一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成技术领域，具体是涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方 法。
【背景技术】
[0002] 瑞舒伐他汀1? (Rosuvastatin Calcium)是由日本大阪Shionogi公司研发的他 汀类血脂调节药，1998年4月转让给英国的Zeneca公司（即现在的Astra Zeneca阿斯利 康），并于2001年就其一日一次给药治疗高血胆固醇症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂 甘油三脂症在欧、美同时提出新药申请，并于2002年11月首先在荷兰批准上市。2003年8 月获得美国FDA批准，目前已在60余个国家上市，在我国已完成临床试验，商品名Crestor。 瑞舒伐他汀钙具有强有力的HMG-CoA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优 于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为"超级他汀"。
[0003] 瑞舒伐他汀钙的结构式如式I所示：
[0004]
【主权项】
1. 一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 将制备得到的中间体H3油状物加入酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂组成的混合溶剂 中，进行一次打浆，去除部分混合溶剂； (2) 加入醚溶剂，进行二次打浆； (3) 加入烷烃溶剂； (4) 加入中间体H3的晶种； (5) 加入醚溶剂，进行三次打衆，固体析出，得到中间体H3的固体产品； 所述中间体H3的结构如下式IV所示： 一、'
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2. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，所述酯类溶 剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种。
3. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，所述烷烃溶 剂包括环己烷、正己烷、正戊烷、正庚烷中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，所述醚溶剂 包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种。
5. 根据权利要求1-4任一权利要求所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在 于，步骤（1)中，所述混合溶液中，所述酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂的体积比为1:2-5:3-10。
6. 根据权利要求5所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，加入的混合 溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为1-2: lml/g。
7. 根据权利要求1-4任一权利要求所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在 于，步骤（2)-步骤（5)中，体系的搅拌速度为400-800rpm。
8. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，步骤（2)中， 加入的醚溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0. 3-0. 8ml/g。
9. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，步骤（3)中， 加入的烷烃溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0. 05-0. 2ml/g，烷烃溶剂采用滴加的 方式加入。
10. 根据权利要求7所述的瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，其特征在于，步骤（5)中， 加入醚溶剂与中间体H3油状物的体积质量比为0. 5-3ml/g，醚溶剂采用滴加的方式加入。
【专利摘要】本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体的结晶方法，包括：(1)将制备得到的中间体H3油状物加入酯溶剂、烷烃溶剂和醚溶剂组成的混合溶剂中，进行一次打浆，减压蒸出部分混合溶剂；(2)加入醚溶剂，进行二次打浆；(3)加入烷烃溶剂；(4)加入中间体H3晶种；(5)加入醚溶剂，进行三次打浆，固体析出，得到中间体H3的固体产品。本发明的瑞舒伐他汀钙中间体H3的结晶方法，采用混合溶剂逐步进行，保证瑞舒伐他汀钙中间体H3以固体形式顺利析出，纯度较高；同时操作方法简单，重复性好，适于工业化生产。
【IPC分类】C07D239-42
【公开号】CN104529909
【申请号】CN201410824848
【发明人】周忠波, 富利祥, 谢永居, 龚杰, 余翔, 徐军辉
【申请人】江西富祥药业股份有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月26日