一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法，属于化学合成领域。本发明以（?）香紫苏醛和1?碘?2,4,5?三烷氧基苯为起始原料，经过（?）香紫苏醛与对甲苯磺酰肼生成香紫苏腙2，香紫苏腙2再与1?碘?2,4,5?三烷氧基苯在钯催化下偶联构建Puupehedione的骨架4，骨架化合物4在氧化剂作用下，先氧化成中间体醌，醌再与C?8位羟基反应，进而实现环化、异构化、脱醇反应一步得到天然产物Puupehedione。本发明具有反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等特点。
【专利说明】
-种海洋天然产物Puupehed i one的合成方法
技术领域
[0001 ]本发明设及一种海洋天然产物化upehedione的合成方法。
【背景技术】
[0002] 海洋天然产物化upehedione于1993年从深海海绵Verongid sponge中首次分离提 取得菌KHamann Μ T,Scheuer P J, et al. The Journal of organic chemistry, 1993, 58(24): 6565-6569.)。它是活性海洋天然产物puupehenone的衍生物，呈现出包括细胞毒 性、抗病毒、抗真菌和免疫调节等多种生物活性化ongleyRE，McConnelOJ，EssichE, HarmodyD. Journal of natural products, 1993, 56, 915.; PopovAM, StekhovaSI, UtkinaNK, RebachukNM. Pharmaceutical chemistry journal. 1999, 33, 71.; PinalC, SandersML'CrewsPJ. J. Nat. Prod. 2003, 66, 2.; Cas1:;ro, M. E.;Gonz自 lez-Iriarte, M.; Barrero, A. F. et al. International journal of cancer, 2004, 110， 31.)。
[0003] 对于化upehenone的合成方法报道较少，大部分合成方法都只得到了 C-8位甲基取 向相反的差向异构体，（Ishibashi H, Ishihara K, Yamamoto H. Journal of the American Chemical Society, 2004, 126(36): 11122-11123.; Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, Cabrera E, et al. The Journal of organic chemistry, 2007, 72 (9): 3332-3339.)。目前，只有Barrero等人在1999年的研究报道，通过径基进攻环氧开环 的方法首次实现了该天然产物正确构型的合成，最终经14步反应完成了化upehedione的合 成石开究（Barrero A F, Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, et al. Tetrahedron, 1999, 55(52): 15181-15208. XAlvarez-Manzaneda等人于2005年通过钮催化的关环合成 策略，经13步反应实现了该天然产物正确构型的合成(Alvarez-Manzaneda E J, Chahboun R, Barranco P紅ez I, et al. Organic letters, 2005, 7(8): 1477-1480.)，但是上述 方法都存在反应路线长、收率极低，并不适合工业化生产等弊端。
[0004] 鉴于上述论述，开发一种合成路线简洁、成本低廉、适合工业化生产的海洋天然产 物化upehedione的化学合成方法就显得尤为必要。本发明报道的该天然产物的合成方法即 具备了反应步骤少、操作简便、产物选择性好、适合工业化生产等优点。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于提供一种海洋天然产物化upehedione的合成方法。反应步骤少、 产物选择性好、适合工业化生产。
[0006] 1.为实现上述目的，本发明包括W下步骤(见附图）： a) (-)香紫苏醒1在醇溶液中，经过与对甲苯横酷阱反应，合成香紫苏腺2; b) 香紫苏腺2和1-舰-2，4，5-烷氧基苯在钮催化下经偶联反应，合成骨架化合物4; C)骨架化合物4经氧化剂作用下的氧化-环化反应，先氧化成酿，酿再与C-8位径基反 应，实现环化、异构化、脱醇反应，一步合成最终天然产物化upehedione. 2.根据权利要求1所述的(-)香紫苏醒1与对甲苯横酷阱的反应，优先选择甲醇、乙醇、 叔下醇、异丙醇等脂肪醇为溶剂，反应溫度为0 T到回流，反应时间为1-12小时条件。
[0007] 3.根据权利要求1所述的香紫苏腺2和1-舰-2,4,5-烷氧基苯在钮催化下的偶联反 应，优先选择1-舰-2，4，5-甲氧基苯、1-舰-2，4，5-乙氧基苯、1-舰-2，4，5-异丙氧基苯等作 为原料，氨氧化钟、碳酸钢、碳酸飽、碳酸钟等为碱，双Ξ苯基憐二氯化钮、双乙腊氯化钮、Ξ (二亚苄基丙酬)二钮、[1，Γ-双(二苯基憐)二茂铁]二氯化钮、四Ξ苯基麟钮等为催化剂， 四氨巧喃、甲苯、乙腊、1,2-二氯乙烧、1,4-二氧六环、Ν，Ν-二甲基甲酯胺等为溶剂，反应溫 度为0 Τ到回流，反应时间为3-12小时条件。
