一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及一种新的瑞舒伐他汀钙制备方法， 尤其涉及一种瑞舒伐他汀酰胺异构体的纯化方法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选得 到的一个氨基喃啶衍生物。之后，AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围 内开发的新一代3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，于2003年2月首 次在加拿大上市，通用名为Rosuvastatin calcium，根据INN谐音，将其命名为瑞舒伐他汀 妈，商品名为Crestor。本品具有降低LDC-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其他他汀 类药物，耐受性与安全性好，被誉为"超级他汀"，因而倍受人们的青睐，其市场前景广阔。
[0003] 但瑞舒伐他汀钙由于结构复杂，合成比较困难，现有技术中有许多的合成方法，都 存在收率底、步骤长、操作困难、产品质量差等缺陷，特别是异构体高，无有效办法除去。欧 洲专利EP0521471公开了该化合物及其制备方法，如下式所示：
[0004]
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：包括以下步骤； (1) 将瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸与苯乙胺反应，再经结晶得到瑞舒伐他汀酰胺； (2) 将瑞舒伐他汀酰胺在碱性条件下水解、成盐后得到瑞舒伐他汀钙； 其制备路线如下；
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2. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的瑞舒伐他汀 酯选自瑞舒伐他汀甲酯（R = Me)、瑞舒伐他汀乙酯（R = Et)、瑞舒伐他汀叔丁酯（R = t-Bu) 或瑞舒伐他汀内酯，结构式如下：
3. 根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的瑞舒伐他汀 酯选自瑞舒伐他汀甲酯（R = Me)或瑞舒伐他汀内酯。
4. 根据权利要求1至3任一项所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的 瑞舒伐他汀酸结构式如下：
5. 根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的苯乙胺选自 (±)-苯乙胺、S-苯乙胺或R-苯乙胺。
6. 根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的苯乙胺选自 S-苯乙胺。
7. 根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，瑞舒伐 他汀酯或瑞舒伐他汀酸与苯乙胺反应，是在溶剂中反应，且该溶剂选自醚类、酯类、烃类或 者芳香类溶剂或其混合物。
8. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自四 氢呋喃、乙酸乙酯、正庚烷、氯仿、甲苯和二甲苯中的一种或一种以上的混合物。
9. 根据权利要求8所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的溶剂选自甲 苯。
10. 根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，瑞舒 伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩尔比为I. Omol:0· 9?2. Omol0
11. 根据权利要求10所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，瑞舒 伐他汀醋或瑞舒伐他汀酸：苯乙胺的摩尔比为I. Omol: L 05?I. 2mol 〇
12. 根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，结晶 所用的溶剂为甲基叔丁基醚。
13. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的甲基叔丁基 醚与瑞舒伐他汀酰胺的质量比为2?10 :1。
14. 根据权利要求13所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：所述的甲基叔丁 基醚与瑞舒伐他汀酰胺的质量比为3?6 :1。
15. 根据权利要求1至14任一项所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：该制 备方法具体包括以下步骤； (1) 将瑞舒伐他汀酯或瑞舒伐他汀酸为起始原料，加入甲苯和苯乙胺进行反应，反应温 度为50°C?120°C，反应时间为2?20小时；反应结束后，加入水和盐酸，调节pH至5左右， 分去水层，有机层真空减压浓缩得到瑞舒伐他汀酰胺粗品油状物；将油状物中加入甲基叔 丁基醚，升温溶清；溶清后，保温，然后降温到0?40度，保温析晶1?10小时，优选25? 30度，保温2?4小时，保温结束后，甩滤，所得固体用冷的甲基叔丁基醚漂洗数次，干燥得 到白色固体，得到瑞舒伐他汀酰胺固体； (2) 将瑞舒伐他汀酰胺溶解于乙醇中，加入氢氧化钠，在40?50度反应至终点，减压 浓缩蒸除乙醇，加入水和甲基叔丁基醚萃取，水层加入乙酸乙酯，用盐酸调节PH值到3?5 后，萃取分层，有机层减压浓缩至干，然后加入水和氢氧化钠，搅拌溶解，并调节PH值为8? 9,最后滴加醋酸钙溶液，充分结晶后，过滤，减压干燥得到瑞舒伐他汀钙。
16.根据权利要求15所述的瑞舒伐他汀钙的制备方法，其特征在于：步骤（1)中，反应 温度为l〇〇°C?110°C，反应时间为10?12小时。
【专利摘要】本发明提供一种高纯度瑞舒伐他汀钙的制备方法，以瑞舒伐他汀酯或酸为起始原料，经过胺解、水解、成盐制得瑞舒伐他汀钙，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，收率90％以上，且能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经HPLC测定，化学纯度≥99.5％，光学纯度≥99.5％ee。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104529908
【申请号】CN201410766091
【发明人】朱建荣, 钟宏班, 张中良, 王法平, 陈见阳
【申请人】浙江京新药业股份有限公司, 上虞京新药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月12日