天然产物(-)-(6S，2’R)-cryptocaryalactone的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种天然产物化yptocaryalactone-个异构体的合成方法，属于有 机化学合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 天然产物Cryptocaryalactones属于二氨R比喃酬类化合物，（-)-WS, 2' R)-ciTptocaryalactone(式9化合物）于1984年被Spencer等人从一种叫Cryptocarya moschata的精科植物提取出来的，它最终的外形结构是被Η. Η. Meye通过不对称合成的 方法确定的。化yptocaryalactone是天然的萌发抑制剂但对玉米没有抑制作用。从 (-)-化S, 2'R)-UTptocaryalactone的结构看，它有一个α，β不饱和的δ内醋的分子骨 架，一个苯乙締基侧链，还有两个不同的手性中屯、。运种α，β不饱和的δ内醋的结构有 广泛的生物活性（比如对癌细胞起到细胞毒素作用），因为它可W作为Michael受体，从而 引起了众多合成化学家、生物学家及药理学家的极大兴趣。式9化合物结构式为：
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[0004] 目前，关于其对映异构体（+) -WS, 2' R) -ciTptocaryalactone和非对映异 构体（-)-巧S, 2'巧-epi ciyptocaryalactone的合成报道有很多，例如Gowravaram S油itha等人于2008在Tetr址e化on上发表 了关于（+)-巧S, 2' R)-c;ryptocaryalactone 和（-)-巧S, 2'巧-epi ciyptocaryalactone立体选择性全合成的文章；Palakodety Ra化a Krishna等人于2009年在Journal of Organic Qiemistry发表了 一 篇 用RCM反应得到（+)-巧S, 2'R)-c;ryptocaryalactone的文章；Dinesh C. Bhunia等 人于2012年在Tetr址e化on Letters也发表了一篇相关的文章，但对于直接合成 (-)-化S, 2' R)-UTptocaryalactone的报道文章还没有。仔细分析对比已报道的合成天然 产物化yptocaryalactones的路线设计和方法，大多是运用RCM反应作为关键步，关于手性 中屯、的构建则是采用引用手性源的常规操作，合成路线都比较长，并且有些反应多少存在 速率慢、收率低、副反应多、手性中屯、易发生消旋化等问题。
【发明内容】
阳0化]本发明提供的合成方法旨在W廉价易得的肉桂醒为原料，经过Evans adol反应构 建第一个手性中屯、，Weinreb酷胺化反应，上基保护基，DIBAkH还原，Μ址aiyama Aldol 反应构建第二个手性中屯、，然后经水解、Yanaguchi醋关环反应构建六元内醋环，最后乙酷 基替换化化基高收率的完成了目标分子的全合成。整个路线的设计独特新颖，其反应过程 反应条件溫和，速率快，操作简便，原料廉价易得，可大大降低合成成本。其逆合成设计下 式：
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[0007] 目标分子式9化合物的合成是运样实现的肉桂醒为原料，和手性助剂经 Evansadol反应得到单一构型的化合物3 ;接着经Weinreb酷胺化反应，在NaH条件下 上化基保护得化合物5,然后经DIBAkH还原，和締醇娃酸在路易斯酸下进行Μ址aiyama Aldol反应得到关键中间体7 ;最后在氨氧化裡下水解、在2, 4,6-Ξ氯苯甲酯氯和化 晚催化下发生Yanaguchi醋关环反应、乙酷基替换化化基得到目标分子9即天然产物 (-)-化S, 2'R)-c;ryptocaryalactone，合成路线如下式：
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[0009] 具体地：
[0010] 一种合成天然产物（-)-化S, 2' R)-UTptocaryalactone式9化合物的新方法，如 下式，式8化合物先在路西斯酸TiCl4条件下脱掉化基保护基，然后在化晚、DMP作用下与 Ac2〇发生酷基化反应得式9化合物，
