制备3-挂亚甲基头孢衍生物的方法

专利名称：制备3-挂亚甲基头孢衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种新的制备3-挂亚甲基头孢衍生物和3-挂卤代亚甲基头孢衍生物的方法。
在半合成制备各种治疗上用的抗菌素中，这些3-挂亚甲基头孢化合物(后文也称作3-亚甲基头孢化合物)是重要的中间体。例如，可将3-亚甲基头孢亚砜类(也称作3-亚甲基-1-氧代头孢化合物)转变为7-ADCA及其衍生物、7-ACA和其他的3-酰氧基甲基头孢菌素、3-杂芳硫代甲基头孢菌素。这些化合物中，一些可直接用于药物制剂，但其中的另一些还必须进一步转换后方可用于治疗。
目前已有几种制备3-亚甲基头孢化合物的途径，但这些生产方法几乎完全局限于制备3-亚甲基头孢硫醚。
4354022号美国专利公开了特别是将3-卤甲基头孢-3-烯硫醚与某种金属(锌、锡或铁)和某些铵盐(卤化铵、碳酸铵和醋酸铵)的混合物进行反应来制备3-亚甲基头孢硫醚的方法。在所说的3-卤甲基头孢-3-烯化合物中，此参考文献中仅仅例举了氯代甲基化合物。
对于7-氨基-3-亚甲基头孢-4-羧酸的制备方法在药物化学通报(36卷，第2期，528-591页，1988年)中作了披露，其具体方法是于酸性的含水介质或无水的中性介质中，将相应的3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫代甲基头孢-3-烯化合物用锌还原。
制备3-亚甲基头孢硫醚的其他已知方法包括将3-乙酰氧甲基头孢烯硫醚，3-硫代甲基头孢烯硫醚和3-氨甲酰基氧基(Carbomoyloxy)头孢烯硫醚进行转换。
在合成通讯(16卷，第6期，649-652页，1986年)中公开了3-亚甲基-1-氧代头孢化合物的制备方法，该方法是用经活化的锌粉和氯化铵还原相应的3-乙酰氧甲基头孢烯化合物。
本发明则提供的是高纯度、高产率制备3-亚甲基头孢化合物和3-卤代亚甲基头孢化合物的一种新方法。
出乎意料地发现3-亚甲基头孢化合物可方便地用相应的3-磷鎓甲基头孢-3-烯化合物来制备。因此，制备式1的3-亚甲基或3-卤代亚甲基头孢衍生物的方法构成了本发明的一个方面，
其中A是氨基或保护了的氨基，B是羧基或保护了的羧基，或其盐，X是氢或卤素，n＝0，1或2，本发明包括将式2的3-磷鎓基甲基头孢-3-烯衍生物转变为式1化合物，
其中A，B，X和n的定义同上，Y是卤素，Z是Y或氢，R1、R2和R3代表相同的或不同的烷基，芳基或芳烷基。
用于本申请的适宜的“保护了的氨基”包括用合适的保护基取代了的氨基，这些保护基通常用于头孢菌和青霉素化学中作为7位和6位保护基，依次是，酰氧基、苯(低级)烷基氨基、(环)烷基氨基、(环)亚烷基氨基等。
适宜的酰氨基有脂族的、芳族的和杂环酰氨基，所说的酰基有如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、甲氧碳酰基、乙氧碳酰基、叔丁氧碳酰基、苯甲酰基、甲苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙酰基、苯氧基碳酰基等。这些基团和US4354022中所述的基团基本上是相同的，在此将其列为参考文献。在头孢菌素和青霉素化学领域内的熟练技术人员所知道的其他的基团均包括在本发明的范围之内。
用于本发明的适宜的“保护了的羧基”包括用适宜的保护基取代的羧基，所说的适宜的保护基一般用于头孢菌素和青霉素化学，分别在其4位和3位作羧基的保护基。
这类保护了的羧基的适宜的例子有酯，诸如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，尤其是叔丁酯、任意取代的苄酯，如4-硝基苄酯和二苯甲酯等。参见上面所引的US4354022。
式1化合物的适宜的“盐类”和制备这些化合物的起始化合物(和中间体)包括一般的无毒盐，它们列在上面所述的US4354022中。
3-亚甲基头孢衍生物，尤其是3-亚甲基-1-氧代头孢(最优选的)和3-亚甲基-1，1-二氧代头孢化合物是可用本发明方法制备的优选的式1化合物。
可用下述方法来适宜地进行此反应，即于式2的磷鎓盐中加入预先制备的其PH调到7以上的无机盐在水中的悬浮液或溶液。
适宜的无机盐有锡盐，如卤化亚锡或卤化锡;亚锡酸盐，如亚锡酸钠;钠、钾、铝、硼、磷、锌和碲盐，尤其是卤化物;和其混合物。其中氯(和溴)化亚锡及亚锡酸盐是优选的盐，而氯化亚锡则是其最优选的。
优选的做法是将所说无机盐悬浮或溶于少量的水中，然后再加入浓氢氧化物溶液把PH调到9和9以上。再把此悬浮液或溶液加到磷鎓头孢烯化合物中，最好将此化合物配成溶液。诸如四氢呋喃(优先选用的)、二氯甲烷和乙腈之类的溶剂是适宜的溶剂。当加入强碱，不用无机盐此反应也可进行。
此反应条件并不很苛刻，其最佳条件可用实验方法进行确定。通常，适宜的温度范围在0℃和该反应混合物的沸点之间，优选为40℃左右。反应时间可在很宽的范围内变化，适宜的反应时间范围是几分钟至几小时，一般在1-2小时之间。可采用一般技术来合适地进行分离和纯化，例如将PH调到中性，把反应混合物倒入某一与水可混性差的有机溶剂中，萃取、分离、洗涤、蒸发、再溶解等。
于碱存在下，将磷鎓盐转变成挂亚甲基基团是出乎意料的，因为预计要形成正膦基。
确信式2磷鎓头孢烯化合物(硫醚类、亚砜类和砜类)是新的，这是本发明的一个方面。一般在某一适宜的溶剂中，使相应的通式3的(2-卤)-3-卤甲基头孢-3-烯化合物与膦化合物反应来制备这些化合物，
其中A，B，X，Y，Z和n的定义同上。适宜的膦化合物特别是三烷基(C1-6直链或支链)、三芳基或三芳烷基(未取代的或被一个或多个基团取代的)膦，其中三苯膦是优选的。优选的办法是用一适宜的保护基把4位上的羧基保护起来。适宜的溶剂包括四氢呋喃，这是优选的溶剂。虽然此反应条件不十分苛刻，此反应一般是在某一惰性气氛中，略升温(40℃左右)的条件下进行几小时(一般约3小时)。
需要的磷鎓头孢烯化合物也可通过转变此分子中的一个或多个基团由其他的磷鎓头孢烯化合物来制备。例如，由相应的3-磷鎓甲基头孢-3-烯亚砜衍生物同PCl3进行反应制备3-磷鎓甲基头孢-3-烯硫醚衍生物。
可用一般的技术(例如离心、洗涤和干燥)对所得的磷鎓头孢烯化合物进行分离和纯化。
优选的磷鎓头孢烯化合物是式2的化合物，其中X和Z是氢，而Y是溴。最优选的化合物是其中还加上n是1，R1、R2和R3是苯基。
原料(2-卤)-3-卤甲基头孢-3-烯衍生物(硫醚、亚砜和砜)既是已知化合物，也可用制备类似化合物的已知方法来制备。例如参见EP-A-0015629和EP-A-0034394。优先选用3-溴甲基头孢-3-烯衍生物作起始化合物。这类3-溴甲基头孢-3-烯衍生物也可用适宜的方法来制备，如对相应的3-甲基-头孢-3-烯化合物进行溴化。
于非水解溶剂(如二氯甲烷或二氯甲烷/醋酸)，优选某种引发剂，而最好用光(照射)，用N-溴代丁二酰亚胺(NBC)进行适宜地溴化。用NBS和光来进行的溴化反应最好在低温下(约0℃)，一般进行几分钟至几小时，例如1-4小时。如需要的话，在溴化反应期间可能形成的付产品，如2-溴-3-溴甲基头孢-3-烯衍生物，可通过加入适宜的脱溴剂亚磷酸酯如亚磷酸三丁酯在其2位上进行脱溴。溴化后，用一般的技术分离和纯化该反应混合物即可得到所需的3-溴头孢-3-烯化合物。
制备其他的(2-卤)-3-卤头孢-3-烯化合物也可采用类似的工艺，这些均为所属技术领域普通技术人员所知。
根据本发明的另一优选实施方案，式3的3-亚甲基和3-卤亚甲基化合物也可直接由式3的3-卤甲基头孢-3-烯衍生物通过式2中间体磷鎓头孢烯化合物来制备，但并不分离所说的中间体。其反应条件与上述分别由式2的3-磷鎓甲基头孢-3-烯衍生物制备式1化合物和由3-卤甲基头孢-3-烯衍生物制备式2衍生物的条件基本相同。
根据本发明的另一优选实施方案，于铵盐或胺存在下，用活化了的金属如锌或镁(优先选用活化的锌)将式3的(2-卤)-3-卤甲基头孢-3-烯衍生物进行还原来制备式1的3-亚甲基及3-卤亚甲基衍生物(尤其是其中的n＝1或2的那些式1衍生物)质量好，产率高。发现此方法所得到的产率基本上都高于上面所引用的合成通讯(16卷，6期，649-652页，1986年)中Mcshane和Dunigan所报导的产率。
优选的情况是，在予先加有铵盐水溶液的3-卤甲基，最好是3-溴甲基头孢-3-烯衍生物中加入活化的金属粉末。如需要的话，把头孢烯衍生物溶解在诸如丙酮或二甲基甲酰胺或其混合物的适宜溶剂中。适宜的做法是，向此反应混合物中加入浓的氨水溶液后再加入此活化的金属。该反应温度一般保持在0℃，介于-20℃至+5℃之间。可采用各种已知方法分离和纯化所需的化合物。
此方法非常适于由新的7β-(环)-亚烷基氨基-3-卤甲基头孢-3-烯-4-羧酸衍生物制备7-氨基-3-亚甲基头孢-4-羧酸，其盐和酯。它们在1987年7月10日提交的87201316·4号欧洲专利申请中已描述。
本发明中所披露的3-卤甲基头孢化合物确信是新化合物，这是本发明的又一方面。
下述实施例用于说明本发明，决非用于限制本发明，也并不是用以说明获得最佳产率。
某些新的3-溴甲基头孢衍生物的制备方法记载于实施例1-6，而实施例7-13介绍的是3-磷鎓甲基头孢烯化合物的制备方法。实施例14-23则是用磷鎓化合物来制备3-挂亚甲基头孢类化合物。实施例24-30说明的是由磷鎓盐类采用“一釜”合成3-挂亚甲基头孢类化合物，不需分离中间体。最后，实施例31-45说明用某些金属直接转变3-溴甲基头孢烯衍生物。
实施例1由(6R，7R)-3-甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯0℃下，干燥氮气中，将(6R，7R)-3-甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(6g，14.27mmol)的二氯甲烷(90ml)溶液同(3.5g，19.66mmol)N-溴丁二酰亚胺一起搅拌，并用26只荧光管灯(菲利普03T;20W)照射60分钟。用水(PH＝7)洗涤此溶液，与水相的二氯甲烷回洗液合并，干燥并蒸发至一小体积。在有yobin-yvon制备柱的KieselgelH60型上对此残余物进行色谱分离，用甲苯/乙酸乙酯(5∶1)洗脱，用乙醚研制后得到1.43g标题化合物，纯度为94%。
