一种海洋天然产物(r)-24-甲基-二十五碳-2,4,16-三炔-1,6-二醇及其对映体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种海洋天然产物（R)_24-甲基-二十五 碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其对映体的合成方法。
【背景技术】
[0002] 众所周知，海绵类天然产物具有广泛的抗肿瘤、杀菌、消炎等生理活性，受到广大 科学家的关注。（Nat. Prod. R印· 2002, 19, 1-48. ;Nat. Prod. R印· 2004, 21，1-49 )特别是近 年来国际上上市了 8个海洋药物，还有几十个候选药物处于各期临床研宄中，这些数据说 明了海洋药物产业即将迎来一个崭新的发展阶段。但是从海绵类生物提取出的活性物质一 般都是ppm级别的，因此为了获得足够量的活性物质，则需要从海洋内捞取大量的海绵类 物质来提取（例如，从1吨海绵中只能提取出300毫克具有抗肿瘤效果的软海绵素 B)，但是 海洋的资源不是无限的，无序的采集必将破坏珍贵而有限的海洋资源。因此如何获得大量 的海洋活性物质及其未来海绵天然药物的产业化成为了摆在各国科学工作者面前的一道 难题。但是随着化学这一学科的不断发展，海绵类天然产物可以通过化学合成的方式简便 而高效地合成制备，同时其复杂的分子结构和空间立体结构也得到了很好的保证，这对于 天然产物的活性是十分重要的。（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1,6-二醇作为一 类新型海洋类天然产物，研宄表明：该类型结构天然产物在抗肿瘤等方面具有独特的效果 (Tetrahedron. 2013, 69, 101-106 J. Nat. Prod. 2005, 68, 1001-1005.)。迄今为止，还没有文 献报道利用不对称催化的方法合成该类海洋天然产物，因此本发明使用炔丙醇为基本原料 高效地合成出海洋天然产物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其对映 体。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种海洋天然产物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三 炔-1，6-二醇及其对映体的合成方法。
[0004] 所述天然产物及其对映体的结构式为：
[0005]
(11)-24-甲基-」十五碳-2,4,16-二炔-1,6-二醇 ⑶-24-甲基-二十五碳-2,4,16-二炊-1,6-二醇
[0006] 本发明以炔丙醇为起始原料，包括偶联、转位、氧化、选择性还原、不对称炔基化加 成、酯化、水解等多步反应合成该海洋天然产物及其对映体（合成反应式A和B)，关键步骤 是三甲基硅基乙炔与炔醛进行不对称加成反应一步生成高光学纯度炔醇片段，其中反应过 程中所加入的长链碘代烷烃是利用一系列简单的反应包括溴化、氧化、酯化、还原等步骤制 备（合成反应式C)。
[0007] 合成路线中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示。
[0008] A : (R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇的合成
[0010] B : (S)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1,6-二醇的合成
[0012] C :碘代长链烷烃片段的合成
[0013]
[0014] 具体的合成方法包括以下步骤：
[0015] 以工业化原料炔丙醇1为初始原料，低温下与正丁基锂原位生成炔基锂，再与溴 代烷烃发生偶联反应生成炔丙醇2,以二氢吡喃基将炔醇保护后再将炔键转位生成化合物 3,化合物3与合成的碘代烷烃片段17再次发生偶联反应生成化合物4,然后在对甲苯磺酸 的催化下脱去四氢吡喃基，得到长链炔醇5 ;再经二乙酸碘苯和TEMPO氧化得到中间体炔醛 6,随后在不同构型手性催化剂与有机金属试剂催化下，炔醛与炔发生不对称加成反应分别 得到R构型，S构型的炔醇化合物R-7及S-7,再经过酰氯酯化并重结晶得到化合物R-8及 S-8,最后脱去保护基团生成化合物R-9及S-9,再与溴代丙炔醇偶联得到高光学纯的海洋 天然产物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇R-IO及其对映体（S)-24-甲 基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇S-IO ;
[0016] 其中所述的碘代烷烃片段17的合成：以1，7-庚二醇11为合成原料，与氢溴酸发 生溴化反应得到单取代溴庚醇12,溴庚醇氧化生成溴庚酸13,酯化后生成溴庚酸甲酯14， 与卤代格式试剂反应，得到溴辛醇15,然后在催化剂对甲苯磺酸的作用下脱去醇后在氢气 存在下还原得到溴代辛烷16,最后与碘化钠反应转化为碘代辛烷17。
[0017] 所述不对称加成反应中手性催化剂与有机金属试剂的摩尔当量比选自1:1-3,优 选 1:2〇
[0018] 所述不对称加成反应中二十碳炔醛与有机金属试剂的摩尔当量比选自1:1-3,优 选 1: 3〇
[0019] 所述不对称加成反应中所用溶剂选自四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷或1，2-二 甲氧乙烷，优选甲苯。
