一种四唑类衍生物的催化合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含氮杂环类化合物的合成方法，更特别地涉及一种四唑类衍生物 的催化合成方法，属于有机中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是药物化学领域中，同时含有氮和氧的结构单元作为一种重要的 结构模块而普遍存在于药物化合物、生物活性天然产物和材料化合物之中。例如，扎西他滨 是一种潜在的抗HIV试剂、吲噪生物碱Fendleridine是众所周知的抗癌试剂、9-(四氢呋 喃基）腺嘌呤是一种重要的腺苷酸环化酶抑制剂等，这些化合物中均含有半缩醛醚类结构 (同时含有氮和氧）。
[0003] 此外，醚类结构还是药物化合物修饰的重要单元，其可以改善药物化合物的亲脂 性。
[0004] 因此，开发该类化合物的新型合成方法将对生物活性分子领域产生重大而积极的 影响。
[0005] 一般来说，合成该类化合物例如半缩醛醚的方法有金属催化的不饱和键的氢胺化 反应，此外还有多种报道，例如：
[0006] Cheng Xiaohui 等（"Palladium-Catalyzed addition of R2NH to double bonds.Synthesis of a -amino tetrahydrofuran and pyran rings"，Tetrahedr on, 2001，57, 5445-5450)报道了一种钯催化的R1R2NH与含双键醚的加成反应，其反应式如 下：
[0007]
[0008] Masahito Ochiai 等（"Metal-free a_CH amination of ethers with hypervalent sulfonylimino- γ 3-bromane that acts as an active nitrenoid"，Chem. Commun.，2012, 48, 5280-5282)公开了一种无需过渡金属催化的、醚的选择性C-H胺化反 应，其反应式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，现有技术中已经公开了一些同时含有氮和氧的结构单元化合物的合成 方法，然而，尽管这些均能够实现一些醚化合物的反应或制备，但其仍然存在着特定底物适 用范围不够宽泛、物料转化率有待提高、工艺条件需更温和等诸多问题。
[0011] 本发明人经过多年的潜心钻研而旨在提供一种四唑类衍生物的催化合成方法，从 而拓展了该类化合物的合成方法，具备广阔的实际应用价值和市场前景。
【发明内容】
[0012] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研宄和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0013] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（IV)所示四唑类衍生物的催 化合成方法，
[0014]
[0015] 所述方法包括：在有机溶剂中，于第一催化剂、碱、助剂和添加剂存在下，下式（I) 化合物和下式（II)化合物在50_80°C下搅拌反应2-4小时，然后向反应体系中加入下式 (III)化合物和第二催化剂，继续保温搅拌反应4-7小时，从而得到所述式（IV)化合物，
[0016]
[0017] 其中，R为C1-C6烷基、C ^C6烷氧基、卤素或硝基。
[0018] 在本发明的所述催化合成方法中，除非另有规定，自始至终，(^-(：6烷基的含义是指 具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述催化合成方法中，除非另有规定，自始至终，(^-(：6烷氧基的含义是 指上述定义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
[0020] 在本发明的所述催化合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤素的含义是指卤族 元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0021] 在本发明的所述催化合成方法中，所述第一催化剂为硝酸钯、硫酸钯、二吡啶基钯 (Pd (py)2)、乙酸钯（Pd (OAc) 2)、三氟乙酸钯（Pd (TFA) 2)、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、四（三苯 基膦）钯（Pd (PPh3) 4)、四氨基氯化钯（Pd(NH3)4Cl2)U, 5-环辛二烯氯化钯（PdCl2(Cod))中 的任意一种，最优选为PdCl2 (cod)。
[0022] 在本发明的所述催化合成方法中，所述碱为Na2CO3、NaOH、KOH、K 3PO4、N，N-二异丙 基乙胺（DIPEA)、二甲氨基吡啶（DMPA)、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、乙醇钠、叔 丁醇钾、二异丙基胺、二异丙基乙醇胺等中的任何一种，最优选为DMPA。
[0023] 在本发明的所述催化合成方法中，所述助剂为SmI2 (碘化钐）。
[0024] 在本发明的所述催化合成方法中，所述添加剂为1-正己基-3-甲基咪唑六氟磷酸 盐、1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-正己基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中的任意一 种，最优选为1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐。
[0025] 在本发明的所述催化合成方法中，所述第二催化剂为下式钌化合物：
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[0027] 在本发明的所述催化合成方法中，所述有机溶剂为苯、甲苯、对二氯苯、四氯化碳、 乙腈、DMA (N，N-二甲基乙酰胺）、DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二甲基亚砜）、乙醇、 NMP(N-甲基吡咯烷酮）、1，4-二氧六环等中的任意一种，最优选为1，4-二氧六环。
