合成非天然产物beta-氨基酸的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及非天然产物的合成方法，具体地指一种合成非天然产物beta-氨基酸 的新方法。
【背景技术】
[0002] 含有非天然beta-氨基酸结构的的天然产物（例如紫杉醇）等均表现出良好的抗 癌或抗菌等生物活性。2007年，由耶鲁大学Schepartz教授课题组研宄发现beta-氨基酸 构成的多肽也能形成类似天然alpha-氨基酸多肽的螺旋结构，与天然蛋白质具有市分相 似的折叠构象。
[0003] 与天然的alpha-氨基酸不同的是，经过自然界长期的进化选择，非天然beta-氨 基酸在天然多肽、蛋白质等生命基本物质中含量很低。然而，beta-氨基酸却在生命体的调 节和代谢等过程当中起着非常重要的作用。这与其独特的化学结构有很大的关系。beta-氨 基酸既保持了天然alpah-氨基酸所特有的氨基和羧基结构的相似性，同时在羧基和氨基 之间增加了一个碳原子，这种特有的化学结构，使得其在预防和治疗一些疾病的同时，还可 以避免被各种有机生命体内的多种酶所识别，能够减缓甚至避免被这些酶水解，进而提高 其药效。非天然beta-氨基酸具有天然alpha-氨基酸不可替代的药理活性和生物活性，一 直以来，仍有许多化学合成和药物研宄工作者致力于beta-氨基酸及其中间体的合成与生 物活性研宄。非天然beta-氨基酸的化学结构如下：
[0004]
[0005] 基于beta-氨基酸独特生物活性及其特有的化学结构，国内外化学合成工作者对 非天然beta-氨基酸的合成做出了大量的探索和研宄。目前，对于非天然beta-氨基酸的 合成报道主要有：① D. Seebach等人于1996年在Helvetica Chimica Acta上发表题为 β -Peptides:Synthesis by Arndt- Eistert homologation with concomitant peptide coupling. Structure determination by NMR and CD spectroscopy and by X-ray crystallography. Helical secondary structure of a β -hexapeptide in solution and its stability towards pepsin 的学术论文D ②孙健等人于 2011 年在 Chemistry-A European Journa上发表的题为Chiral Lewis Base Catalyzed Highly Enantioselective Reduction of N-Alkyl β -Enamino Esters with Trichlorosilane and Water 的学术 论文。③ A. B. Hughes 等人于 2012 年在 Tetrahedron 上发表题为 Diastereoselective synthesis of highly functionalized β 2,2,3-substituted amino acids from4_substit uted-1，3-〇xazinan_6-〇nes的学术论文D仔细分析对比不难发现，已报道的关于非天然产 物beta氨基酸的路线设计和合成方法，均是采用有机合成中经典的常规反应，合成路线比 较长，操作繁琐，反应中使用了一些比较昂贵的金属来催化反应进程，这样会大大增加合成 的成本，难以实现大规模的工业化生产。其中有些反应甚至使用了剧毒且安全性不能够得 到保障的化学物质。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是要克服现有非天然beta-氨基酸合成方法存在步骤多、毒性较 大、安全性低、合成成本高等问题，为非天然beta-氨基酸的合成提供了一条全新的合成工 艺路线。
[0007] 为实现上述目的，本发明所设计的合成非天然产物beta-氨基酸的新方法，其特 别之处在于：它以式1所示的4-哌啶-1-酮为基本原料，经与二碳酸二叔丁酯反应得到式 2化合物，再通过二异丙基氨基锂拔氢后与氯甲酸烯丙基酯反应得到式3化合物，再通过碱 性下的烷基化反应得到式4化合物，再通过金属催化下beta-羰基烯丙基酯的不对称脱羧 化反应得到式5化合物，再通过Saegusa氧化反应得到式6化合物，再通过高碘酸钠氧化切 断得到式7化合物，最后脱除保护基得到式8所示的beta-氨基酸，反应式如下：
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[0009] 本发明步骤a)中，4-哌啶-1-酮与二碳酸二叔丁酯反应的条件为：在0°C时，将 4-哌啶-1-酮溶于二氯甲烷中，氮气保护下加入三乙胺，搅拌30~45分钟后，温度升至常 温，然后将溶于二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯混合液缓慢加入至反应瓶中，搅拌过夜，点板 检测至反应完全结束得到式2化合物。
