天然产物(+)-生物素的全合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及天然产物的合成方法，具体地指一种天然产物（+)-生物素的全合成 方法。
【背景技术】
[0002] 生物素（Biotin)为B族维生素之一，又称维生素 H、维生素 B7、辅酶R(Coenzyme R)等。其广泛分布于动、植物组织中，常从含量较高的卵黄和肝组织中提取。现代科学研 宄证明，生物素在糖原的异生，脂肪酸的综合作用以及某些氨基酸的新陈代谢中具有重要 的调控作用，且能通过产生能量对促进某些蛋白质的合成；同时可协助细胞生长、制造脂肪 酸、代谢醣类、脂肪及蛋白质，且有助于维他命B群的利用；还可以维护头发及皮肤健康需 要充足的生物素；并且具有防止某些男性脱发、白发，促进汗腺、神经组织及骨髓的健康、缓 和肌肉的痛楚、减轻湿瘆，皮肤炎等一系列重要作用。现代医学还证明生物素可以有效提高 人体的免疫功能。如果人体内生物素缺乏，就可能造成湿瘆、皮炎皮肤病以及抑郁、脱发、月旨 肪代谢障碍等多种病症。
[0003] 生物素分子具有咪唑酮环和噻吩环两个环状结构，有一戊酸侧链，其末端羧基可 以结合抗体和其他生物大分子，经化学修饰后，生物素可成为带有多种活性基团的衍生 物一一活化生物素。其中最为经典的是70年代末发展起来的一种新型生物反应放大系 统--生物素一亲合素系统（Biotin-Avidin-System，BAS)，现已被广泛应用于医学领域。
[0004] 通常认为，如果机体生物素不能被再利用，仅凭日常饮食摄取的生物素是不足以 维持机体正常运行的，需要长期服用生物素来维持健康状况。医药市场对（+)-生物素的巨 大需求，使得（+)-生物素的全合成也成为了众多合成化学家的不懈追求。自（+)-生物素 首次全合成报道至今近七十年来，一直是化学家关注的"明星分子"，企业界和学术界对生 物素的兴趣半个多世纪以来丝毫没有减弱。随着合成技术的不断进步，化学家对生物素的 全合成思路不断扩展，将其合成研宄推向了一个全新的高度。许多人分析生物素已有的研 宄，认为对它的全合成似乎已接近终点，发展全新的合成路线因此就具有重要的学术价值； 另外，目前市场上生物素的价格非常昂贵（Sigma-Aldrich价格：2000元/100毫克），发展 具有新型的、高效的生物素全合成路线又极具经济价值。
[0005] 鉴于此，亟需设计了一条全新的生物素全合成路线，成功实现了天然产物（+)-生 物素的全合成。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的就是要克服现有合成方法存在的问题，为生物素的合成提供了一条 全新的合成工艺路线。
[0007] 为实现上述目的，本发明所设计的天然产物（+)-生物素的全合成方法，其特别之 处在于：它以式1化合物为原料，经端炔烷基化、脱去丙叉保护基、硫代得到式4化合物，式 4化合物在常温碱催化条件下得到式5化合物，然后式5化合物依次经硼氢化氧化、甲磺酰 基保护、叠氮取代、叠氮还原、脱Boc保护基得到式10化合物，式10化合物与三光气反应即 可得到式11化合物，式11化合物经生物转化即可得到目标分子12, 即（+)-生物素；反应 式如下：
[0008]
[0009] 本发明步骤a)中，式1化合物经端炔烷基化反应的条件为：由式1化合物在_78°C 下正丁基锂拔除端炔位置的氢后，于室温条件下用碘戊烷烃进行烷基化，即可得式2化合 物。
[0010] 本发明步骤b)中，式2化合物脱去丙叉保护基的反应条件为：式2化合物溶解到 甲醇中，冷却到〇°C，加入对甲苯磺酸室温搅拌5小时后，即可得到式3化合物。
[0011] 本发明步骤C)中，式3化合物硫代反应条件为：在氮气保护下，将三苯基膦溶解到 无水四氢呋喃中，冷却到〇°C，加入偶氮二甲酸二乙酯，反应30分钟后；把式3化合物溶于 无水四氢呋喃中加入继续反应10分钟，再滴加硫代乙酸继续反应1小时，即可得到式4化 合物。
[0012] 本发明步骤d)中，式4化合物在常温碱催化反应的条件为：在氮气保护下，式4化 合物溶解到无水甲醇中，冷却到〇°C，加入Na2CO3后室温搅拌4小时，即可得到式5化合物。
[0013] 本发明步骤e)中，式5化合物经硼氢化氧化反应的条件为：在氮气保护下，式5化 合物溶解到无水四氢呋喃中，冷却到〇°C，滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液后室温搅拌15小 时，在0°C下加入甲醇搅拌1小时，再加入10%氢氧化钠溶液和30%双氧水的混合溶液，反 应搅拌24小时后，即可得到式6化合物。