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[0012] 再如下式，式7化合物经氨氧化裡水解得到相应的酸，然后在2, 4,6-Ξ氯苯甲酯 氯和化晚催化下，WDCM为溶剂，在室溫下发生Yanaguchi反应，构建了六元内醋环，得所 述式8化合物，
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[0014] 再如下式，所述式7化合物的合成由式5化合物和式6化合物经过Mukaiyama Aldol反应得到，构建了第二个手性中屯、，
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[0016] 再如下式，所述式6化合物由便宜易得的己豆酸甲醋为原料，WTHF为溶剂，W 1斗。畑，n-BuLi和DMPU为催化剂，在-78°C的低溫下与TMSC1反应得，
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[0018] 再如下式，所述式5化合物由式4化合物的DMF溶液在N址催化下和节漠化化 在-20°C下反应得到，
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[0020] 再如下式，所述式4化合物由式3化合物在咪挫作用下，WDCM为溶剂，与N，0-二 甲基径基锭盐酸盐发生反应得到，
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阳02引再如下式，W反式的肉桂醒1为原料，WDCM为溶剂，在TiCl4、DIPEA催化下与手 性助剂2在-78°C的低溫条件下发生Evansadol反应得到所述式3化合物，构建了第一个 手性中屯、，
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Q
[0024] 更具体地： W25] 在氮气保护下，将手性助剂式2化合物（2.4g，9.57mm〇U溶于二氯甲烧 DCM(20血)，冷却到0 °C，慢慢地加入TiCl4(l. 15ml);在0 °C下揽拌lOmin后，缓慢加入 二异丙基乙基胺DIPEA(1.82ml)，揽拌lOmin;将反应体系移到-78°C下，逐滴加入醒 1 (1. 15g，8. 7mmol)的二氯甲烧溶液巧血)，在低溫下揽拌1.化；待TLC检测反应完成后加 1. 5ml饱和NH4CI溶液泽灭，移至室溫，等溶液体系升到室溫后用DCM(30mlX3)萃取，合并 有机相，然后用饱和化C1溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后用柱层析分离提纯产物 (乙酸乙醋南油酸=1:5)，最后将洗脱液浓缩得黄色粘稠状式3化合物。
[0026] 室溫下，在氮气保护下，将式3化合物（2. 9g, 7. 57mmol)溶于37.8mlDCM，先加入 2. 58g咪挫，后加入N，0-二甲基径基锭盐酸盐MeONHMe·肥1 (1. 48g，15. 14mmol)，反应过 夜；加饱和NH4CI溶液泽灭，用DCM(40mlX3)萃取，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后经柱色谱 分离（乙酸乙醋：石油酸=1:2)，将洗脱液浓缩得白色晶体式4化合物。
[0027] 在氮气保护下，将Weinreb酷胺4倾化合物（444mg，1. 9mmol)溶于6血DMF中，置 于-20°C，加入152mg60%的NaH，然后逐滴加入化化化56血），在运个溫度下揽拌30min; TLC检测反应完成后加2ml饱和NH4CI溶液泽灭，移至室溫，加水（20mlX3)萃取，用无水硫 酸钢干燥，过滤，浓缩后经柱层析分离（乙酸乙醋：石油酸=1:5)，将洗脱液浓缩得黄色油 状式5化合物。 阳0測将式5化合物（0. 73g，2. 26mm〇U溶于精制DCM18血，冷却到-78°C，逐滴加入二 异下基氨化侣DIBAkH(4. 5血，6. 78mmol，1. 5Mintoluene)，在低溫下反应 20min，TLC检 测反应完成后，加5mL甲醇泽灭，将反应体系升溫到室溫，加lOmL酒石酸钟钢，在室溫下揽 拌化，用1N的肥1 (2. 5mL)洗涂，合并有机层，用无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后得相应醒 的粗产品，直接投下一步反应；在氮气保护下，将自制的1M的Ti(〇-ip;r)2Cl2化5ml)溶于 11ml甲苯，放入-78°C的低溫中，然后将已溶于4. 5ml甲苯的未纯化的醒逐滴加入，在-78°C 下揽拌lOmin;将締醇娃酸6(1. 2g,6. 78mmol)溶于2. 7ml甲苯，再逐滴加入到反应体系中， 在-78°C下揽拌Ih.反应结束加5ml饱和NaHC〇3溶液泽灭反应，用DCM(25mlX3)萃取，合并 有机相，用饱和化Cl溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后用柱层析分离提纯产物（乙 酸乙醋：石油酸=1:10)，最后将洗脱液浓缩得淡黄色油状式7化合物。