IR(红外光谱)(KBr-片，波数(Cm-1))3420，3000，1790，1720，1680，1600，1500，1260，1230，1040，1020，990，820，700和680。
PMR(质子核磁共振谱)(360MHZ，CDCl3;四甲基硅烷作内参比物质，δ(化学位移，PPm)1.54(S，9H);3.64(S，2H);3.72和4.08(ABq，2H;J＝19.0Hz);4.19和4.48(ABq，2H;J＝10.8Hz);4.81(d，1H;J＝4.6Hz);6.13(dd，1H;J＝4.6和10.2Hz);6.78(d，1H;J＝10.2Hz);7.3(m，5H)。
实施例2由(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯制备(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢烯-4-甲酸4-硝基苄酯于4℃下，干燥氮气中，将由1g(2.1mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯、100ml二氯甲烷和100ml乙酸所制备的溶液同620mg(3.4mmol)N-溴丁二酰亚胺一起搅拌，并用150W的钨丝灯照射90分钟。蒸去溶剂同时加入一些甲苯，残余物用冷的亚硫酸氢钠溶液洗涤，得到1.0g标题化合物。
PMR-谱(360MHz，CF3COOD;四甲基硅烷作内参比物质，δ(PPm))3.59和4.05(ABq，2H;J＝19Hz);3.65(S，2H);4.22(S，2H);4.84(d，1H;J＝4.5Hz);5.31，5.38(ABq，2H;J＝15.6Hz);6.05(d，1H;J＝4.5Hz);7.0-8.2(m，9H)。
实施例3由(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯制备(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯于0℃下，干燥氮气氛中，将由2.6g(纯度82%，4.27mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯、150ml二氯甲烷和150ml乙酸所制备的溶液同1.85g(10.39mmol)N-溴丁二酰亚胺一起搅拌，并用150W的钨丝灯照射200分钟，蒸去溶剂后，残余物溶解在二氯甲烷中，此二氯甲烷溶液用水和磷酸缓冲剂洗涤并予以蒸发，用乙醚/石油醚(40-60℃)研制，得到纯度为67%的标题化合物2.17g(产率48%)。
PMR谱(360MHz;DMSO-d6;四甲基硅烷作内参比物质)3.81和4.02(ABq，2H;J＝18.5Hz);4.53和4.59(ABq，2H;J＝9.8Hz);4.67(S，2H);5.06(d，1H;J＝4.4Hz);5.48(S，2H);6.11(d，1H;J＝4.4和9.8Hz);6.96和7.16(m，5H);7.73和8.25(ABq，4H;J＝8.3Hz)8.19(d，1H;J＝9.8Hz)。
实施例4由(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸甲酯制备(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸甲酯0℃下，干燥氮气氛中，将由2.3g(6.1mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸甲酯、50ml二氯甲烷和50ml乙酸制备的溶液同1.5gN-溴丁二酰亚胺一起搅拌，并用150W钨丝灯照射60分钟。在加入0.3ml亚磷酸三丁酯并进行搅拌(-5℃下)4小时后，把此反应混合物倒入500ml二氯甲烷和100ml水中。分层后分离的有机层用水洗涤(4×100ml)，将其与水相的二氯甲烷回洗液合并、干燥、蒸发。残余物用乙醚研制得到纯度为58%的标题化合物2.55g，产率53%。
IR谱(KBr片，波数(Cm-1))3380，2955，1790，1728，1697，1599，1522，1495，1435，1375，1305，1240，1174，1098，1065，1020，735和690。
PMR谱(360MHz;CDCl3/DMSO-d6(3∶1);用四甲基硅烷作内参比物质，δ(PPm))3.81和3.90(ABq，2H;J＝18.0Hz);3.91(S，3H);4.41和4.59(ABq，2H;J＝10.1Hz);4.60(S，2H);4.99(d，1H;J＝4.5Hz);6.10(dd，1H;J＝4.5和10.1Hz);6.9-7.3(m，5H);8.04(d，1H;J＝10.1Hz)。
实施例5由(1S，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-甲基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯制备(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯0℃下，干燥氮气氛中，将用2g(5.84mmol)(1S，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-甲基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯、150ml二氯甲烷和150ml乙酸制备的溶液同1.4g(7.8mmol)N-溴丁二酰亚胺一起搅拌并用150W的钨丝灯照射90分钟。加入0.2ml(0.7mmol)亚磷酸三丁酯和于-5℃下搅拌15分钟后，蒸去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，用水洗涤，浓缩此溶液，滤出结晶，用乙醚和石油醚(40-60℃)洗涤，经干燥得到纯度为79%的标题化合物1.6g，产率61%。
IR谱(KBr-片，波数(Cm-1))3280，1780，1730，1720，1665，1522，1386，1350，1260，1242，1172，1030，852，739，696和620。
PMR谱(360MHz;DMSO-d6;四甲基硅烷作内参比物质;δ(ppm))3.82和3.99(ABq，2H;J＝18.6Hz);4.52和4.62(ABq，2H;J＝10.2Hz);5.03(d，1H;J＝4.9Hz);5.46和5.50(ABq，2H;J＝13.6Hz);6.04(dd，1H;J＝4.9和9.8Hz);7.73和8.25(ABq，4H;J＝8.7Hz);8.16(S，1H);8.44(d，1H;J＝9.8Hz)。
实施例6由(1S，6R，7R)-3-甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，6R，7R)-3-二溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯于4℃下，干燥氮气氛中，将由6.3g(20mmol)(1S，6R，7R)-3-甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和150ml二氯甲烷制备的悬浮液同缓缓加入的9.8g(55mmol)N-溴丁二酰亚胺一起搅拌，并用150W的钨丝灯照射5.5小时，此反应混合物经水洗涤后用脱色碳处理并予以干燥，用石油醚(40-60℃)沉淀出溴化的产品粗混合物6.7g。此沉淀物用yobin-yvon柱，在KieselgelH上，二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)作洗脱液进行色谱分离，合并适宜的洗出液并蒸发，残余物用乙醚研制，得到2.4g标题化合物。
IR谱(KBr片，波数(Cm-1))3320，3092，1798，1718，1678，1610，1500，1397，1373，1152，1000，646。
PMR谱(60MHz;DMSO-d6;四甲基硅烷作内参比物质δ(PPm))1.51(S，9H);3.77，4.07，4.17和4.47(ABq，2H;J＝18Hz);5.14(d，1H;J＝5Hz);6.08(dd，1H;J＝5和9.5Hz);7.32(S，1H);8.26(S，1H);8.65(d，1H;J＝9.5Hz)。
实施例7由(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯于40℃下，氮气氛中，将由1g(2mmol)(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(参见实施例1)、20ml四氢呋喃和800mg(3.1mmol)三苯膦所组成的混合物搅拌3小时。离心分离，乙醚洗涤并干燥，得到1.54g纯度为85%的标题化合物，产率91%。
IR谱(KBr-片，波数(Cm-1))3400，2980，2855，1800，1710，1690，1500，1440，1370，1335，1300，1155，1135，1110，1000，840，750，720，692，540和500。
PMR谱(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作内参比物质;δ(PPm))1.24(S，9H);3.29(d，1H;J＝19Hz);3.62(S，2H);5.13和5.75(2Xt，2H;J＝14.4和14.4Hz);5.14(d，1H;J＝4.5Hz);5.49(dd，1H;J＝19.0和5.4Hz);6.12(dd，1H;J＝4.5和10.1Hz);6.92(d，1H;J＝10.1Hz);7.2-7.8(m，20H)。