[0028] 所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的 选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
[0029] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2. 5,例如可为 1:1. 5、1:2 或 1:2. 5。
[0030] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物与式（III)化合物的摩尔比 为 1:L 2-2,例如可为 1:L 2、1:L 5、1:L 8 或 1:2。
[0031] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物与第一催化剂的摩尔比为 1:0. 03-0. 07,例如可为 1:0. 03、1:0. 05 或 1:0. 07。
[0032] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2,例如 可为 5 或 1:2。
[0033] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式⑴化合物与助剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 25,例如可为 1:0. 1、1:0. 15、1:0. 2 或 1:0. 25。
[0034] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物与添加剂的摩尔比为 1:0. 1-0. 2,例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0035] 在本发明的所述催化合成方法中，所述式（I)化合物与第二催化剂的摩尔比为 1:0. 02-0. 04,例如可为 1:0. 02、1:0· 04 或 1:0. 05。
[0036] 在本发明的所述催化合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应结束后，自然冷 却至室温，过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤2-3次，分离出有机相，无水硫酸 镁干燥，减压浓缩，所得残留物过200-300目的硅胶柱色谱（以体积比为1:2的石油醚/乙 酸乙酯混合溶剂为洗脱液），从而得到所述式（IV)化合物。
[0037] 如上所述，本发明人提出了一种四唑类衍生物的新型催化合成方法，该方法通过 两段式反应并采用不同的催化剂，以及结合碱、助剂和添加剂的综合协同作用，从而可以高 产率得到四唑类衍生物，为该类化合物的合成提供了全新的合成方法，在工业上具有良好 的应用前景和潜力。
【具体实施方式】
[0038] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0039] 其中，除非另有规定，否则在所有的实施例中所使用的第二催化剂即是上述结构 式的钌化合物（统一称为"上式钌化合物"）。
[0040] 实施例1
[0041]
[0042] 室温下，向反应器中的适量有机溶剂1，4-二氧六环中，加入IOOmmol上式⑴化 合物、150mmol 上式（II)化合物、3mmol 第一催化剂 PdCl2 (cod)、IOOmmol 喊 DMPA、10mmol 助 剂SmIjP IOmmol添加剂1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，升温至50°C并搅拌反应4 小时；然后，向反应体系中加入120mmol上式（III)化合物和2mmol第二催化剂上式钌化合 物，继续保温搅拌反应4小时；
[0043] 反应结束后，自然冷却至室温，过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗绦2-3 次，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得残留物过200-300目的硅胶柱色谱（以 体积比为1:2的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂为洗脱液），从而得到上式（IV)化合物，产率为 95. 7%〇
[0044] 1H (CDCl3, 400MHz) : δ 8. 03-7. 97 (m，2H)，7. 36-7. 25 (m，2H)，6. 05 (dd，J = 6. I, 2. 8Hz, 1H), 4. 43 (dd, J = 12. 0, 6. 2Hz, 1H), 4. 18-4. 11 (m, 2H), 3. 97-3. 85 (m, 3H), 2. 42 (s, 3H) 〇
[0045] HRMS(ESI) ([M+Na]+) :269. 10。
[0046] 实施例2
[0047]
[0048] 室温下，向反应器中的适量有机溶剂I, 4-二氧六环中，加入IOOmmol上式⑴化 合物、200mmol 上式（II)化合物、5mmol 第一催化剂 PdCl2 (cod)、1 50mmo 1 喊 DMPA、20mmol 助 剂SmIjP 15mmol添加剂1-正己基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐，升温至70°C并搅拌反应3 小时；然后，向反应体系中加入150mmol上式（III)化合物和3mmol第二催化剂上式钌化合 物，继续保温搅拌反应5小时；
[0049] 反应结束后，自然冷却至室温，过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗绦2-3 次，分离出有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得残留物过200-300目的硅胶柱色谱（以 体积比为1:2的石油醚/乙酸乙酯混合溶剂为洗脱液），从而得到上式（IV)化合物，产率为 95. 4%〇
[0050] 1H NMR(CDC1 3, 400MHz) : δ 8. 14(d, J = 8. 6Hz, 2H) , 7.