专利名称：二苯基甲基哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二苯基甲基哌嗪的衍生物，这些衍生物具有抑制心肌过度收缩的效果，并能保护心肌以免坏死。
近来，随着人口年龄的增长，心脏疾病在增加，尤其是高血压、心绞痛和心肌梗塞呈现逐年增加的趋势。特别是心肌梗塞，发病突然，并且由该病引起的死亡率极高。致于发病根源，过去认为作为心脏营养血管的冠状动脉被血栓或冠状痉挛所阻塞，因而就呈现出发病症状。但是，作为自毁理论中关于心肌梗塞的新机理，Kaneko等人在最近的演讲中指出，心肌梗塞病人的心肌具有两种坏死形式，静细胞死亡(SD)和动细胞死亡(KD)，而且导致人类心肌梗塞的细胞死亡主要是KD(Journal of Tokyo Women′s Medical College，52，1443，1982)。而且，Kaneko等人披露出他们使用兔子和一些呈现症状的钙对抗剂抑制剂制做了由KD引起的心肌梗塞模型(参考日本专利申请公开61-40651)。根据Langendorff的方法，使用从大鼠中摘出的心脏，他们最近还成功地制做出在活体外体系由KD引起的心肌梗塞模型;通过使用该模型，他们发现一些钙对抗剂具有类似于活体内体系的KD抑制作用。但是，某些上述的钙对抗剂具有强的心肌抑制作用，因此需要开发出具有弱的心肌抑制作用和强的抑制心肌坏死作用的化合物。
本发明的目的是提供具有上述KD抑制作用并且不伴随有心肌抑制作用的化合物，以及提供用于预防或治疗急性心肌梗塞的含该种化合物的药物。
通过带有指定取代基的二苯基甲基哌嗪衍生物和其药学上可接受的盐来达到上述目的。
就是说，根据本发明的化合物是指具有下列结构〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物
其中R代表
或其药学上可接受的盐。
而且，根据本发明的用于预防或治疗急性心肌梗塞的药物含有一种或多种作为有效成份的具有上述结构式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物对心肌坏死具有强的抑制作用，而不伴随有抑制心肌的作用。因此，就使为预防或治疗急性心肌梗塞提供良好的药物成为可能。
(二苯基甲基哌嗪衍生物)
正如上面指出的那样，本发明的二苯基甲基哌嗪衍生物具有下列结构式〔Ⅰ〕
其中R代表
而且，结构式〔Ⅰ〕的化合物具有碱性氮原子，因此就有可能在此部位形成酸加成盐。当然，形成酸加成盐的酸应该选自药学上可接受的酸。因此，结构式〔Ⅰ〕化合物的药学上可接受的盐也包括在本发明的化合物范围内。例如，这些盐可包括无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐等以及有机酸盐如柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐等。
(二苯基甲基哌嗪衍生物的制备)结构式〔Ⅰ〕的化合物可根据几种方法制备，例如通过下列方法A)或B)的反应路线，假如反应式中的R同结构式〔Ⅰ〕中的定义。
方法A)该方法解释如下。
在邻二氯苯中加热回流1-4小时得到结构式〔Ⅰ〕的化合物。产物可根据常用方法进行分离和纯化。
结构式(a)的起始原料可根据与制备环氧化物化合物有关的常用方法制备。
主要是在下面的实施例中详细描述制备结构式(a)的物质的典型方法。基本反应如下。
在该方法中，环氧化物物质(d)与二苯基甲基哌嗪(c)在邻二氯苯中加热回流1-4小时得到结构式〔Ⅰ〕的化合物。产物可根据常用方法纯化。
结构式(d)的起始原料可按方法A)中制备结构式(a)的同样方式合成。
按照常用的方法，可将这样得到的二苯基甲基哌嗪转化成上面提到的几种盐的形式。
(本发明的化合物/药物在预防或治疗急性心肌梗塞上的应用)本发明结构式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物和其药学上可接受的盐具有抑制KD的作用，并能用作治疗心脏疾病的药物。具体地说，该衍生物用作对抗心肌梗塞的药物，尤其是用作预防或治疗急性心肌梗塞的药物或用作心肌坏死的抑制剂。