实施例8由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯制备溴化(1S，6R，7R)-4-硝基苄氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯40℃下，将由447mg(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯(参见实施例2)、600mg三苯膦和15ml四氢呋喃组成的混合物搅拌3小时。蒸去溶剂，加入乙醚后，滤出形成的沉淀，得到600mg标题化合物(纯度57%)。
IR谱(KBr-片，波数(Cm-1))3400，1795，1724，1680，1520，1438，1349，1255，1170，1111，1030，853，739，720，690和500。
PMR谱(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作内参比物质;δ(PPm))3.50(d，1H;J＝19.4Hz);3.60(S，2H);4.84(dd，1H;J＝19.4和4.5Hz);4.98和5.11(ABq，2H;J＝13.3Hz);5.10(d，1H;J＝4.4Hz);5.11和5.45(2×t，2H;J＝14.4和14.4Hz);6.06(dd，1H;J＝4.4和10.1Hz);6.94(d，1H;J＝10.1Hz);7.2-8.3(m，24H)。
实施例9由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯制备溴化(1S，6R，7R)-4-硝基苄氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯于40℃下，氢气氛中，将1.58g(6mmol)三苯膦加到由1.73g(纯度67%，2mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯(参见实施例3)和55ml四氢呋喃制得的溶液中，将混合物搅拌3小时。放置过夜，并用乙醚使之沉淀，得到纯度为59%的标题化合物2.29g，产率80%。
IR谱(KBr-片，波数(Cm-1))3400，1800，1725，1700，1605，1592，1524，1495，1442，1390，1350，1300，1245，1175，1114，1070，1035，755，695和510。
PMR谱(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作参比物质;δ(PPm))3.51(d，1H;J＝19.5Hz);4.54(S，2H);4.97(dd，1H;J＝19.5和5.9Hz);5.00和5.14(ABq，2H;J＝13.2Hz);5.13和5.51(2xtr，2H;J＝14.6和17.1Hz);5.21(d，1H;J＝4.9Hz);6.16(dd，1H;J＝4.9和10.7Hz);6.94，7.02和7.29(m，5H);7.44和8.18(ABq，4H;J＝8.8Hz);7.5-7.9(m，15H)。
实施例10由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸甲酯制备溴化(1S，6R，7R)-4-甲氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯40℃下，把由1.37g(纯度58%，1.74mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸甲酯(见实施例4)、1.18g(4.5mmol)三苯膦和15ml四氢呋喃制备的混合物搅拌3小时。用离心法分离加入乙醚后所形成的沉淀，得到纯度为64%的标题化合物1.93g，产率99%。
IR谱(KBr-片，波数(Cm-1))3390，1795，1720，1691，1530，1490，1438，1370，1297，1260，1240，1170，1110，1028，750，720，690和500。
PMR谱(360MHz;CDCl3;四甲基硅烷作内参比物质;δ(PPm))3.56(S，3H);3.57(d，1H;J＝19.0Hz);4.54(S，2H);4.88(dd，1H;J＝19.0和5.9Hz);5.09和5.52(2xt，2H;J＝14.6和17.1Hz);5.20(d，1H;J＝4.9Hz);6.13(dd，1H;J＝4.9和10.3Hz);6.93，7.02和7.29(m，5H);7.6-8.0(m，15H)。
实施例11由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯制备溴化(1S，6R，7R)-4-二苯甲氧基羰基-1-氧代-7-甲酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯40℃下，氮气氛中，将由2g(纯度74%，2.94mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯(见U.S3，769，277)、3g三苯膦和50ml四氢呋喃制备的混合物搅拌16小时。用乙醚处理得到纯度为73%的标题化合物2.97g，产率96%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3400，3060，2970，2860，1795，1690，1500，1460，1370，1250，1160，1110，745，690和500。
PMR谱(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作内参比物质，δ(PPm))3.60(d，1H;J＝19.1Hz);4.97(dd，1H;J＝19.1和5.4Hz);5.17和5.49(2xt，2H;J＝14.7和14.1Hz);5.21(d，1H;J＝4.9Hz);6.14(dd，1H;J＝4.9和10.3Hz);6.48(S，1H);7.02(d，1H;J＝10.3Hz);7.1-7.9(m，25H);8.17(S，1H)。
实施例12由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯甲酸叔丁酯制备溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯40℃下，将24.2g(纯度89%;44.6mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯在250ml四氢呋喃中进行加热。加入14.4g(55mmol)三苯膦后，继续搅拌2小时，加入乙醚250ml。滤出沉淀物，经乙醚洗涤、干燥，得到纯度为84%的标题化合物37.3g，产率94%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))1795，1710，1690，1620，1505，1445，1365，1310，1280，1265，1160，1115，1040，1005，840，745，725和700。
PMR谱(360MHz;CDCl3;δ(PPm);用四甲基硅烷作内参比物质)1.23(S，9H);3.41(dd，1H;J＝18.7和2.0Hz);3.58(S，2H);4.87(dd，1H;J＝18.7和5.4Hz);4.95(d，1H;J＝5.0Hz);5.14(dd，1H;J＝14.4和17.6Hz);5.48(dd，1H;J＝14.4和13.7Hz);6.06(dd，1H;J＝5.0和10.1Hz);6.76(d，1H;J＝10.1Hz);7.2-7.9(m，20H)。
实施例13由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备溴化(6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯0℃下，把0.35ml(4mmol)三氯化磷加到由1.85g(2.23mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷甲基头孢-3-烯(参见实施例12)和25ml四氢呋喃制备的悬浮液中。30分钟后，于此透明的反应混合物中加水20ml，用4N氢氧化钠溶液把PH调到5，维持该PH值的条件下，继续搅拌45分钟。加入20ml乙酸乙酯，分离后的水层用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，干燥(用乙酸镁)合并的有机层，蒸发至干。用研制和干燥的方法进行分离，得到1.73g标题化合物，纯度82%，产率87%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))1786，1710，1676，1630，1540，1445，1380，1310，1280，1160，1115，1010，845，730和700。
PMR谱(360MHz;CDCl3;δ(PPm)，四甲基硅烷作内参比物质)1.22(S，9H);3.10(dd，1H;J＝18.9和2.1Hz);3.98(dd，1H;J＝18.9和5.9Hz);3.63和3.70(ABq，2H;J＝14.7Hz);4.79(d，1H;J＝4.6Hz);5.01和5.29(2xtr，2H;J＝14.6和14.7和13.9Hz);5.62(dd，1H;J＝4.6和8.8Hz);7.1-7.8(m，20H)。
实施例14由溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯于由765mg(纯度85%;0.85mmol)溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷嗡甲基头孢-3-烯(见实施例7)和15ml四氢呋喃制备的悬浮液中加入由385mg氯化亚锡二水合物和5ml水所制备的并用4N氢氧化钠溶液把PH调到9的悬浮液。40℃下搅拌此反应混合物90分钟。与此同时将PH维持在9，后当反应结束时，把PH调到7，倒入乙酸乙酯中。有机层经盐水洗涤后蒸去溶剂。残余物溶解在丙酮中，加入乙醚和石油醚(40-60℃)，得到510mg标题化合物(产率45%)和起始化合物(25%)的一混合物(用PMR谱测定的)。