[0014] 本发明步骤f)中，式6化合物经甲磺酰基保护的反应条件为：在氮气保护下，式6 化合物溶解到无水二氯甲烷中，在〇°C条件下滴加三乙胺及甲基磺酰氯并搅拌反应2小时， 即可得到甲磺酰基保护的产物式7化合物。
[0015] 本发明步骤g)中，式7化合物叠氮取代反应的条件为：式7化合物叠氮取代反应 的条件为：式7化合物溶解到丙酮中，(TC下加入溶解于去离子水的叠氮化钠后，回流反应 过夜，即可得到叠氮基取代产物式8化合物。
[0016] 本发明步骤h)中，式8化合物叠氮还原的反应条件为：式8化合物溶解到无水四 氢呋喃中，加入三苯基膦和去离子水反应4小时，即可得到还原产物式9化合物。
[0017] 本发明步骤i)中，式9化合物脱Boc保护基反应的条件为：式9化合物溶于无水 二氯甲烷中，加入三氟乙酸常温下搅拌反应2~4小时，即可得到式10化合物
[0018] 本发明步骤j)中，式10化合物溶解到无水二氯甲烷中，加入三乙胺、三光气反应 2小时，即可得到关环产物式11化合物。
[0019] 本发明的有益效果在于：本发明的合成方法旨在以端炔式1化合物为原料，经过 端炔烷基化，脱丙叉保护，硫代，碱催化构建噻吩环，双键的硼氢化氧化等过程得到目标分 子。
[0020] 本发明整个合成路线设计思路新颖独特合理，最突出的特点在于完成了天然产物 (+)_生物素全合成，本发明首次使用Na2CO3催化完成了目标分子（+)-生物素合成中关键 步骤噻吩环的构建即式5化合物的合成，此方法至今未见有文献报道。本发明的全合成方 法，具有反应收率高、操作工艺简便、反应条件温和、速率快、产物构型单一、副反应相对少、 可大大降低合成成本等优点。
【具体实施方式】
[0021] 为了更好地解释本发明，以下结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。应 当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0022] 实施例1
[0023] 1)式1化合物的合成
[0024] 首先根据文献报道方法（Reginato G, Mordini A, Caracciolo M. The Journal of Organic Chemistry, 1997,62(18) :6187-6192.)合成式 1 化合物。
[0025] 2)式2化合物的合成
[0026] 在氮气保护下，式1化合物（7. 8g，34. 7mmol)溶解在200ml无水四氢呋喃（THF) 溶液中，冷却到-78°C，在氮气保护下滴加13. 9ml (34. 7mmol)正丁基锂，并在-78°C反应一 个小时后，加入28ml六甲基磷酰三胺（HMPA)，搅拌5分钟后加入碘戊烷的四氢呋喃溶液，继 续反应一个小时后移到室温并搅拌5h。用冰氢氧化钠（0.01M)溶液猝灭反应。减压蒸出溶 剂THF后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯（3 X IOOmL)萃取，合并有机相，并经饱和 食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式2化合物 11. 4g，收率：90%。
[0027] 3)式3化合物的合成
[0028] 式2化合物（11. 4g，31. 2mmol)溶解到150ml甲醇中，冷却到0°C，加入对甲苯磺酸 (6. 4g，37. 2mmol)室温搅拌5h后，用三乙胺猝灭反应。减压蒸出溶剂甲醇后有机物用饱和 氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯（3X100mL)萃取。合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫 酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式3化合物7. 3g，收率：92%。
[0029] 4)式4化合物的合成
[0030] 在氮气保护下，将三苯基膦（16. 5g，63. Immol)溶解到85mL无水四氢呋喃中，冷 却到〇°C，加入偶氮二甲酸二乙酯（9. 9mL，63. Immol)反应30min后，把式3化合物（7. 3g， 28. 7mmol)溶于30mL无水四氢呋喃中加入，继续反应10min后，向黄色乳浊液中滴加硫代乙 酸（4. 5mL，63. Immol)，继续反应lh，加入饱和氯化钠200ml，分液萃取，合并有机相，并经饱 和食盐水洗涤，