专利名称：4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成及其结晶的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l的合成方法，该化 合物主要作为医药中间体，用于合成P-内酰胺抗生素哌拉西林、头孢哌酮。本 发明还涉及一种4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶的制备方法。
背景技术：
p-内酰胺抗生素是临床使用最多的抗各种感染疾病的药物，哌拉西林、头 孢哌酮分别是青霉素类和头孢类抗生素中疗效较为显著的品种之一，它们具有 高效、广谱、低毒等特点，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌均有效，临床应用 广泛。
4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l是合成头孢哌酮、哌拉西林的重要中 间体，以其作为起始原料合成头孢哌酮、哌拉西林，合成工艺简单、产品收率 高、成品纯度高，已逐渐取代其他的合成方法。
关于4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l合成方法的报道很多，文献报 道均以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，以三甲基氯硅烷为活化剂、三乙胺为
缚酸剂，与氯甲酸三氯甲酯(双光气)或光气进行甲酰氯反应。如日本学者川才 勇等(药学杂志.1977， 97: 9807)报道了以4-乙基-2, 3-双氧哌嗪为原料，在二氯
甲烷中与光气或双光气进行甲酰氯反应后，将其二氯甲烷溶液减压蒸干，再将 残余物溶于二氧六环中，过滤除去三乙胺盐酸盐不溶物，加乙醚析出4-乙基 -(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶。此方法中，二氯甲烷的减压浓缩需要在低
温冷却条件下进行，而且得到的产品不宜放置。
M. A Evans等(L Antimicrib Chemother 1978, 4.255)、徐永根等(中国药 科大学学报.1997， 25 (5): 264-266) 、 US4410522等大量文献报道的合成方法均为 釆用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，与4-乙基-2，3-双氧哌嗪在二氯甲垸溶液 中反应，生成4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的二氯甲烷反应液，此反应液不经结晶分离，而直接进行后续步骤的反应。
我们注意到，以上各种关于4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l合成方 法的报道中，均是采用光气或双光气作为甲酰氯化试剂，生成4-乙基-(2，3-二 氧代哌嗪基)甲酰氯的反应液后不经分离直接进行下步反应制备哌拉西林或头 孢哌酮。这是由于将二氯甲垸蒸干后得到的4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯 -1固体稳定性差，不能放置，也不易于实现商品化，因此不得不将其立即进行 下步反应。
同时，上述文献也基本上得到了光气或双光气是合成4-乙基-(2, 3-二氧代 哌嗪基)甲酰氯的最佳酰氯化试剂的共识。众所周知，光气或双光气为剧毒有害 物质，对环境和操作者危害较大，在生产操作过程中需特别小心。
因此，寻找一种更安全环保的甲酰氯化试剂，实现绿色化生产，以及实现 4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1产品的商品化，是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是对甲酰氯化试剂进行改进，以提供一种制备4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1更安全环保的合成方法。
本发明的目的还在于提供一种4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l结晶 的制备方法，以提供一种适宜工业化生产的，稳定的商品化的产品。
本发明的4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1合成方法是以4-乙基-2, 3-双氧哌嗪为起始原料，以双-(三氯甲基)碳酸酯为甲酰氯化试剂、对4-乙基-2,3-双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l。其反应 式如下
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进一步地，上述合成反应是以三甲基氯硅烷为氨基、羧基的活化剂和保护
剂，以三乙胺为缚酸剂和催化剂，在二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等反应溶剂中进行的。
通常的甲酰氯化反应都是以光气或双光气作为酰氯化试剂的。由于光气和 双光气为剧毒品，生产安全性差，故本发明对其进行了改进，以双-(三氯甲基)
碳酸酯(BTC)作为甲酰氯化试剂，对4-乙基-2,3-双氧哌嗪进行甲酰氯化反应制 备4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1。
具体的合成方法是将4-乙基-2， 3-双氧哌嗪加入到二氯甲烷、1，2-二氯乙 烷或氯仿中，溶解后，冷却到0~5°C，依次加入三甲基氯硅烷和三乙胺，反应 l~2h，冷却至-25 -3(TC,加入双-(三氯甲基)碳酸酯，自然升温至室温，反 应1 ~2h，过滤除去不溶物，得到4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的二氯 甲烷反应液。
其中，反应物4-乙基-2, 3-双氧哌嗪与双-(三氯甲基)碳酸酯的物质的量比 为l: 0.3-0.4，加入三甲基氯硅烷和三乙胺的物质的量分别为4-乙基-2， 3-双 氧哌嗪物质的量的1-1.4倍。
进一步地，本发明以正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环己烷等 非极性有机溶剂为结晶剂，将上述得到的4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1 反应液冷却到-10-(TC后，加入结晶剂析出结晶，经过滤、干燥，得到稳定的 目标产物4-乙基(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶。
通常，4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l不能分离，而直接用其反应液 进行下步反应。这样会将反应过程中生成的副产物带到下步反应中，影响下步 反应产品的质量和收率。或者是将二氯甲烷减压蒸干后，再加入二氧六环、乙 醚得到固体结晶后，立即进行下步反应，得到的结晶不稳定，无法保存。而本 发明釆用正己烷等非极性有机试剂为结晶剂，不需要减压蒸馏脱除溶剂二氯甲 烷、在合适的温度条件下直接使用结晶剂就可以使结晶析出，产品收率可达75 ~ 78%，结晶物质量稳定，实现了稳定的、高纯度4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲 酰氯-l产品的商品化。本发明的4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l合成及结晶方法为生产哌
