一种天然产物Isoaurostatin的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明设及有机合成领域，特别设及一种天然产物Isoauros化tin的合成方法。
【背景技术】
[0002] DNA拓扑异构酶是一种广泛存在于真核细胞和原核细胞中的重要生物酶，他们能 够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态，对DNA转录、复制、染色体分离及基因 表达等过程中的DNA拓扑结构起着重要的调控作用。研究发现，与正常细胞不同，DNA拓扑异 构酶在肿瘤细胞中表现出不受其他因素影响的高水平表达，而且许多抗肿瘤药物的作用机 制也与DNA拓扑异构酶密切相关，因此它作为抗肿瘤药物的重要祀点引起了研究者的广泛 关注。Isoaurostatin,化学名为6-3-(4-?基苯甲叉基）-6-径基苯并巧喃-2(3H)-酬，是 Suz址i等在2001年从Iliermomonospora a化a的培养滤液中分离得到的新型拓扑异构酶抑 制剂(J. Nat. Prod. 2001，64，204-207)。该化合物W-种非竞争性的方式抑制小牛胸腺拓扑 异构酶I的弛豫激活，且对人体胎盘素拓扑异构酶II的弛豫或解除并没有产生抑制作用。 Isoaurostatin是一种无需DNA嵌入的可分裂式复合多元型抑制剂。
[0003] 2005年，Subbaraju等报道了Isoaurostatin的制备方法（Tetr址e化on 2005,61， 3013)。其采用的方案是W2,4-二径基苯乙酬为起始原料，经选择性甲基化制备2-径基-4-甲氧基苯乙酬，再经Willgerodt重排反应制备得到2-径基-4-甲氧基苯乙酸，该化合物在= 氯氧憐作用下发生内醋化反应得到6-甲氧基苯并巧喃-2-酬，然后与对径基苯甲醒在乙酸 酢中发生缩合反应，最后在盐酸化晚中进行脱甲基反应制备得到Isoauros化tin。该方法总 共需要5步反应，总收率为21%。可见，上述方法存在反应步骤长、收率较低的缺点，不适合 规模化制备。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种反应步骤短、后处理方 便、收率较高、原子经济性好的天然产物Isoauros化tin的合成方法。
[0005] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0006] 一种天然产物Isoauros化tin的合成方法，包括下述步骤：
[0007] (1)W2-漠-4-径基苯乙酸与对径基苯甲醒为起始物，于有机溶剂A中，在碱A的作 用下，在一定溫度下，发生Perkin缩合反应;反应完成后，趁热倒入水中，水洗，过滤，干燥， 得到中间体E-2-(2-漠-4-径基苯基)-3-(4-?基苯基)丙締酸；
[000引（2)中间体E-2-(2-漠-4-径基苯基)-3-(4-?基苯基）丙締酸在催化剂B/配体B体 系催化下，在碱B作用及微波反应条件下，于有机溶剂B中反应一段时间，制备得到天然产物 Iso曰urost曰tin。
[0009]步骤1中，所述的有机溶剂A是乙酸酢或丙酸酢，优选有机溶剂A为乙酸酢;所述的 碱A是=乙胺、碳酸钟、碳酸钢或醋酸钢，优选碱A为=乙胺；反应溫度为90~130°C，优选反 应溫度为ll〇°C;反应时间为4~化，优选反应时间为化;所述的2-漠-4-径基苯乙酸、对径基 苯甲醒、碱A与有机溶剂A的物质的量之比为I: (I~1.3): (I~3): (3~5)，优选2-漠-4-?基 苯乙酸、对径基苯甲醒、碱A与有机溶剂A的物质的量之比为1:1:2:4。
[0010]步骤2中，所述的催化剂B是醋酸铜、硫酸铜、五水硫酸铜、氨氧化铜、碱式碳酸铜、 氧化铜、氧化亚铜、舰化亚铜、漠化亚铜、氯化亚铜或嚷吩-2-甲酸亚铜，优选催化剂B为氧化 亚铜;所述的配体B是四甲基乙二胺(TMEDAKS-径基哇嘟(Oxine)、1，10-邻菲罗嘟（1,10-Phen)或甘氨酸(Glycine)，优选配体B为1，10-邻菲罗嘟。
[00川步骤帥，所述的碱8是立乙胺(Et3N)、4-二甲氨基化晚(DMAP)、碳酸钢、碳酸氨钢、 憐酸S钟、S乙締二胺(DABCO)、乙酸钢、乙醇钢或化晚，优选碱B为S乙胺;所述的有机溶剂 B是二甲亚讽(DMS0)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、N-甲基咪挫、聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙 二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)，优选有机溶剂B为聚乙二醇-400(PEG-400)。