[0029] 式7化合物（314mg，0.86mm〇U溶解到12mlTHF中，然后加入6ml甲醇；将412mg 氨氧化裡溶于6ml水中，用滴管加到反应瓶中，在室溫下反应化；TLC检测显示反应完全 后，加1MHC1将PH值调至6,然后用乙酸乙醋（25mlX3)萃取，合并有机相，无水硫酸 钢干燥，过滤，浓缩后得黄色油状化合物；在氮气保护下，将得到的黄色油状化合物溶于 DCM(0. 2血），在0°C下慢慢滴加0. 2ml(2, 4,6)-Ξ氯苯甲酯氯和2血化晚，回溫到室溫反 应比。反应结束加饱和胞肥〇3溶液泽灭反应，用DCM巧mix3)萃取，合并有机相，用饱和 化C1溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后用柱层析分离提纯产物（乙酸乙醋：石油酸 =1:10)，最后将洗脱液浓缩得式8化合物。
[0030]将式8化合物（86mg, 0. 26mmol)溶于DCM(2.6血），冷却到0 °C，慢慢加 入TiCl4(〇. 〇29g，0. 26mmol)，30min后加饱和胞肥〇3溶液泽灭反应，用娃藻±过滤， DCM巧mlX3)萃取，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩；在氮气保护下加1.3mlDCM，然后加入 0. 025ml化晚和DMAP(cat.)，在0°C加入乙酸酢AczCKO. 03ml)，反应约比，待反应结束后加 二氯甲烧稀释，用饱和NaHC〇3溶液和饱和化C1溶液分别洗涂，然后用无水硫酸钢干燥，过 滤，浓缩，再用柱层析分离提纯（乙酸乙醋：石油酸=1:2)得白色固体即最终产物式9化合 物。
[0031] 本合成路线设计思路新颖独特，最突出的特点在于W较简洁的合成路线完成了天 然产物（-)-化S, 2'R)-c;ryptocaryalactone的全合成，本文提出选择WEvansadol反应构 建Cryptocaryalactone的第一个手性中屯、，W苄基诱导的Μ址aiyamaaldol反应的方法合 成第二个手性中屯、拿到关键中间体化合物式7化合物，并经过Yanaguchi关环等反应构建 了δ内醋环即前体化合物式8化合物，此方法至今未见有文献报道。本发明由肉桂醒为原 料，经过Evansadol反应，Weinreb酷胺化反应，上基保护基，DIBAkH还原，Μ址aiyama Aldol反应，Yanaguchi醋关环反应，脱保护基，乙酷基化反应完成了目标分子式9的全合 成，该合成路线设计具有新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件溫和，产物构型 单一等优点。
【具体实施方式】
[0032] 为了使本发明更加清楚明白，W下结合实例，对本发明进行进一步详细说明。应当 理解，此处所描述的具体实例仅用W解释本发明，并不用于限定本发明。
[0033] 实施例1:式3化合物的合成
[0034]在氮气保护下，将手性助剂2 (2. 4g，9. 57mmo1)溶于二氯甲烧DCM(20血)，冷却 到〇°C，慢慢地加入TiCl4(l. 15ml)。在0°C下揽拌lOmin后，缓慢加入二异丙基乙基胺 DIPEA(1.82ml)，揽拌lOmin。将反应体系移到-78°C下，逐滴加入醒1(1. 15g，8. 7mmol)的 二氯甲烧溶液巧血)，在低溫下揽拌1.化。待TLC检测反应完成后加1. 5ml饱和畑4CI溶 液泽灭，移至室溫，等溶液体系升到室溫后用DCM(30mlX3)萃取，合并有机相，然后用饱和 化C1溶液洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩后用柱层析分离提纯产物（乙酸乙醋：石油酸 =1:5)，最后将洗脱液浓缩得黄色粘稠状化合物3 (3. 03g，91 % )。
[0035] 实施例2:式4化合物的合成
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