根据本发明的预防或治疗急性心肌梗塞的药物含有作为活性成份的一种或多种结构式〔Ⅰ〕的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的化合物用作预防或治疗急性心肌梗塞药物的情况下，其剂量的变化取决于疾病的严重程度、病人的体重、给药方式等，并且该剂量没有特殊限制。通常，对成年人(平均体重60Kg)来说，大致每天一次通过口服或胃肠外(如静脉输液法)给药的剂量约为10mg-1，000mg/天。给药形式包括如粉剂、丸剂、粒剂、片剂、胶囊、注射剂等。而且，药剂可根据常用方法使用普通的载体或稀释剂制备。
〔实施例〕本发明通过下列实施例得到具体的描述，并且它不受这些实施例的限制，除非超出其发明要旨。
(化合物的制备)本发明化合物的制备实施例及其物理和化学性质如下。这里的NMR测试使用四甲基硅烷作内标，所得结果用ppm表示。“份”在实施例中指体积的份数。
实施例11-(二苯基甲基)哌嗪(10.0g)溶于乙腈(50ml)中，向其加入碳酸钠(6.5g)和表溴代醇(6.8g)，加热回流2.5小时。滤出得到的盐后，滤液在减压下浓缩。剩余物用硅胶柱色谱(Waco Gel C-200，200g)纯化，用氯仿(99份)+甲醇(1份)的混合溶剂洗脱，得到1-(二苯基甲基)-4-(1-(2，3-环氧)丙基)哌嗪(5.9g)。
核磁共振谱1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ2.30-2.80(12H，m)，3.0-3.10(1H，m)，4.23(1H，s)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，7.25(4H，t，J＝7.3Hz)，7.40(4H，d，J＝7.3Hz)。
实施例21，2，3，4-四氢异喹啉(25.0g)溶于乙腈(100ml)中，向其加入碳酸钠(40.0g)和表溴代醇(31.0g)，加热回流4小时。滤出得到的盐后，滤液在减压下浓缩。剩余物用硅胶柱色谱(Waco Gel C-200，500g)纯化，用氯仿(99份)+甲醇(1份)的混合溶剂洗脱，得到2-〔1-(2，3-环氧)丙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉(15.6g)。
核磁共振谱1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.36-2.60(2H，m)，2.73-3.03(6H，m)，3.09-3.29(1H，m)，3.65(1H，d，J＝14.9Hz)，3.83(1H，d，J＝14.9Hz)，6.94-7.20(4H，m)。
实施例31-(二苯基甲基)-4-(1-(2，3-环氧)丙基)哌嗪(3.0g)和4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(2.5g)溶于邻二氯苯(20ml)中，加热回流2.5小时。放置冷却后，产物用硅胶柱色谱(Waco Gel C-200，100g)纯化，得到1-〔1-(4-二苯基甲基)哌嗪基〕-3-〔1-(4-氯苯基-4-羟基)哌啶基〕-2-丙醇(化合物①，4.6g)。
红外吸收光谱IRνmax(cm-1)KBR3300，2950，2650，1620，1450，1100，910，830，750，710(氯化氢)。
核磁共振谱1H-NMR(CDCl3，500MHz)δ1.50-1.90(4H，m)，2.01-2.21(2H，m)，2.30-2.55(10H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)，4.22(1H，s)，7.16(2H，t，J＝7.3Hz)，7.26(4H，t，J＝7.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(4H，d，J＝7.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)。
FD质谱FD-MS(m/z)519，521(M+)。
实施例42-〔1-(2，3-环氧)丙基〕-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.0g)和1-(二苯基甲基)哌嗪(4.4g)溶于邻二氯苯(20ml)中，加热回流2.5小时。放置冷却后，产物用硅胶柱色谱(Waco Gel G-200，150g)纯化，得到1-〔2-(1，2，3，4-四氢)异喹啉基〕-3-〔1-(4-二苯基甲基)哌嗪基〕-2-丙醇(化合物②，6.0g)。