实施例15由溴化(1S，6R，7R)-4-硝基苄氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸4-硝基苄酯于由548mg(纯度57%，0.38mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-硝基苄氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯(参见实施例8)和15ml四氢呋喃所制备的溶液中加入由265mg氯化亚锡二水合物和5ml水配制的其PH经4N氢氧化钠溶液调至9.5的悬浮液，40℃下搅拌此反应混合物90分钟，同时维持PH9，待反应终止时调节PH至7并倒入乙酸乙酯中。有机层用水(4X)和盐水洗涤，将其与水相的乙酸乙酯回洗液合并，蒸发。残余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)处理，离心分离后得到标题化合物。其结构用PMR谱进行测定。
PMR谱(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质;δ(PPm))3.51和3.64(ABq，2H;J＝15.6Hz);3.71和3.89(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.01(d，1H;J＝4.5Hz);5.32，5.39和5.72(2×S，3H);5.47(S，2H);7.1-8.3(m，10H)。
实施例16由溴化(1S，6R，7R)-4-硝基苄氧羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-7-苯氧基乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸4-硝基苄酯40℃下，于用840mg(纯度59%，0.59mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-硝基苄氧羰基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯(参见实施例9)和15ml四氢呋喃制备的悬浮液中加入由385mg氯化亚锡二水合物和5ml水配制的PH用4N氢氧化钠溶液调到9的悬浮液，维持PH在9的条件下搅拌90分钟后，将此混合物倒在乙酸乙酯中。把蒸去溶剂后得的残余物溶解在丙酮中。加入乙醚和石油醚(40-60℃)后，离心分离所形成的沉淀(330mg)。其结构用PMR谱测定。
PMR谱(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质;δ(PPm))3.77和3.97(ABq，2H;J＝14.4Hz);4.67(S，2H);5.12(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.53和5.67(3×S，3H);5.42(S，2H);5.84(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.9-8.3(m，10Hz)。
实施例17由溴化(1S，6R，7R)-4-甲氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-7-苯氧基乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸甲酯于由720mg(纯度64%，0.64mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-甲氧基羰基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯(见实施例10)和15ml四氢呋喃配制的悬浮液中加入由385mg氯化亚锡二水合物和5ml水配制的用4N氢氧化钠溶液把PH调到9.5的悬浮液。将其PH维持在9的条件下，40℃下搅拌此反应混合物90分钟，在反应结束时，把PH调到7，倒入乙酸乙酯中。有机层用水(4X)和含盐水洗涤，与水相的乙酸乙酯回洗液合并，蒸发。将残余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)处理，离心分离后得到标题化合物，其结构用PMR谱进行测定。
PMR谱(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质，δ(PPm))3.70(S，3H);3.79和3.93(ABq，2H;J＝14.2Hz);4.62(S，2H);5.11(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.41和5.71(3×S，3H);5.80(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.9-7.6(m，5Hz);8.27(d，1H，J＝10.2Hz)。
实施例18由溴化(1S，6R，7R)-4-二苯甲氧基羰基-1-氧代-7-甲酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亚甲基-1-氧代-头孢-4-甲酸二苯甲酯于用765mg(纯度73%，0.73mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-二苯甲氧基羰基-1-氧代-7-甲酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯(参见实施例11)和15ml四氢呋喃制备的悬浮液中加入用385mg氯化亚锡二水合物和5ml水配制的，用4N氢氧化钠溶液把PH调到9.5的悬浮液。使PH维持在9的同时，40℃下，将反应混合物搅拌90分钟，待反应结束时，把PH调到7，倒入乙酸乙酯(100ml)中。有机层用水洗涤，将其与水相的乙酸乙酯回洗液合并，蒸发。残余物溶解在丙酮中，再用乙醚和石油醚(40-60℃)处理，离心分离后得到260mg由标题化合物和氧化三苯膦组成的混合物，含标题化合物53.4%，产率45%。
实施例19在氯化亚锡二水合物存在下，由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯于由750mg(纯度84%，0.84mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯(参见实施例12)和15ml四氢呋喃配制的悬浮液中加入用385mg氯化亚锡二水合物和5ml水配制的、用4N氢氧化钠溶液把PH调到9的悬浮液。把此反应混合物加热到60℃并用1N氢氧化钠溶液使PH维持在9的条件下，搅拌20分钟并冷却到室温。把PH调到7以后，将其倒入60ml乙酸乙酯中分离出各层，分离的水层用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，用盐水洗涤合并的有机层。把经高效液相色谱分析含标题化合物96%的乙酸乙酯溶液浓缩至干燥，残余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)进行沉淀，离心分离后洗涤干燥，得到纯度为68%的标题化合物470mg，产率94%。
实施例20由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯A.重复实施例19的方法，但不加氯化亚锡二水合物。把PH维持在9的条件下，于35℃进行此反应2小时，其在溶液中的产率为39%。分离后，得到纯度为20%的标题化合物200mg，分离后的产率12%。
B.重复实施例19的方法，但不用氯化亚锡二水合物，而用溴化锡(400mg)。此反应在35℃下进行90分钟，其在溶液中的产率为92%。分离后，得到纯度为55%的标题化合物540mg，分离后的产率87%。
C.重复实施例19的方法，但不用氯化亚锡二水合物，而用氯化锡0.2ml。反应在35℃下进行2小时。其在溶液中的产率为82%，分离后，得到纯度为70%的标题化合物370mg分离后的产率76%。
D.重复实施例19的方法，但用磷酸氢二钠(250mg)，而不用氯化亚锡二水合物。反应在35℃下进行2小时。其在溶液中的产率为88%，分离后，得到纯度为77%的标题化合物360mg。分离后的产率为82%。
E.重复实施例19的方法，但不用氯化亚锡二水合物，而用含亚锡酸钠的固体残余物(680mg)，所说固体残余物的制备方法是将由450mg氯化亚锡二水合物和80ml0.1N的氢氧化钠溶液所配制的溶液浓缩至干即得到800mg所说的残余物。40℃下，用680mg该残余物处理由此原料物质和四氢呋喃制得的悬浮液1小时，分离后即得纯度为48%的标题化合物570mg，分离后的产率为80%。
F.重复实施例19的方法，但是不用氯化亚锡，而用现场配制的亚锡酸钠，所说亚锡酸钠的制备方法是，于由所说的溴化头孢烯化合物(750mg)和15ml四氢呋喃配制的悬浮液中加入由氯化亚锡二水合物(385mg)、100mg氯化钠和5ml水所配制的用4N氢氧化钠溶液将PH调至9的溶液。把此反应混合物加热到40℃，并用1N氢氧化钠溶液使PH维持在9的条件下，搅拌反应混合物90分钟并冷却到室温。把PH调到7后，将其倒入60ml乙酸乙酯中，分层后予以分离，水层用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并后的有机层用盐水洗涤。把此用高效液相色谱分析测定的含标题化合物92%的乙酸乙酯溶液浓缩至干。残余物溶解在丙酮中，用乙醚和石油醚(40-60℃)沉淀。离心分离，洗涤、干燥，得到纯度为61%的标题化合物490mg，产率88%。
G.重复实施例19的方法，但不用氯化亚锡二水合物，而用溴化钠(175mg)。反应在35℃下进行2小时。其在溶液中的产率为86%。分离后，得到纯度为51%的标题化合物360mg。分离后的产率79%。
H.重复实施例19的方法，但不用氯化亚锡二水合物，而用氯化钠(100mg)。反应在35℃下进行90分钟。其在溶液中的产率是86%，分离后得到纯度为44%的标题化合物610mg。分离后的产率79%。
