WO2004/000804中的对照化合物
Lvin好io倍。
4权利要求
1. 式I化合物和其药学上可接受的盐
2. 药物，该药物包含权利要求1所要求保护的化合物。
3. 药物，该药物包含权利要求1所要求保护的化合物和至少一种其他活性成分。
4. 权利要求3所要求保护的药物，其包含作为其他活性成分的使脂质代谢正常化的一种或多种化合物。
5. 权利要求3或4所要求保护的药物，其包含作为其他活性成分的一种或多种抗糖尿病药、降血糖活性成分、抗肥胖药、厌食剂、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPAR"/激动剂、PPARa激动剂、PPARa/y激动剂、PPAR5激动剂、部分PPARy激动剂/拮抗剂、贝特类、MTP抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、聚合物型胆汁酸吸附剂、LDL-受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、维生素、脂蛋白脂酶调节剂、ATP柠檬酸裂合酶抑制剂、角簠烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂酶抑制剂、胰岛素类、GLP-1衍生物、GLP-1、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、a-葡糖苷酶抑制剂、作用于p细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶活化剂、糖原异生抑制剂、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂、葡萄糖转运蛋白4调节剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、二肽基肽酶IV抑制剂、ii-p-羟基类固 醇脱氢酶1抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂、钠依赖性葡萄 糖转运蛋白l或2调节剂、GPR40调节剂、激素敏感性脂酶抑制 剂、乙酰基-CoA羧化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、糖原合 酶激酶-3抑制剂、CART调节剂、NPY拮抗剂、肽YY 3-36、大 麻素受体l拮抗剂、MCH受体拮抗剂、MC4激动剂、阿立新拮 抗剂、组胺H3激动剂、CRF拮抗剂、CRFBP拮抗剂、尿皮质素 激动剂、p3-激动剂、MSH(促黑色素细胞激素)激动剂、CCK-A激 动剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺 素能化合物、5HT受体激动剂、5-HT2C受体激动剂、5-HT6受体 拮抗剂、铃蟾肽激动剂、甘丙肽拮抗剂、人生长激素、AOD-9604、 生长激素释放化合物、生长素释放肽拮抗剂、TRH激动剂、解偶 联蛋白2或3调节剂、瘦素、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭、 多普瑞新)、脂酶/淀粉酶抑制剂、RXR调节剂、二酰基甘油O-酰 基转移酶抑制剂、脂肪酸合酶抑制剂、泌酸调节肽、油酰-雌酮或 者甲状腺激素受体激动剂、TR-p激动剂或苯丙胺类。
6. 权利要求1所要求保护的化合物，其用作治疗脂质代谢紊 乱的药物。
7. 制备包含权利要求1所要求保护的化合物的药物的方法， 该方法包括将所述活性成分与药学上可接受的载体混合，并将该 混合物转变为适于施用的形式。
8. 权利要求1所要求保护的化合物在制备治疗高脂血症的药 物中的用途。
9. 权利要求1所要求保护的化合物在制备用于降低血清胆固 醇水平的药物中的用途。
10. 权利要求1所要求保护的化合物在制备治疗动脉硬化表现的药物中的用途。
11. 权利要求1所要求保护的化合物在制备治疗胰岛素抵抗 的药物中的用途。
12. 式12的4匕合物<formula>formula see original document page 4</formula>
13.式18的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
14.式19的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
15.式20的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
16.式21的4匕合物<formula>formula see original document page 5</formula>
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物和其生理上可相容的盐。所述化合物例如适于作为降血脂药。
文档编号C07D205/08GK101535249SQ200780040668
公开日2009年9月16日 申请日期2007年10月18日 优先权日2006年11月2日
发明者A·林登施密德, C-D·格拉夫, G·耶内, H·霍耶尔, H-L·舍费尔, W·克拉默, W·弗里克, W·施米德尔 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司