[0008] 4.根据权利要求1所述的骨架化合物4的氧化-环化反应，优先选择二氯二氯基苯 酿、硝酸姉锭、二乙酸舰苯等为氧化剂，丙酬-水、乙腊-水、水等为反应溶剂，0 °C到室溫反 应，反应时间10分钟到2小时条件。
[0009] 与之前的相关合成报道相比，本发明具有W下特点： 1.本发明W (-)香紫苏醒和1-舰-2，4，5-Ξ烷氧基苯为起始原料，反应步骤少，适合工 业化生产。
[0010] 2.总收率高、产物选择性好。
【附图说明】
[0011] 附图是本发明具体合成路线图。
【具体实施方式】
[0012] 实施例1:香紫苏腺(2,见附图）的合成 取(+)香紫苏醒2.38克(1，10.0 mmol)溶于30毫升无水甲醇中，加入对甲苯横酷阱1.86 克（10.0 mmol),室溫下揽拌反应3小时，TLC检测反应结束。浓缩，即得白色固体(+ )香紫苏 横酷腺3.98克，收率为98%。
[0013] 实施例2:骨架化合物(4,见附图）的合成 取(+)香紫苏横酷腺2.03克(2，5.0 mmol)溶于25毫升无水四氨巧喃中，加入四Ξ苯基 麟钮144毫克(0.125mmol)、碳酸钟2.07克（15mmol)反复充排氣气Ξ次，排尽空气。另取舰代 1，2,4-Ξ甲氧基苯1.47克(3,5 mmol)溶于5毫升无水四氨巧喃中，缓慢滴加至上述反应体 系中，升溫至110 °C，揽拌反应10小时，TLC检测反应结束。向反应体系中加入水50毫升，乙 酸乙醋萃取(30 mL X 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩，柱层 析提纯，得白色固体1.47克，收率为76%。
[0014] 实施例3:天然产物化upehedione (见附图）的合成 取骨架化合物1.16克(4,3 mmol)溶于10毫升乙腊中，降溫至0 DC，取硝酸姉锭3.29克 (6 mmol)溶于20毫升水中，将硝酸姉锭水溶液滴加至上述体系中，揽拌反应0.5小时，TLC检 测反应结束。向反应体系中加入水10毫升，乙酸乙醋萃取(20 mL X 3)，合并有机相，饱和食 盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，过滤，浓缩，柱层析提纯，得红色固体568毫克，收率为58%。|键f =51 (C = 0.087 in MeOH); IR (film): vmax = 2922， 2359， 1653， 1646， 1603， 1559, 1457, 1393, 1229, 1065, 668 cm-1;IH NMR (400 MHz, CDC13): δ = 6.31 (s, IH), 6.12 (s, IH), 5.95 (s, IH), 1.54 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDC13): δ= 180.94, 179.51, 169.42, 164.47， 138.33， 122.09， 115.25， 109.11， 81.78， 77.31， 77.00， 76.68， 43.38， 41.59, 40.84, 38.58, 33.84, 32.72, 30.82, 29.54, 25.06, 21.12, 18.67, 16.74 ppm. 本发明设及(-)香紫苏醒生成香紫苏腺的反应、钮催化的偶联反应、氧化-环化反应，最 终合成海洋天然产物化upehedione。上述具体实施举例仅是本发明的较佳实例而已，并非 是对本发明作其它形式的限制。
【主权项】
1. 一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法，其特征在于，包括以下合成步骤(见附 图）： a) (-)香紫苏醛1在醇溶液中，经过与对甲苯磺酰肼反应，合成香紫苏腙2; b) 香紫苏腙2和1-碘-2，4，5-烷氧基苯在钯催化下经偶联反应，合成骨架化合物4; c) 骨架化合物4经氧化剂作用下的氧化-环化反应，先氧化成醌，醌再与C-8位羟基反 应，实现环化、异构化、脱醇反应，一步合成最终天然产物Puupehedione。2. 根据权利要求1所述的（_)香紫苏醛1与对甲苯磺酰肼的反应，优先选择甲醇、乙醇、 叔丁醇、异丙醇等脂肪醇为溶剂，反应温度为〇 °C到回流，反应时间为1-12小时条件。3. 根据权利要求1所述的香紫苏腙2和1-碘_2,4,5_烷氧基苯在钯催化下的偶联反应， 优先选择1-碘-2，4，5-甲氧基苯、1-碘-2，4，5-乙氧基苯、1-碘-2，4，5-异丙氧基苯等作为原 料，氢氧化钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾等为碱，双三苯基磷二氯化钯、双乙腈氯化钯、三(二 亚苄基丙酮)二钯、[1，Γ-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯、四三苯基膦钯等为催化剂，四氢 呋喃、甲苯、乙腈、1，2_二氯乙烷、1，4_二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺等为溶剂，反应温度为0 °C到回流，反应时间为3-12小时条件。4. 根据权利要求1所述的骨架化合物4的氧化-环化反应，优先选择二氯二氰基苯醌、硝 酸铈铵、二乙酸碘苯等为氧化剂，丙酮-水、乙腈-水、水等为反应溶剂，0 °C到室温反应，反 应时间10分钟到2小时条件。
【文档编号】C07D311/78GK106083803SQ201610460944
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月23日
【发明人】吴彦超, 王洪双, 李惠静, 刘颖
【申请人】哈尔滨工业大学（威海）