具有dna拓扑异构酶ii抑制活性的喹喔啉酮类似物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种具有DNA拓扑异构酶II抑制活性的喹喔啉酮类似物及其制备方 法和应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] DNA拓扑异构酶（topoisomerase II，topo II)是研宄抗肿瘤药物的一个重要革巴 点。目前许多临床一线抗肿瘤药物如阿霉素、依托泊苷等都是topoll抑制剂。Topo酶是 真核生物体内广泛存在的一类关键酶，是真核生物生存所必需的泛酶，在细胞生命周期中 的DNA复制和细胞分裂等行为中起了重要的作用，可参与DNA的复制、转录、重组和修复等 不同生理过程，其主要的功能是调节、催化DNA的断裂和再连接。与正常细胞不同的是， Topo酶在肿瘤细胞中表现出了不受其他因素影响的高水平表达，因此抑制肿瘤细胞Topo 酶的高表达就能起到遏制肿瘤细胞快速增殖，进而达到在不同程度上杀死肿瘤细胞的目的 [Khadka DB, Cho WJ. Expert Opin Ther Pat. 2013, 23, 1033]〇
[0003] DNA拓扑异构酶抑制剂可分为两类，一类是传统意义上的毒剂，另一类是催化型 抑制剂。毒剂是指抑制剂与Topo-DNA共价复合物形成三元复合物，通过提高Topo-DNA共 价复合物的稳态浓度使topo II中毒，使肿瘤细胞基因组拓扑异构酶诱导的DNA瞬时断裂 变为永久断裂，从而导致细胞变异或是启动一系列导致细胞死亡的因素。而第二类催化型 Topo抑制剂则作用于拓扑异构酶催化反应的各步骤，由于不直接对细胞产生毒性作用，因 而对正常细胞的毒副作用较小，目前已成为抗肿瘤药物研宄领域的的热点[Bailly C. Chem Rev. 2012, 112, 3611] 〇
[0004] 现有的研宄表明，具有DNA拓扑异构酶II抑制活性的抑制剂还可能用作抵抗病 毒，如疱瘆病毒[Wu T，Wang Y，Yuan Y. Antiviral Res. 2014, 107, 95]、艾滋病[Xu B, Wang L, Gonzalez-Molleda L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58(I), 563]、 细 菌（如革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌KBasarab GS，Hill PJ，Garner CE，et al.J Med Chem. 2014, 57(14), 6060 ；Xu B, Wang L, Gonzalez-Molleda L, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014, 58(1), 563]、耐药[Shen Y, Chen W, Zhao B,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2014, 453 (3) ,302]、寄生虫[Lacombe 0K，Zuma AA, da Silva CC，et al.J Negat Results Biomed. 2014, 13(1)，11]、艾滋病[Kongkum N，Tuchinda P，Pohmakotr M，et al.Fitoterapia. 20l2, 83 (2)，368]、糖尿病[Chang YH，Hwang J, Shang HF, et al. Diabetes. 1996, 45(4)，408]、各类实体或者血液肿瘤[Feng Y，Zhang H, Gao W，et al. Oncol Lett. 2014, 8(4)，1575]等疾病的药物，还可作为特异性肿瘤标志物[Parker AS, Eckel-Passow JE1Serie D, et al. Eur Urol. 2013, pii:S0302-2838(13)01365-1. ]〇
[0005] Topo II抑制剂如阿霉素、依托泊苷等虽然已是抗癌治疗的一线药物，但也存在诸 多临床副作用，如能引起骨髓抑制、心脏毒性等。因此，开发活性高，副作用小的topoll抑 制剂用于上述与topoll异常表达有关的各类疾病，特别是各种肿瘤的化学预防与治疗，已 成为该领域亟需解决的瓶颈之一 [Giles GI, Sharma RP. Med Chem. 2005,1,383]。
【发明内容】
[0006] 针对上述现有技术，本发明的目的是提供一类具有topo II抑制活性的喹喔啉酮 类似物、其光学异构体、非对映异构体或消旋混合物，或者其药学上可接受的盐，溶剂合物、 其前药、其中间体或者其代谢物。通过细胞水平的实验和抑制TopoII介导的kDNA解螺旋作 用实验证实，部分化合物疗效确切。因此，本发明所提供的化合物丰富了现有技术中topoll 抑制剂的种类，有望成为治疗指数较高可用于临床的药物。
[0007] 为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：
【主权项】
1. 具有DNA拓扑异构酶II抑制活性的喹喔啉酮类似物，其光学异构体、非对映异构体 或消旋混合物，或者其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体或者其代谢物，其结 构通式如式（I)所示： 其中，
R1选自氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烯基、C1-8炔基、杂烷基、C3-12环 烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、含取代基的氨基、含取代基的C3-12环烷 基、C1-8脂族酰氧基、4至7元含氮原子的杂环基、5或6元含氮原子芳族杂环基； 所述取代基任选自一个或多个如下基团：卤素、硝基、芳基、杂芳基、羟基、芳基氧基、杂 芳基氧基、杂烷氧基、氨基、C1-8直链或支链氨基、二烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-8 烧基芳基氣基、杂烧基氣基、疏基、C1-8烧基疏基、芳基疏基、杂芳基疏基、杂烧基疏基、C1-8 烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-8烷亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基、氰基、 C1-8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、C1-8烷氧基或C1-8卤代烷基； R2为药学上可以接受的无机酸或有机酸； R3选自氢、羟基、C1-8烷基、C1-16长链直链或支链的脂肪胺、含取代基的苯胺、含取代 基的苄胺或含取代基的肼； 所述取代基任选自一个或多个如下基团：卤素、硝基、羟基、氰基、卤C1-8烷基、C1-8烷 氧基、Cl_6烧基幾基、Cl_8烧氧幾基、芳基Cl_8烧氧幾基、含有两个及以上氣基的脂肪族多 胺化合物或其盐； R4是氢，各种天然或非天然氨基酸α -碳上的取代基； 1?5是C1-12烷基、C1-12脂肪链烷氧基、含取代基的芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基氧 基、杂芳基烷氧基、羟基、羟胺基、C1-12脂肪链烷胺基、芳基胺基、芳基烷胺基、杂芳基胺基、 杂芳基烷胺基、C1-12脂肪链烷肼基、芳基肼基、芳基烷肼基、杂芳基肼基或杂芳基烷肼基； 上述取代基任选自一个或多个如下基团：羟基、卤素、硝基、氰基、胍基、羧基、卤C1-12 烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，芳基，杂芳基，芳基C1-12烷基； Ar是芳基，杂芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯 基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，任选被一个或多个如下基团取代：卤素、硝基、羟基、 氰基，齒C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基或芳基C1-8烷氧羰基； *是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。
2. 如权利要求1所述的具有DNA拓扑异构酶II抑制活性的喹喔啉酮类似物，其光学异 构体、非对映异构体或消旋混合物，或者其药学上可接受的盐，溶剂合物、其前药、其中间体 或者其代谢物，其特征在于，R