I.重复实施例19的方法，但不用氯化亚锡二水合物，而用(230mg)氯化铝。反应在40℃下进行90分钟。其在溶液中的产率为83%。分离后，得到纯度为46%的标题化合物600mg。分离后的产率81%。
J.重复实施例19的方法，但是不用氯化亚锡二水合物。而用三氯化硼(0.14ml)。反应在35℃下进行2小时。其在溶液中的产率77%。分离后，得到纯度为65%的标题化合物370mg。分离后的产率67%。
K.重复实施例19的方法，不用氯化亚锡二水合物，而用三氯化磷(0.14ml)。反应在35℃下进行2小时。其在溶液中的产率84%。分离后，得纯度为73%的标题化合物380mg。分离后的产率82%。
L.重复实施例19的方法，不用氯化亚锡二水合物，而用氯化锌(250mg)。反应在40℃下进行90分钟。根据高效液相色谱分析测定其在溶液中的产率为88%。分离后，得纯度为53%的标题化合物531mg。分离后的产率82%。
M.重复实施例19的方法，但不用氯化亚锡二水合物，而用四氯化碲(435mg)。反应在30℃下进行2小时。分离后，得纯度为48%的标题化合物302mg。产率57%。
N.重复实施例19的方法，但加入的是用氯化亚锡二水合物(385mg)和5ml水配制的，而且用4N氢氧化钠溶液使PH调至12并搅拌15分钟制得的氯化亚锡二水合物悬浮液。将此反应混合物加热到40℃并用1N氢氧化钠溶液使PH维持在10.5的条件下，搅拌45分钟，倒入乙酸乙酯中。把PH调至7后，将各层分离，蒸去有机溶剂至干，残余物用丙酮、乙醚和石油醚(40-60℃)处理。收集并对此固体干燥后得到纯度为68%的标题化合物500mg。产率100%。
实施例21由溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯A.于由750mg(纯度84%，0.84mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯(见实施例12)和15ml乙腈制备的溶液加入用385mg氯化亚锡二水合物和5ml水制备的用4N氢氧化钠溶液把PH调到9的悬浮液中。把此反应混合物加热到40℃并用1N氢氧化钠溶液使PH维持在9，搅拌90分钟冷却到室温。离心分离并用乙酸乙酯(2X)萃取此残余物，用高效液相色谱测定含有标题化合物66%的有机溶液，经盐水洗涤，干燥和浓缩至无水。残余物用丙酮、乙醚和石油醚(40-60℃)处理。收集并进行干燥后得到纯度为35%的固体标题化合物540mg。产率56%。
B.将4N的氢氧化钠溶液加到由770mg氯化亚锡二水合物和10ml水制备的PH为9的悬浮液中，将此悬浮液加到由1.5g(纯度84%，1.68mmol)溴化(1S，6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-1-氧代-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯(见实施例12)和30ml二氯甲烷制备的溶液中，将此反应混合物加热到40℃并用1N氢氧化钠溶液使PH值维持在9，搅拌90分钟，再倒入乙酸乙酯中。各层分离后用盐水洗涤有机层并浓缩至无水。残余物溶解在丙酮中，用石油醚处理。收集并干燥，得到纯度21%的固体标题化合物1.08g。产率33%。
实施例22由溴化(6R，7R)-4-叔丁氧羰基-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯制备(4R，6R，7R)-3-亚甲基-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯氮气氛中，将由385mg氯化亚锡二水合物和5ml水制备的溶液(PH调至9)加到搅拌过的由729mg(纯度79%，0.79mmol)溴化(6R，7R)-4-叔丁氧基羰基-7-苯乙酰氨基-3-三苯磷鎓甲基头孢-3-烯和15ml四氢呋喃制备的混合物中。升温到40℃以后，使其PH维持在9-9.590分钟。然后把此反应混合物倒入乙酸乙酯中。将各层进行分离，测定在有机层中所形成标题化合物的量。产率95%。
实施例23由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(4R，6R，7R)-3-亚甲基-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯40℃下，在由5g(纯度89%;9.2mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和150ml四氢呋喃配制的溶液中边搅拌边加入4g(15.3mmol)三苯膦。
于40℃下继续搅拌，逐步形成白色沉淀物膦鎓盐。2小时后冷却此悬浮液到2℃，再用1.3g(14.9mmol)三氯化磷处理。2℃下搅拌90分钟后用4N氢氧化钠溶液把此透明溶液的PH调到9.5以后，30℃下搅拌此反应混合物60分钟。用1N盐酸溶液把PH调到6.8以后，用总量为400ml的乙酸乙酯萃取反应混合物两次。蒸发经干燥(硫酸镁)的有机层，用硅胶色谱(甲苯/乙酸丁酯4∶1(V/V)进行纯化，得到两个馏份。蒸发至干燥并用乙醚研制后从第二份馏份中得到标题化合物1.81g。产率50%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3300，1780，1742，1670，1550，1382，1340，1280，1160，940，735和710。
PMR谱(360MHz;CDCl3;δ-(ppm);用四甲基硅烷作内参比物质)1.45(S，9H);3.15和3.63(2xd，2H，J＝13.2Hz);3.61(S，1H);4.92和5.17(3S，3H);5.36(d，1H;J＝4.3Hz);5.64(d，1H;J＝4.3Hz);6.34(d，1H;J＝9.6Hz);7.30(m，5H)。
实施例24由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯氮气氛下，将3.9g(15mmol)三苯膦加到由3.85g(纯度88%;7.01mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲基叔丁酯和150ml四氢呋喃所配制的透明溶液中。40℃下搅拌3小时后，加入将4N氢氧化钠溶液加到氯化亚锡(3.85g)和水(50ml)中所制得的PH为9.5的悬浮液中，继续搅拌90分钟，PH维持在9.5，温度维持在40℃。把此反应混合物倒入200ml乙酸乙酯中，将各层分离，用乙酸乙酯萃取水层(3X)，用盐水洗涤合并的有机层。根据高效液相色谱定量分析在乙酸乙酯溶液中的标题化合物的产率是98%。真空中浓缩此溶液，用脱色碳处理、过滤、蒸去溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中。用乙醚和石油醚(40-60℃)进行沉淀，过滤沉淀物、洗涤、干燥得到纯度为41.5%的标题化合物6.31g。产率93%。
实施例25由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯氮气氛下，在由565mg(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和15ml四氢呋喃制备的悬浮液中加入720mg三苯膦。在40℃下搅拌2小时后，加入由4N氢氧化钠溶液加到氯化亚锡二水合物(385mg)和水(50ml)中制备的PH为9.5的悬浮液，继续搅拌90分钟，PH维持在9.5，反应温度维持在40℃。把此反应混合物倒入乙酸乙酯中，分层后进行分离，用乙酸乙酯萃取水层(3X)，用盐水洗涤合并的有机层。根据高效液相色谱定量分析在乙酸乙酯中的标题化合物的产率30%。将此溶液浓缩至无水后，残余物溶解在丙酮中。用乙醚和石油醚(40-60℃)进行沉淀，过滤沉淀物，洗涤、干燥，得到纯度为15%的标题化合物750mg。产率27%。
实施例26由(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯将262mg(1mmol)三苯膦加到由240mg(0.48mmol)(6R，7R)-3-三溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(见实施例1)和15ml四氢呋喃制备的溶液中。在40℃下搅拌此反应混合物16小时，加入由4N氢氧化钠溶液加到氯化亚锡二水合物(185mg)和水(5ml)中所制得的PH为9的悬浮液中。搅拌90分钟，PH维持在9，用1N氢氧化钠溶液把PH调到7。把此反应混合物倒入乙酸乙酯中。有机层用水和盐水洗涤后蒸去溶剂。残余物溶解在丙酮和乙醚中，然后加入石油醚(40-60℃)，离心分离和干燥后得到纯度为59%的标题化合物190mg。产率60%。
实施例27由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸叔丁酯将400mg三苯膦加到由200mg(0.5mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和15ml四氢呋喃配制的搅拌过的溶液中。在40℃下搅拌5小时后，加入由4N氢氧化钠溶液加到氯化亚锡二水合物(200mg)和水(5ml)中制备的PH为9的悬浮液。用1N氢氧化钠溶液把PH维持在9，在40℃下把此反应混合物搅拌90分钟并冷却到室温。把PH调在7后，再把此反应混合物倒入乙酸乙酯中，分层后进行分离，用乙酸乙酯萃取水层(3X)并用盐水洗涤合并的有机层。浓缩乙酸乙酯溶液至无水得到纯度为46%的标题产物242mg，含47%氧化三苯膦，产率52%。