[0012]步骤帥，所述的E-2-(2-漠-4-径基苯基)-3-(4-径基苯基)丙締酸、催化剂B、配体 B、碱B的物质的量之比为1: (0.05~0.3): (0.05~0.3): (1~3)，优选E-2-(2-漠-4-径基苯 基)-3-(4-径基苯基)丙締酸、催化剂B、配体B、碱B的物质的量之比为1:0.2:0.2: 2;反应溫 度为130~150°C，优选反应溫度为140°C。
[OOU]步骤帥，在微波条件下的反应时间为2~30分钟，优选反应时间为2~20分钟。
[0014] 本发明被及的化学反应式如下所示：
[0015]
[0016] 本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
[0017] (1)本方法只需要经过两步反应，反应步骤短，总收率较高。
[0018] (2)本方法使用Perkin缩合反应，反应原子经济性好、操作简便，不需要无水无氧 条件。
[0019] (3)本方法采用微波加热方式，反应快速、高效，在微波反应条件下数分钟内可完 成反应。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0021] 实施例1
[0022] (1化-2-(2-漠-4-径基苯基)-3-(4-径基苯基)丙締酸的制备
[0023] 于150mL圆底烧瓶中，依次加入2-漠-4-?基苯乙酸(50mmol，11.55g)、对径基苯甲 醒（50mmol，6. llg)、S乙胺（IOOmmol ,10.12g)、乙酸酢（200mmol，20.42g)，揽拌，油浴加热 至1 l〇°C，反应化。反应完毕后，趁热倒入200mL冰水中，迅速揽拌，有固体析出，过滤，水洗。 所得固体用10 %的氨氧化钢水溶液加热溶解，用乙酸乙醋洗涂，水相用IM盐酸酸化至pH = 3-4,有固体析出，过滤，水洗，干燥后得淡褐色固体，为E-2-(2-漠-4-?基苯基)-3-(4-?基 苯基)丙締酸，重15.75g，收率94%。
[0024] iHMffi(400MHz，DMS0-d6):S = 12.36(s，lH)，9.96(s，lH)，9.92(s，lH)，7.66(s, lH)，7.10(s，lH)，6.89-6.97(m，3H)，6.80(d，J = 8.0Hz，lH)，6.61(d，J = 8.4Hz，2H);Uc NMR (100MHz，DMS0-d6) :8 = 168.1,158.8,157.7,140.0,132.0,131.8,128.6,128.3,125.3， 123.9,119.1,115.5,115.4。
[0025] (2化-3-(4-径基苯甲叉基)-6-径基苯并巧喃-2(3H)-酬的制备
[0026] 于50mL微波反应瓶中，依次加入E-2-(2-漠-4-径基苯基)-3-(4-?基苯基)丙締酸 (3mmol，1.01g)、氧化亚铜（0.6mmol，0.09g)、l，10-邻菲罗嘟（0.6mmol，0.12g)、Et3N (6mmo 1，0.61 g)、20mL阳G-400，揽拌，微波条件下，控制溫度140°C，反应15分钟。反应完成 后，倒入200mL水中，用稀盐酸酸化至pH = 4,用30mL乙酸乙醋萃取3次，合并有机层，有机层 用无水硫酸儀干燥。旋干溶剂，柱层析纯化。得到淡黄色固体〇.67g，为6-3-(4-?基苯甲叉 基)-6-径基苯并巧喃-2 (3H)-酬，收率88 %。
[0027] Ih 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.31(s，lH)，10.03(s，lH)，7.69(d，J = 8.4Hz，lH), 7.66(d，J = 8.4Hz，2H)，7.51(s，lH)，6.92(d，J = 8.4Hz，2H)，6.65(d，J = 2.0Hz，lH)，6.59 (dd，J=2.0,8.4Hz，lH);Uc 醒R(100MHz，DMS0-d6)Sl66.4，160.3，158.9，152.9，137.9， 125.2,120.6,117.9,116.9,116.3,112.9,111.I,97.9〇
[0028] 实施例2
[0029] (1化-2-(2-漠-4-径基苯基)-3-(4-径基苯基)丙締酸的制备
[0030] 于150血圆底烧瓶中，依次加入2-漠-4-径基苯乙酸(50mmol，11.55g)、对径基苯甲 醒（65mmol，7.94g)、^乙胺（150111111〇1，15.18邑）、乙酸酢（250111111〇1，25