红外吸收光谱IRνmax(cm-1)KBr3400，3000，2550，1620，1450，1080，920，760，710(氯化氢)。
核磁共振谱1H-NMR(CDCl3，100MHz)δ2.30-2.60(12H，m)，2.75-2.95(4H，m)，3.62-3.80(2H，m)，3.92-4.03(1H，m)，4.21(1H，s)，7.00-7.51(14H，m)。
FD质谱FD-MS(m/z)441(M+)。
(药物实验)实验方法(1)
将体重300-380g雄性大鼠的心脏摘出，根据Langendorff的方法，在水压力计压力为80cm下进行灌注。作为灌注液，使用了Krebs-Henseleit碳酸氢盐溶液(37℃，pH7.4)，用95%O2+5%CO2的混合气体对该碳酸氢盐溶液充氧。现在，将心脏置于搏动330次/分的电起搏器上，心脏也就被迫地搏动起来。稳定10分钟后，用Krebs-Henseleit溶液灌注10分钟，该溶液含5.5mM钙以调整钙含量，测试用化合物的量溶解在该溶液中。然后，向灌注液中倾入作为引发药物的含0.1mg肾上腺素的0.5ml水溶液，1分钟后向其加入含10mg咖啡因的1ml水溶液，再过2分钟，将心脏取出并放入甲醛溶液中。摘出的心脏固定在甲醛溶液中，然后沿水平方向将其切成约3mm的间隔。每片切块脱水、去脂后以适当的方式埋入石蜡中，再将其切成3-4μm的厚度。切片样品用海登海因氏铁苏木精染色方法染色制得了观察样品。使用光学显微镜，根据心肌的坏死程度分五个级别评价(-、±、+、++、+++)。在心脏左心室的心肌坏死与截面面积之比小于5%的情况下，即(-)和(±)，就确定是具有了抑制心肌坏死的效果。
实验方法(2)将体重300-380g雄性大鼠的心脏摘出，在与实验方法(1)相同的条件下，根据Langendorff的方法在水压力计压力为80cm下进行灌注。将乳胶气球放入心脏的左心室中，这样就能测量左心室的内压，也能根据搏动记录心律。在该实验中，待心脏功能趋于稳定时，用含实验化合物的灌注液灌注10分钟，并记录心脏功能的变化。心律数值(HR)×左心室内压(LVP)作为评价心脏功能的指标。
实验结果从上述实验(1)可以看出，化合物①和②与硫氮
酮盐酸盐(Herbesser、商品名)相比明显具有抑制心肌组织坏死的显著效果。而且，化合物①和②还能用作保护心肌和预防或治疗急性心肌梗塞的有效成份;这是因为从实验(2)可以看出，即使使用了抑制心肌组织坏死的剂量，这些化合物对心脏功能也是仅有较低的影响。
实验结果实验 浓度 例号 心肌坏 对心脏功能的影响化合物 (M) 死程度 (HR×LVP，控制＝100%)生理盐水 11 +～++ 100.2±5.4硫氮
酮盐酸盐 10-75 +～++ 68.3±7.4＊硫氮
酮盐酸盐 10-63 +～++ 35.9±9.8＊硫氮
酮盐酸盐 10-55 ± 10.4±5.2＊化合物① 10-74 ± 96.8±4.2化合物① 10-63 -～± 93.6±3.8化合物② 10-74 - 90.7±4.8平均值±标准误差＊P＜0.05(对灌入生理盐水的组)
权利要求
1.下列结构式[Ⅰ]
的二苯基甲基哌嗪衍生物，其中R代表
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的二苯基甲基哌嗪衍生物，其中R是
3.如权利要求1所述的二苯基甲基哌嗪衍生物，其中R是
4.一种预防心肌坏死的药物，该药物包括作为有效成份的一种或多种如权利要求1中所述的结构式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
5.一种治疗急性心肌梗塞的药物，该药物包括作为有效成份的一种或多种如权利要求1中所述的结构式〔Ⅰ〕的二苯基甲基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
公开了下列结构式(1)
文档编号C07D217/04GK1058963SQ91105588
公开日1992年2月26日 申请日期1991年7月10日 优先权日1990年7月10日
发明者金子升, 武石询, 大泽立志, 秋元功司, 太田英男, 中岛达雄 申请人:金子升