实施例28由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸4-硝基苄酯将530mg(2.0mmol)三苯膦加入475mg(纯度79%;0.79mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸4-硝基苄酯(见实施例5)和15ml四氢呋喃并在40℃下搅拌6小时制备出悬浮液，再加入用4N氢氧化钠溶液把PH调到9的385mg氯化亚锡二水合物和5ml水的悬浮液。在40℃下把此反应混合物搅拌90分钟，PH维持在9。然后把PH调至7，把此反应混合物倒入乙酸乙酯中。用水(4X)和盐水洗涤有机层，与水相的乙酸乙酯回洗液合并并蒸发。残余物溶解在丙酮中，然后用乙醚和石油醚(40-60℃)进行处理，离心分离后得到标题产品。其结构是用PMR谱测定。
PMR谱(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质;δ-(PPm))3.82和3.95(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.09(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.49和5.74(3XS，3H);5.42(S，2H);5.73(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz)。
实施例29由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸甲酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-苯氧乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸甲酯将390mg(1.5mmol)三苯膦加入460mg(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯氧基乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸甲酯(见实施例4)和15ml四氢呋喃制备出悬浮液，再向其中加入用385mg氯化亚锡二水合物和5ml水制备的用4N氢氧化钠溶液把PH调到9.5的悬浮液。在40℃下将此反应混合物搅拌90分钟，PH维持在9。然后将PH调至7把此反应混合物倒入乙酸乙酯中。用水(4X)和盐水洗涤有机层，与水相的乙酸乙酯回洗液合并并蒸发。残余物溶解在丙酮中，然后用乙醚和石油醚(40℃-60℃)进行处理，离心分离后得到标题产物。其结构用PMR波谱测定。
PMR谱(360MHz;DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质;δ-(PPm))3.70(S，3H);3.79和3.93(ABq，2H;J＝14.2Hz);4.62(S，2H);5.11(d，1H;J＝4.4Hz);5.34，5.41和5.71(3xs，3H);5.80(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.9-7.6(m，5H);8.27(d，1H;J＝10.2Hz)。
实施例30由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸二苯甲酯于500mg(纯度74%;0.74mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸二苯基甲酯(见US3769277)、780mg三苯膦和15ml四氢呋喃的混合物中加入385mg氯化亚锡二水合物和5ml水配制的PH用4N氢氧化钠溶液调至9.5的悬浮液。在40℃下把反应混合物搅拌90分钟，PH维持在9。然后将PH调至7，把反应混合物倒入乙酸乙酯(100ml)中。用水洗涤有机层，与水相的乙酸乙酯回洗液合并并蒸发。残余物溶解在丙酮中，然后乙醚和石油醚(40-60℃)处理，离心分离后得到标题产物和氧化三苯膦的混合物，此混合物含有标题产物37%。产率64%。
实施例31由7-苯乙酰氨基-3-溴甲基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备7-苯乙酰氨基-3-挂亚甲基头孢-4-甲酸叔丁酯在0℃下，把5g活化的锌粉加到搅拌下的由4.7g(纯度92%;9.2mmol)7-苯乙酰氨基-3-溴甲基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯、75ml二甲基甲酰胺、2ml异丁醇和10g氯化铵制备的混合物中。在0℃下搅拌2小时后，过滤并用乙酸乙酯进行稀释，然后用300ml水、50ml1N盐酸溶液、碳酸氢钠溶液和两次用盐水洗涤此反应混合物。用硫酸镁干燥后，浓缩乙酸乙酯层并用乙醚和少量石油醚(40-60℃)研制。过滤出沉淀物，然后用石油醚洗涤得到3.49g标题化合物。纯度95.3%。产率96.2%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3320，2990，1770，1723，1660，1500，1390，1375，1345，1260，1212，1157，1032，934，860，800，750，736，700，575，和547。
NMR谱(360MHz;CDCl3;δ-(PPm)用四甲基硅烷作内参比物质)1.45(S，9H);3.15和3.63(2xd，2H;J＝13.2Hz);3.61(S，2H);4.92和5.17(2xs，3H);5.36(d，1H;J＝13.2Hz);5.64(dd，1H;J＝4.3和9.6Hz);6.34(d，1H;J＝9.6Hz);7.30(m，5H)。
实施例32由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯在-6℃，氮气氛下，将62.5g(0.96mmol)活化的锌粉加到搅拌了的由20.0g(纯度90%;37.2mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯(含7.5%相应的7-苯溴乙酰氨基头孢烯化合物)、42g氯化铵、450ml二甲基甲酰胺和90ml水制备的混合物中。在-5℃下搅拌100分钟后加入400ml乙酸乙酯。过滤后，用300ml乙酸乙酯和100ml水洗涤残余物，然后分别用400ml0.5N盐酸溶液和两次200ml氯化钠溶液(10%)洗涤有机层。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取水层。用硫酸镁进行干燥后浓缩合并的乙酸乙酯层直到形成浓稠的糊状物。然后慢慢地加入正己烷，再次浓缩此混合物，在3℃保持2小时，再进行过滤。
用正己烷洗涤沉淀物后在真空中干燥获得的15.75g(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯。从母液中获得0.36g另一物质。根据高效液相色谱定量分析，测定产物含92.2%的标题化合物和6%的相应的脱乙酰氧基化合物。标题化合物的实际产率是92%，也注意到苯溴乙酰胺基化合物转变成标题化合物。
实施例33由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯在-17℃，氮气氛下，将200g氯化铵和水(450ml)以及8N氨(100ml)配制的溶液加到由250g(纯度88%，490mmol，含8%相应的α-溴苯乙酰氨基化合物)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和2.5l丙酮制备的溶液中。然后将反应温度维持在-5℃，加入250g(3820mmol)活化的锌粉并继续搅拌30分钟。升温至25℃后加入500ml水和435ml的4N盐酸，然后过滤此反应混合物并用丙酮和水的混合物(体积比＝3∶1)洗涤残余物。把温度60℃的4000ml水加到滤液(总量5100ml)中，然后冷却此混合物并在2℃下存放16小时。过滤出沉淀物，用水和丙酮(2×250ml;V/V＝3∶1)的混合物洗涤并在45℃下真空干燥，得到纯度为97%的标题化合物174.68g。产率是85.4%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3330，2980，1762，1713，1646，1512，1368，1340，1250，1208，1153，1038，931，873，800，729和699。
PMR谱(360MHz;CDCl3与一些DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质)1.45(S，9H);3.59(S，2H);3.61和3.73(ABq，2H;J＝14Hz);4.91(d，1H;J＝4.3Hz);5.02，5.37和5.64(单谱，3H);5.86(dd，1H;J＝4.3和9.8Hz);7.26(d，1H;J＝9.8Hz);7.26(m，5H)。
实施例34由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯在-3℃下，将含80g氯化铵和180ml水的热溶液(45℃)加到由100g(纯度88%，196mmol，含8%相应的α-溴苯乙酰氨基化合物)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和1l二甲基甲酰胺配制的溶液中。然后，当反应温度维持在-5℃到-10℃时，加入100g活化的锌粉并持续搅拌60分钟。加入500ml乙酸乙酯和150ml水后过滤出残余物并用100ml水和250ml乙酸乙酯洗涤。然后分离滤液层，用400ml乙酸乙酯洗涤，用盐水洗涤(3×100ml)，用硫酸镁干燥和逐渐加入石油醚(40-60℃)时浓缩有机层。放置一夜后，过滤出白色结晶沉淀物，然后用石油醚(40-60℃)洗涤并在40℃下真空干燥得到68.06g标题产物。产率86%。