[0010] 本发明步骤b)中，式2化合物通过二异丙基氨基锂拔氢后与氯甲酸烯丙基酯反应 的条件为：式2化合物溶于四氢呋喃中，置于-78°C下并用氮气保护，缓慢滴加二异丙基氨 基锂，滴加完后将反应液置于_78°C反应1小时；1小时后，将氯甲酸烯丙基酯溶于四氢呋喃 中并置于_78°C，搅拌下将前述二异丙基氨基锂拔氢后的反应混合液于_78°C下缓慢加入 至该混合溶液中，然后再在_78°C的温度下搅拌反应2小时，点板检测反应至完全结束得到 式3化合物。
[0011] 本发明步骤c)中，式3化合物通过碱性下烷基化反应的条件为：氮气保护下将式 3化合物溶解在四氢呋喃中并置于(TC下，搅拌下快速加入碳酸钾并继续搅拌反应30分钟； 30分钟后将反应提至室温继续搅拌，并加入碘甲烷，搅拌反应过夜，点板检测反应完全结束 得到式3化合物。
[0012] 本发明步骤d)中，式4化合物通过金属催化下beta-羰基烯丙基酯的不对称脱羧 化反应的条件为：室温下，在氮气保护下将三（二亚苄基丙酮）二钯和（S)-叔丁基-膦噁 唑啉配体（(S)-t-Bu-PHOX)加入到甲苯中，并在室温下反应半个小时得到催化剂溶液，然 后将式4化合物和丙二酸环（亚）异丙酯的甲苯溶液缓慢滴加到上述催化剂溶液中，滴加 完成之后，将整个反应液在室温下继续反应3个小时后，升温至80°C并继续搅拌反应12个 小时，点板检测至反应完全结束得到式5化合物。
[0013] 本发明步骤e)中，式5化合物通过Saegusa氧化反应的条件为：将式5化合物溶于 四氢呋喃中，氮气保护，置于_78°C下，搅拌下缓慢滴加入二异丙基氨基锂，滴加完毕后将反 应液继续反应1个小时；然后在-78 °C下向反应液中缓慢滴加入三甲基氯硅烷并再在-78 °C 下反应2个小时后移至0°C下反应0. 5个小时；然后减压除去大部分四氢呋喃溶剂，向残留 液中加入正己烷，再次减压除去大部分有机溶剂，向残留液中再次加入正己烷，如此重复3 次，控制加压温度不超过25°C ;将得到的粗产品溶于乙腈中，在室温下加入醋酸钯，在该温 度下反应1个小时后加入水溶液终止反应，得到式6化合物。
[0014] 本发明步骤f)中，式6化合物通过高碘酸钠氧化的反应条件为：将式6化合物溶 于水溶液中，置于室温下，搅拌下加入高碘酸钠，然后继续反应2个小时，点板检测反应结 束最终得到式7化合物。
[0015] 本发明步骤g)中，式7化合物利用三氟乙酸脱除氨基保护基的条件为：将式7化 合物溶于二氯甲烷溶液中，置于〇°C下，搅拌下缓慢滴加入三氟乙酸，然后在0°C下继续反 应0. 5个小时，点板检测反应结束最终得到式8所示的beta-氨基酸。
[0016] 本发明的有益效果在于：
[0017] 1)本发明的合成方法设计新颖、独特，经氨基保护、与氯甲酸烯丙酯反应、甲基化、 金属催化下beta-羰基稀丙基醋的不对称脱羧化、Saegusa氧化反应以及高碘酸钠氧化切 断等反应合成一种非天然beta-氨基酸的合成路线，是一条全新的合成非天然beta-氨基 酸的方法，至今未见文献报道。
[0018] 2)在控制手性碳原子的立体选择性时，本发明的方法仅需采用催化量的手性配体 催化剂，一方面有效地控制了手性碳原子的绝对构型，另一方面，大大减少了昂贵试剂的使 用量。
[0019] 3)采用的原料廉价易得，且反应过程条件温和，安全性高，副反应较少，操作简便， 收率高且重复性好，极大地降低了成本，方便实现工业化和产业化生产。
[0020] 此外，本发明的方法具有普遍适用性。从路线中可以看出，只要在甲基化那步中将 甲基更换为不同的烷基基团，本发明路线中可以将羧基alpha位的取代基更换为多个不同 的基团，从而得到一系列不同的非天然beta-氨基酸。
【具体实施方式】
[0021] 为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应 当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0022] 实施例1
[0023] 1)式2化合物的合成
[0024] 在0°C时，将4-哌啶-1-酮（3. 0g，30. 26mmol)溶于IOOmL干燥的二氯甲烷中，氮 气保护下，加入三乙胺（21mL，151. 32mmol)，搅拌30分钟后，温度升至常温，然后将二碳酸 二叔丁酯（9. 91g，45. 39mmol)溶于20mL干燥的二氯甲烷中，再将此混合液缓慢加入至反应 瓶中，搅拌过夜，点板检测至反应完全结束。之后，用饱和氯化铵水溶液终止反应，然后用二 氯甲烷萃取（3 X 150mL)，合并有机相，加饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压 蒸出溶剂后，经硅胶柱层析分离得式2化合物，为白色固体（5. 91g)，收率98%。
[0025] 2)式3化合物的合成
[0026] 将式2化合物（5. 91g，29. 66mmol)溶于80mL干燥的四氢呋喃中，置于-78°C下并 用氮气保护，缓慢滴加二异丙基氨基锂（30. 85mmol)。滴加完后将反应液置于-78°C反应