乌拉地尔氧化产物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，涉及一种乌拉地尔氧化产物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 新药研发必须遵守"安全、有效、质量可控"的基本原则；秉承"科学设计、规范生 产、过程监控及制定合理的药品质量标准"等原则能够保证药物的质量可控。在药物质量 研宄过程中，除了关注活性成分的指标外，近年来对其杂质和有毒、有害物质的研宄越来越 重视。药物中的杂质简单地可以分为有关物质（有机杂质）、残留溶剂、金属杂质、晶型杂 质、异构体杂质、基因毒性杂质及其他一些特定的物质。这些物质一般没有治疗作用，有的 还具有一定的毒性，尤其是基因毒性杂质，是影响药物安全性的主要因素。药品在临床使用 中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大 关系。对于原料药的杂质，一般来源于起始物料及反应容器、试剂、催化剂、反应溶剂、中间 体、副产物等；而制剂中的杂质主要来源于辅料、溶剂、降解产物、包装器皿中可提取或渗出 的杂质等。
[0003] 乌拉地尔，其化学名为6-{3-[4-(2-甲氧基苯基）-1-哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3_二甲基脲嘧啶，为α-肾上腺素能受体阻滞剂。乌拉地尔作为一种新型的抗高血 压药物，自20世纪70年代进人临床以来以其显著的降血压效果和独特的降血压机制日益 获得医生及患者的认可和信任，且其对血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等无明显 影响，对心率无明显影响，对伴有肾功能不全、冠心病、糖尿病、痛风者均可服用，还具有增 加高密度脂蛋白、减少胆固醇、逆转左室肥厚、减轻胰岛素抵抗等作用，是一种降压迅速，效 果可靠，较安全和有前途的降血压药。
[0004] 乌拉地尔缓释片为化药注册分类6类，研宄时需与原研制剂进行对比研宄，在同 步稳定考察过程中，市售品的杂质谱与自研样品不尽相同，其中氧化降解产物通过对杂质 化合物的制备以及结构确证，可以为乌拉地尔有关物质的分析提供对照品，从而提高乌拉 地尔的质量标准，为乌拉地尔的安全用药提供重要的指导意义。
[0005] 迄今为止，关于如何避免乌拉地尔物质中氧化产物的存在几乎没有报导，乌拉地 尔的降解产物以前也没有被鉴别。
【发明内容】
[0006] 本发明的一个目的是提供一种乌拉地尔氧化产物及其制备方法，通过获取该化合 物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，从而直接有效的监控乌拉地尔中的杂质 的变化情况。本发明的实施有助于乌拉地尔质量标准的提高，从而更好的控制乌拉地尔的 产品质量。
[0007] 本发明所述的一种乌拉地尔氧化产物，该产物为6-[[3_[4-(2_甲氧苯基）-1_哌 嗪基]丙基]氮氧基]-1，3-二甲基-2,4(1H，3H)-嘧啶二酮。
[0008] 乌拉地尔氧化产物的制备方法，将乌拉地尔溶于溶剂，滴加双氧水氧化得到 6-[[3-[4-(2_甲氧苯基）-1-哌嗪基]丙基]氮氧基]-1，3-二甲基-2,4(1H，3H)-嘧啶二 酮。
[0009] 所用溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、水、甲苯或二氯甲烷中 的一种或几种。
[0010] 双氧水的浓度为20-30%，优选15%。
[0011] 反应温度为50-70 °C，优选70 °C。
[0012] 氧化反应时间为4-6小时。
[0013] 包括一步或多步分离步骤。
[0014] 分离步骤为制备型反向色谱法。
[0015] 制备型反向色谱法中采用键合于硅胶的十八烷基硅胶。
[0016] 制备型反向色谱法中流动相包含甲醇与乙酸铵缓冲剂的混合物。
[0017] 该产物的化学式：
[0018]
【主权项】
1. 一种乌拉地尔氧化产物，其特征在于，该产物为6-[[3-[4-(2_甲氧苯基）-1_哌嗪 基]丙基]氮氧基]_1，3_二甲基-2,4(1H，3H)_嘧啶二酮。
2. 根据权利要求1所述的乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，将乌拉地尔溶 于溶剂，滴加双氧水氧化得到6-[[3-[4-(2_甲氧苯基）-1_哌嗪基]丙基]氮氧基]-1， 3-二甲基-2,4(1H，3H)_ 嘧啶二酮。
3. 根据权利要求2所述乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，所用溶剂为二甲 基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、乙腈、水、甲苯或二氯甲烷中的一种或几种。
4. 根据权利要求2所述乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，双氧水的浓度为 20-30 %〇
5. 根据权利要求2所述乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，反应温度为 50-70。。。
6. 根据权利要求2所述乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，包括一步或多步 分离步骤。
7. 根据权利要求6所述乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，分离步骤为制备 型反向色谱法。
8. 根据权利要求7所述乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，制备型反向色谱 法中采用键合于硅胶的十八烷基硅胶。
9. 根据权利要求8所述乌拉地尔氧化产物的制备方法，其特征在于，制备型反向色谱 法中流动相为甲醇与乙酸铵缓冲剂的混合物。
【专利摘要】本发明涉及一种乌拉地尔氧化产物及其制备方法，该产物为6-[[3-[4-(2-甲氧苯基)-1-哌嗪基]丙基]氮氧基]-1，3-二甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。本发明通过获取该化合物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，作为乌拉地尔有关物质检查时的杂质对照品，从而直接有效的监控乌拉地尔中的杂质的变化情况。本发明的实施有助于乌拉地尔质量标准的提高，从而更好的控制乌拉地尔的产品质量。
【IPC分类】C07D239-545
【公开号】CN104529912
【申请号】CN201410713922
【发明人】胡清文, 王宏光, 赵磊, 安飞, 曹燕
【申请人】瑞阳制药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年11月28日