实施例35由(6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸2-溴乙酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸2-溴乙酯将100mg(1.87mmol)氯化铵和0.18ml水配制的溶液和0.10ml的4N氢氧化铵溶液以及125mg(1.91mmol)活化的锌粉加到135mg(纯度79%;199μmol)(6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸2-溴乙基酯中。在5℃下，在一个超声槽中搅拌45分钟后加入0.3ml的4N盐酸溶液。然后过滤此反应混合物并一直升温到获得透明的溶液。用3.5ml水溶液，得到63.4g(61%)标题产物。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1));3335，2975，1776，1736，1652，1530，1379，1342，1200，1161，1031，942，868，729，697和580。
PMR谱(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作内参比物质;δ-(PPm))3.53(t，2H;J＝5.5Hz);3.58和3.63(ABq，2H;J＝15.5Hz);3.61和3.72(ABq，2H;J＝14.6Hz);4.47(t，2H;J＝5.5Hz);4.87(d，1H;J＝4.4Hz);5.22，5.43和5.73(3×S，3H);5.96(dd，1H;J＝4.4和10.1Hz);6.96(d，1H;J＝10.1Hz);7.3(m，5H)。
实施例36由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸P-甲氧苄酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸4-甲氧苄酯将1.0ml丙酮和50mg活化的锌粉加到由40mg(0.75mmol)氯化铵、70μl水和40μl的4N氢氧化铵溶液所制备的溶液中。然后加入50mg(纯度81%;74μmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸4-甲氧苄酯并在0℃下在一个超声槽中搅拌此混合物1.5小时。接着加入0.1ml水和75μl4N盐酸溶液，过滤此混合物。将1.5ml水加到滤液中并过滤出所形成的晶体。洗涤和干燥后获得纯度为76%的36.7mg标题化合物。产率81%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3335，2970，1775，1738，1648，1611，1518，1341，1257，1196，988，952，938，860，820，726和693。
PMR谱(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作内参比物质;δ-(PPm))3.49和3.65(ABq，2H;J＝14.2Hz);3.56和3.62(ABq，2H;J＝15.0Hz);3.81(S，3H);4.80(d，1H;J＝4.4Hz);5.07和5.13(ABq，2H;J＝11.9Hz);5.16，5.37和5.67(3×S，3H);6.89(d，2H;J＝8Hz);7.3(m，8H)。
实施例37由(6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸三氯乙酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸二氯乙酯和(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸在-10℃下将1.2g(22.4mmol)氯化铵和2.2ml水以及1.2ml4N氢氧化物溶液加到由1.68g(纯度92%;2.78mmol)(1S，4R，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸三氯乙酯和15ml丙酮以及2ml二甲基甲酰胺制备的搅拌过的溶液中。接着加入1.5g(15.3mmol)活化的锌粉，在4℃下搅拌此混合物70分钟。然后加入3ml水和3.6ml的4N盐酸溶液，过滤出固体物质。把50ml温水加到滤液中。在冷却到0℃后过滤出结晶，经过洗涤和干燥得到纯度为83%的153mg(1S，4R，6R，7R)-7-苯乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代-头孢-4-甲酸二氯乙酯。产率10%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3300，2930，2850，1780，1750，1649，1574，1521，1377，1351，1340，1182，1155，1026，940，864，758，727，692，665，581和528。
PMR谱(360MHz;CDCl3和一些DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质;δ-(PPm))3.58和3.73(ABq，2H;J＝14.4Hz);3.59和3.63(ABq，2H，J＝15.2Hz);4.53(m，2H);4.84(d，1H;J＝4.4Hz);5.26，5.45和5.75(3×S，3H);5.86(t，1H;J＝5.7Hz);5.98(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.91(d，1H;J＝10.2Hz);7.33(m，5H)。
用二氯甲烷萃取母液若干次。然后浓缩二氯甲烷溶液并且用乙醚进行研制得到769mg(1S，4R，6R，7R)-7-苯基-乙酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-羧酸。纯度87%，产率69%。总产率79%。
实施例38由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯在氮气氛下和在冰槽中冷却的情况下，将10g氯化铵和12.5g活化的锌粉加到由10g(17.78mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-〔(2-溴-2-苯基)乙酰氨基〕-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和125ml二甲基甲酰胺以及22.5ml水制备的溶液中，搅拌此混合物。45分钟后再加入60ml乙酸乙酯和20ml水并过滤此反应混合物。然后用30ml水和50ml乙酸乙酯洗涤此滤液并进行层的分离。用10%的氯化钠溶液(3×50ml)洗涤后，干燥(硫酸镁)和浓缩乙酸乙酯溶液。加入一些正己烷和乙酸乙酯并再次使此溶液浓缩至小的体积。然后过滤沉淀物并用正己烷洗涤和在真空中进行干燥生产出6.75g(94%)白色的结晶的标题化合物。
实施例39由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸二苯甲酯在-15℃下将2.4g(44.9mmol)氯化铵、4.2ml水和2.4ml的4N氢氧化钠溶液配制的溶液加到冷却下的由3g(纯度74%;4.40mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-7-乙酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸二苯甲酯和25ml二甲基甲酰胺制备的溶液中。在0℃下加入3g(30.6mmol)活化的锌粉后，搅拌此反应混合物35分钟。温度保持在0℃。接着用7ml的4N盐酸溶液将此反应混合物的PH调至2，然后过滤出无机残余物并用25ml二甲基甲酰胺洗涤。把75ml水加到此溶液中放置一夜后得到白色的结晶(2.05g;纯度86%;产率94.5%)。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1));3360，2965，1781，1733，1660，1527，1458，1352，1237，1198，1091，1031，988，967，940，866，741和701。
PMR谱(360MHz;CDCl3;用四甲基硅烷作内参比物质;δ-(PPm))3.44和3.69(ABq，2H;J＝14.2Hz);4.86(d，1H;J＝4.4Hz);5.35，5.47和5.82(3×S，3H);5.99(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);6.86(S，1H);7.11(d，1H;J＝10.2Hz);7.3(m，10H);8.23(S，1H)。
实施例40由溴化(6R，7R)-3-溴甲基-4-羧基-7-异亚丙基氨头孢-3-烯制备(4R，6R，7R)-7-氨基-3-亚甲基头孢-4-甲酸在-2℃下将2.7g(19.8mmol)活化的锌粉加到搅拌下的由7.79g(纯度80.7%;15.18mmol)溴化(6R，7R)-3-溴甲基-4-羧基-7-异亚丙基氨头孢-3-烯、4g氯化铵、10ml水和50mlN，N-二甲基甲酰胺制备的混合物中。在0℃下搅拌110分钟后加入6.5ml的4N盐酸溶液(PH是1.8)过滤此反应混合物并用10ml的1N盐酸溶液洗涤残余物。加6.7ml的4N氢氧化钠溶液将滤液的PH调至4，过滤出所形成的结晶体并用10ml水-丙酮(1∶1)和丙酮分别进行洗涤，干燥后得到1.8g标题化合物。产率53%。
实施例41由溴化3-溴甲基-4-羧基-7β-异亚丙基氨头孢-3-烯制备7-氨基-3-挂亚甲基头孢-4-甲酸在氮气氛下，将3g(5.7mmol)溴化3-溴甲基-4-羧基-7β-异亚丙基氨头孢-3-烯加到由4g氯化铵、10ml水、40ml二甲基甲酰胺和5g活化锌粉制备的混合物中进行搅拌。30分钟后，用3.5ml4N盐酸把PH调至1.8。过滤后，用10ml丙酮/水(1∶1V/V)进行洗涤，把此溶液的PH调到3.9。30分钟后过滤出沉淀物，经用丙酮/水和丙酮洗涤并干燥，得到0.5g标题产物。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3430，2190，1780，1630，1550，1370，1220，1147，1125，1010，938，855，800，766，704，655，420，400和370Cm-1。