[0020] 所述不对称加成反应中所用炔试剂选自三甲基硅基乙炔、三乙基硅基乙炔或三异 丙基硅基乙炔，优选三甲基硅基乙炔。
[0021] 所述碘代烷烃合成过程中，单取代溴庚醇12氧化生成溴庚酸13,所用的氧化剂选 自浓硫酸、浓硝酸、氯磺酸或高氯酸，优选浓硝酸。
[0022] 所述碘代烷烃合成过程中，溴庚酸甲酯14与卤代格式试剂发生反应生成溴辛醇 15,所用的格式试剂选自甲基溴化镁或甲基氯化镁，优选甲基溴化镁。
[0023] 所述的碘代烷烃合成过程中，溴辛醇15在氢气存在下还原为溴代辛烷16,其还原 温度选自25°C -KKTC，还原压力选自1-10个大气压，优选2个大气压。
[0024] 本发明的有益效果：本发明巧妙地利用不对称催化的方法成功合成了一种新的海 洋天然产物（R)-24-甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇及其对映体，该方法是首次 报道该类天然产物的合成，具有步骤简便、总产率能达到16. 4%以上、产物立体选择性好等 特点，更为具有新颖性的是，利用一系列简单的合成制备出长链碘代烷烃，极大地缩短了反 应路线，而且增加了收率；此外利用该方法可以一次简便地得到两个构型的产物，其光学纯 度均大于99% ee〇
【具体实施方式】
[0025] 本发明涉及一种海洋天然产物（R)-24_甲基-二十五碳-2, 4, 16-三炔-1，6-二醇 及其对映体的合成方法，现结合
【发明内容】
中的合成反应式及实施例对本发明进一步说明， 但不仅限于这些实施例。
[0026] 实施例一十二碳_2_條-1-醇的制备
[0027] 氮气保护下，在配有电磁搅拌的500mL史莱克瓶中，加入六甲基磷酰三胺（42mL) 与无水四氢呋喃（150mL)。搅拌均勾后加入丙炔醇（5. 61g，100mmol.)，将混合液搅拌后降 温至-78°C，然后缓慢加入正丁基锂（80mL of 2· 5M solution in hexane)，滴加完毕后升 温至-30°C搅拌90分钟。随后，缓慢滴加1-溴壬烷（22. 8g，llOmmol)，继续搅拌反应12h， 期间允许升温至室温。反应结束后，加入去离子水（30mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯 (50mL X 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯 化得到白色固体十二碳-2-烯-1-醇（17. Ig, 93% yield)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ :4.2 7-4. 23 (m, 2H), 2. 24-2. 18 (m, 2H), I. 97-1. 93 (t, J = 6. 0, 1Η), 1. 55-1. 46 (m, 2Η), 1. 39-1. 2 7(m, 11Η), 0· 90-0. 86(t, J = 6· 6, 3Η). 13C NMR(75MHZ, CDCl3) δ :86· 46, 78. 23, 51. 22, 31. 80 ,29. 40, 29. 21, 29. 07, 28. 81, 28. 56, 22. 60, 18. 66, 14. 01〇
[0028] 实施例二2-(十二碳-11-炔基-1-氧）四氢-2Η-吡喃的制备
[0029] 零度下，在配有机械搅拌的500mL三口烧瓶中，加入1,3-丙二胺（125mL)、氢钠 (10.0 g, 250mmol, 60% in mineral oil)，搅拌下30分钟后，体系升高温度至70°C，搅拌60 分钟后。体系温度降至室温后，分批缓慢加入十二碳-2-烯-1-醇（9. lg，50mmol)。反应 在55°C下继续搅拌过夜。反应结束后，加入去离子水（IOmL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯 (50mL X 3)反萃，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物，直接进行下一步反 应。在配有电磁搅拌的200m三口瓶中，分别加入粗产物、二氢吡喃（3. 0g，36mol)及二氯 甲烷（90mL)，搅拌均匀后加入对甲苯磺酸（285mg，I. 5_〇1)，反应体系于0°C搅拌12小时。 反应结束后，反应液经饱和碳酸钠水溶液（IOOmL)洗绦，水相用乙醚（IOOmL X 2)反萃。合 并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得粗产物。最后经硅胶柱色谱纯化得到无色液体 2_(十二碳-11-炔基-1-氧）四氢-2H-吡喃（6. 7g, 84% yield)。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ： 4. 59-4. 56 (t, J = 5. 1, 1Η), 3. 90-3. 84 (m, 1Η), 3. 76-3. 69 (m, 1Η), 3. 52-3. 48 (m, 1Η), 3. 42-3. 34 (m, 1Η), 2. 21-2. 15 (m, 2Η), 1. 95-1. 93 (t, J = 2. 6, 1Η), 1. 84-1. 82 (m, 1Η), 1. 75-1. 70(m, 1Η), L 62-1. 52(m, 8Η), I. 50-1. 29(m, 12Η). 13C NMR(75MHZ, CDCl3) δ :98· 78, 84. 68, 6 7. 98, 67. 60, 62. 24, 30. 73, 29. 70, 29.