拉西林、头孢哌酮提供了一种更合适的中间体，可以使其的合成工艺路线更短、
质量更高。
具体实施例方式
实施例1
在干燥的1000L搪瓷反应釜中加入700L 二氯甲烷，80Kg(0. 563kmol)4-乙 基-2,3-双氧哌嗪，启动搅拌，冷却至5。C,滴加入67. 3Kg(0. 62kmol)三甲基氯 硅烷，搅拌30分钟后，同温下再滴加62. 7Kg(0. 62kmol)三乙胺溶液，滴加完毕 后保温反应lh，继续冷却至-3(TC,加入55Kg(0. 185kmol)双-(三氯甲基)碳酸 酯，加入过程中控制温度上升不超过5'C。加完后自然升温至室温，保温反应 lh，过滤除去不溶物。
滤液返回反应釜中，冷却到-l(TC,滴加400Kg二丙醚，待结晶析出后，暂 时停止加入二丙醚，搅拌至结晶大量析出，再将剩余的二丙醚全部加入，停搅 拌养晶40min,过滤，用少量二丙醚洗涤滤饼，于6(TC真空干燥，得到89. 7Kg4-乙基-(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1白色针状结晶。
产品收率为77.9%，纯度98.3°/。， mp: 75~80°C; IR(KBr): u隠1789cm—丄; L。1716 cm—1, 1680cm、 u ch「n2941chT1。
实施例2
在干燥的500mL三颈瓶中依次加入28. 4g (0. 2mo1)4-乙基-2, 3-双氧哌嗪和 300mL氯仿，启动搅拌，冷却至0。C，加入28. 2mL(0. 22mol)三甲基氯硅烷，通 过滴液漏斗滴加30. 5mL(0. 22mol)三乙胺溶液,滴加完毕后保温反应lh,冷却 至-30。C,加入23. 7g(0.08mol)双-(三氯甲基)碳酸酯，加入过程中控制温度不 超过5'C,加完后自然升温至室温，保温反应1.5h，过滤除去不溶物。
将滤液返回到三颈瓶中，降温至-10。C,加入200mL正己烷，搅拌下析出结 晶，继续搅拌lh,过滤、干燥，得到30.6g4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1,收率75%，纯度97. 6%。 实施例3
在干燥的500mL三颈瓶中，用300mL二氯甲烷代替氯仿作溶剂，200mL石油 醚(80 120。C)作为结晶试剂，其它条件同实施例2,得到32g4-乙基-(2, 3-二 氧代哌嗪基)甲酰氯-1,收率78. 3%，纯度98.2%。
实施例4
在干燥的500mL三颈瓶中加入28. 4g (0. 2mo1)4-乙基-2, 3-双氧哌嗪、350mL 氯仿，启动搅拌，冷却至(TC，加入32mL(0. 25mol)三甲基氯硅烷，通过滴液漏 斗滴加35mL(0. 25mol)三乙胺溶液,滴加完毕后保温反应lh，冷却至-25。C，加 入17. 8g(0. 06mol)双-(三氯甲基)碳酸酯，加入中控制温度不超过l(TC,加完 后自然升温至15 2(TC，保温反应2h,过滤除去不溶物。
将滤液返回到三颈瓶中，降温至-5。C,加入230mL环己烷，搅拌下析出结 晶，继续搅拌lh,过滤、5(TC真空干燥，得到31.6g4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪 基)甲酰氯-l,收率77. 3 / ，纯度97. 3%。
权利要求
1、一种4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，是以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，三甲基氯硅烷为活化剂和保护剂，三乙胺为缚酸剂和催化剂，在溶剂二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中与甲酰氯化试剂进行甲酰氯化反应制备4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，其特征是所述的甲酰氯化试剂为双-(三氯甲基)碳酸酯。
2、 根据权利要求1所述的4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方 法，其特征是将4-乙基-2，3-双氧哌嗪溶解在溶剂二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯 仿中，冷却到0~5°C,依次加入三甲基氯硅烷和三乙胺，反应l~2h，冷却至 -25~-3(TC，加入双-(三氯甲基)碳酸酯，自然升温至室温，反应l~2h，得到 4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1。
3、 根据权利要求2所述的4-乙基(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方 法，其特征是所述的4-乙基-2，3-双氧哌嗪与双-(三氯甲基)碳酸酯的物质的量 比为l: 0.3-0.4，加入三甲基氯硅烷和三乙胺的物质的量分别为4-乙基-2, 3-双氧哌嗪物质的量的1 ~ 1. 4倍。
4、 一种4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l结晶的制备方法，是以正己 烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环己烷中的一种为结晶剂，将其加入4-乙基-(2,3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应液中析出4-乙基(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-l结晶。
5、 根据权利要求4所述的4-乙基(2， 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶的制 备方法，其特征是将4-乙基-(2, 3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应液冷却到-10~ (TC后加入结晶剂。
全文摘要
一种4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1的合成方法，是以4-乙基-2，3-双氧哌嗪为起始原料，双-(三氯甲基)碳酸酯为甲酰氯化试剂，三甲基氯硅烷为活化剂和保护剂，三乙胺为缚酸剂和催化剂反应制备4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1，并将正己烷、石油醚、六甲基二硅醚、二丙醚、环己烷等结晶剂加入到4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1反应液中析出4-乙基(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1结晶。本发明的4-乙基-(2，3-二氧代哌嗪基)甲酰氯-1合成及结晶方法提供了一种更合适的生产哌拉西林、头孢哌酮中间体，可以使其的合成工艺缩短、质量更高。
文档编号C07D241/08GK101417982SQ200810079900
公开日2009年4月29日 申请日期2008年11月24日 优先权日2008年11月24日
发明者康福堂, 蔚 苏, 苏斌林, 褚丕明, 陈万成, 高志伟 申请人:山西新天源医药化工有限公司