PMR谱(CF3COOD;δ-(PPm))3.24和3.55(2×d，2H;J＝14Hz);4.99(d，1H;J＝4.1Hz);5.17，5.24和5.27(3×S，3H);5.48(d，1H;J＝4.1Hz)。
实施例42由(1S，6R，7R)-2-溴-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-7-甲酰氨基-3-亚甲基-1-氧代头孢-4-甲酸叔丁酯在-8℃下，将1.0g(15.3mmol)活化的锌粉加到搅拌下的由2.0g(纯度86.3%;3.66mmol)(1S，6R，7R)-2-溴-3-溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯、1.8g氯化铵、4ml水和25mlN，N-二甲基甲酰胺所制备的混合物中。搅拌10分钟后再加入20ml二氯甲烷和5ml水，过滤出残余物并用二氯甲烷(2×15ml)和水(5ml)洗涤。分离这些层和用20ml二氯甲烷萃取水层后，用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥合并的有机层并浓缩。慢慢地加入过量的水并在一个冰槽内冷却一些时候，过滤出结晶的沉淀物，然后在真空中干燥，得到纯度为87.7%的0.83g标题化合物。产率63%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3340，2992，1774，1720，1658，1510，1391，1370，1347，1289，1238，1211，1155，1094，1037，947，870，839，800，732，620和583。
PMR谱(360MHz;CDCl3与一些DMSO-d6;δ-(PPm);用四甲基硅烷作内参比物质)1.47(S，9H);3.74，3.84(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.04，5.40，5.65(3S，3H);5.06(d，1H;J＝4.8Hz);5.81(dd，1H;J＝4.8和10.1Hz);8.08(d，1H;J＝10.1Hz);8.20(S，1H)。
实施例43由(1S，6R，7R)-3-二溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-溴亚甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-4-甲酸叔丁酯在-5℃下把活化的锌粉(0.7g)加到由500mg(1S，6R，7R)-3-二溴甲基-7-甲酰氨基-1-氧代头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯、7ml二甲基甲酰胺、1.25ml水和0.55g氯化铵制备的混合物中，在2℃下搅拌此混合物1小时。然后再加入4ml乙酸乙酯和1ml水，过滤此混合物并用2ml水和3ml乙酸乙酯洗涤残余物。分离各层后用盐水洗涤并用硫酸镁干燥有机层并浓缩到约1ml。放置一夜后过滤出白色沉淀物，用乙醚洗涤并干燥后，得到240mg(58%)标题产物。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3330，2994，1778，1723，1673，1518，1371，1345，1240，1155，1040，960，874，768，738，731和589。
PMR谱(360MHz;CDCl3;δ-(PPm);用四甲基硅烷作内参比物质);1.48(S，9H);3.47，4.54(ABq，2H;J＝14.4Hz);5.00(d，1H;J＝4.3Hz);5.17(S，1H);5.95(dd，1H;J＝4.3和10.4Hz);7.08(S，1H);7.55(d，1H;J＝10.4Hz);8.23(S，1H)。
实施例44由(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯将0.5ml丙酮和50mg活化的锌粉加到由40mg(0.75mmol)氯化铵、70ml水和40μl4N氢氧化铵溶液制备的溶液中。然后再加入50mg(纯度94%;94μmol)(6R，7R)-3-溴甲基-1，1-二氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯并在0℃下在一个超声槽内搅拌此混合物35分钟。然后加入0.1ml水、0.2ml4N盐酸溶液和0.2ml甲醇，过滤此混合物。把1.5ml水加到此滤液中，过滤出所形成的结晶。洗涤并干燥后获得纯度为94%的34mg标题化合物。产率81%。
IR谱(KBr-片;波数(Cm-1))3400，2975，1777，1741，1703，1522，1372，1320，1257，1150，1119，938，868，831，702，569和513。
PMR谱(360MHz;CDCl3和一些DMSO-d6;用四甲基硅烷作内参比物质;δ-(PPm))1.47(S，9H);3.63(S，2H);3.76和3.91(ABq;J＝14.2Hz);4.99，5.40和5.48(S，3H);5.14(d，1H;J＝4.4Hz);6.05(dd，1H;J＝4.4和10.2Hz);7.3(m，6H)。
实施例45由(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯制备(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯在0℃下，将2.5ml水、1g氯化铵和500mg镁粉加到搅拌下的由480mg(1mmol)(1S，6R，7R)-3-溴甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-3-烯-4-甲酸叔丁酯和12.5ml二甲基甲酰胺制备的溶液中。在0℃下搅拌2小时后加入100ml乙酸乙酯。过滤后接着用水、1N盐酸、盐水洗涤稀释的反应混合物，然后用硫酸镁干燥。用乙醚和正己烷处理此干燥过的溶液后过滤出标题产物，经用正己烷洗涤、干燥，得到382mg(1S，4R，6R，7R)-3-亚甲基-1-氧代-7-苯乙酰氨基头孢-4-甲酸叔丁酯。
至此，本发明已进行了充分描述，但是很明显对于所属技术领域普通技术人员可以不背离本发明的精神或不超出此申请待批的权利要求的范围而作多种变化。
权利要求
1.制备通式1的3-亚甲基或3-卤亚甲基头孢衍生物的方法，
其中A是氨基或保护了的氨基，B是羧基或保护了的羧基，或其盐，X是氢或卤素，n=0，1或2，包括将式2的3-磷鎓甲基头孢-3-烯衍生物转变为式1化合物，
其中A，B，X和n的定义同上，Y是卤素，Z是Y或氢，R1，R2和R3代表相同或不同的烷基，芳基或芳烷基。
2.根据权利要求1的方法，包括将予先制备的PH调到7以上的无机盐在水中的悬浮液或溶液加入式2的3-磷鎓甲基头孢-3-烯衍生物中。
3.根据权利要求2的方法，其中所说的无机盐是钠、钾、铝、硼、磷、锌、锡或碲盐。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所说无机盐是氯化亚锡或溴化亚锡，或亚锡酸盐。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其中所说反应在PH在9以上的条件下进行。
6.制备式2的3-磷鎓甲基头孢-3-烯衍生物的方法，
其中A是氨基或保护了的氨基，B是羧基或保护了的羧基或其盐，X是氢或卤素，y是卤素，Z是y或氢，R1、R2和R3代表相同的或不同的烷基、芳基或芳烷基，n是0、1或2，包括将式3的3-卤甲基头孢-3-烯化合物
其中A，B，X，Y，Z和n的定义同上，与式4的膦化合物反应
其中R1、R2或R3的定义同上，如果需要，接着将所得化合物转变为式2的另一化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中制备X和Z是氢和y是溴的式2的3-膦鎓甲基头孢-3-烯衍生物。
8.制备权利要求1定义的式1的3-亚甲基或3-卤亚甲基头孢衍生物的方法，包括将权利要求6定义的式3的3-卤甲基头孢-3-烯化合物与权利要求6定义的式4的膦化合物反应并将所生成的产物转化为式1化合物。
9.根据权利要求6-8之一的方法，其中所说膦化合物是三苯膦。
10.根据权利要求8的方法，其中把予先制备的，PH调到7以上的无机盐在水中的悬浮液或溶液加到所说的反应混合物中来转变所得到的产物。
11.制备权利要求1定义的式1的3-亚甲基或3-卤亚甲基头孢衍生物的方法，包括在铵盐或胺和任选的碱存在下将权利要求6定义的式3化合物与经活化的金属反应。
12.根据权利要求11的方法，其中所说的活化了的金属是锌或镁。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所说的铵盐是氯化铵，所说的任选的碱是氢氧化铵。
14.根据权利要求11-13之一的方法，其中制备3-亚甲基1-氧代头孢或3-亚甲基1，1-二氧代头孢化合物。
15.式1的3-卤亚甲基头孢化合物，其中A，B和n的定义同权利要求1，而X是卤素。
16.权利要求1定义的式2的3-磷鎓甲基头孢-3-烯衍生物。
全文摘要
一种用3-磷甲基头孢-3-烯衍生物制备3-亚甲基和3-卤亚甲基头孢衍生物的方法，所说的3-磷甲基头孢-3-烯衍生物可用3-卤甲基头孢-3-烯衍生物来制备。在此方法中可对其中间体磷头烯化合物进行分离或不分离。所说的3-亚甲基和3-卤亚甲基头孢衍生物，尤其是1-氧代和1，1-二氧代头孢化合物也用经过化合的金属，优选锌或镁，将3-卤甲基头孢-3-烯衍生物加以还原来制备。
文档编号C07D501/04GK1031534SQ8810637
公开日1989年3月8日 申请日期1988年7月13日 优先权日1987年7月13日
发明者简·维威吉, 简·杰考伯斯, 汉德里克·安德里埃如斯·威特凯姆普 申请人:吉斯特·布罗卡德斯股份有限公司