一种吡哆醛类催化剂及其合成方法与应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种吡哆醛类催化剂及其合成方法与应 用。
【背景技术】
[0002] 吡哆醛（PL)参与很多新陈代谢活动，如可以作为转氨酶的辅酶参与氨基酸的合 成[D. Zhu and L Hua, BiotechnoL ，2009, 4, 1420.]。另外，在生物体外维生素 B6 本身 就可以催化α-酮酸转氨化生成相应的α-氨基酸[1131(1311(11?.1011]^6111111:11，(]111·!·· Org. Chem.，2010, 14, 1914.]。而设计和开发高活性的吡哆醛类催化剂是转氨化反应进行 的关键。转氨反应的不断研究促进了催化剂的不断发展。1952年，Snell课题组发现吡哆 醛与一系列的氨基酸之间可以发生转氨化，生成相应的吡哆胺和酮酸[David. Ε. Metzler. and Esmond E, Snell. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74(4)，979-983. ] ;1957 年，Matsuo 用吡哆 醛作为催化剂，在乙醇中实现了氨基酸与酮酸的转氨化反应[Yoshihiko. M. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2016-2019. ] ;1978年Kuzuhara课题组合成了具有手性的吡哆醛的衍生 物用于转氨化反应得到较好的ee值[Maikov, A. V. ;Mariani, A. ;MacDougall, K. N.; Kocovsky, P. Org. Lett. 2004, 6, 2253. ] 〇
【发明内容】
[0003] 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种吡哆醛类催化 剂及其合成方法与应用。
[0004] 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0005] -种吡哆醛类催化剂，该吡哆醛类催化剂具有如通式VI所示的结构：
[0007] 其中，R1和R 3分别为氢、C i 24的经基、
或卤素中的一种，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己 基、环庚基、苄基或1_(苯基）乙基中的一种，Rx、#为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙 基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基、 2-萘基、腈基或卤素中的一种，Ry、Ry' Ry"、Rz、Rz ' Rw、Ru、为氢、甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基或2-萘 基中的一种；
[0008] R2为 C124 的烃基、
中的一种， η = 0-12,所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚 基、苄基或1_(苯基）乙基中的一种，其中，Rx、#为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、 异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘 基、腈基或卤素中的一种，Ry、Ry' Ry"、Rz、Rz' Rw、Ru、Ru' Rv、Rv' Rv"、Rv" ' ITS R"为 氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（I-苯 基）乙基、1-萘基或2-萘基中的一种；
[0009] X为 C、Si、0 或 S 中的一种。
[0010] -种吡哆醛类催化剂的合成方法，该方法具体包括以下步骤：
[0011] (1)取盐酸吡哆素 I加入到丙酮中，并置于冰水浴中，缓慢滴加浓硫酸，自然冷却 至室温，搅拌反应l〇-12h，TLC跟踪反应，待反应完成后，于冰水浴中，调节pH为7,重复萃 取多次，合并有机层，后经洗涤、干燥、过滤、负压旋蒸及柱层析分离，制得中间体II ;
[0012] (2)取中间体II并溶于溶剂中，再依次加入碱、烃基磺酰氯，并控制反应温度 为-20~50°C，反应1~20h，TLC跟踪反应，待反应完成后，重复萃取多次，合并有机层，后 经洗涤、干燥、过滤、负压旋蒸及柱层析分离，制得中间体III ;
[0013] (3)取中间体III并溶于溶剂中，再加入亲核试剂HXR2,控制反应温度为-20~ l〇〇°C，反应1~72h，TLC跟踪反应，待反应完成后，过滤，保留液体，再经负压旋蒸、柱层析 分离得到中间体IV ;
[0014] (4)取中间体IV并溶于酸与溶剂的混合溶液中，搅拌回流反应1~48h，经负压旋 蒸，即制得中间体V ;
[0015] (5)取中间体V并溶于溶剂中，再加入氧化剂，控制反应温度为0~100°C，反应 1~30h，TLC跟踪反应，待反应完成后，过滤，保留液体，再经负压旋蒸，蒸干溶剂，即制得吡 哆醛类催化剂VI。
[0016] 所述的盐酸吡哆素 I、中间体II、中间体III、中间体IV及中间体V具有如通式I、 II、III、IV及V所示的结构：
[0017] CN 105148987 A 说明书 3/23 页
[0018] 并且所述的烃基磺酰氯的化学结构式为：
[0020] 其中，R1和R3分别为氢、C丨24的烃基.
?或
卤素中的一种，所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、 环庚基、苄基或1_(苯基）乙基中的一种，其中，Rx、#为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正 丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘 基、2-萘基、腈基或卤素中的一种，Ry、Ry\ Ry"、Rz、Rz\ Rw、Ru、为氢、甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基或 2-萘基中的一种；
[0021] R2为C124的烃基
中的一种， η = 0-12,所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚 基、苄基或1-(苯基）乙基中的一种，其中，Rx、#为氢、甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、正丙基、 异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘 基、腈基或卤素中的一种，Ry、Ry' Ry"、Rz、Rz' Rw、Ru、Ru' Rv、Rv' Rv"、Rv" ' ITS R"为 氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（I-苯 基）乙基、1-萘基或2-萘基中的一种；
[0022] R5为氢或C124的烃基中的一种，并且所述的烃基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正 丁基、叔丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、苄基、（1-苯基）乙基、1-萘基、2-萘基或三氟 甲基中的一种；
[0023] X为 C、Si、0 或 S 中的一种。
[0024] 步骤（2)中所述的中间体II与碱、烃基磺酰氯的摩尔比为I :3 : (1~5)。
[0025] 步骤（3)中所述的中间体III与亲核试剂HXR2的摩尔比为I : (1~10)。
[0026] 步骤⑷中所述的酸与溶剂的混合溶液中，酸与溶剂的体积比为I : (1~10)。
[0027] 步骤（5)中所述的中间体V与氧化剂的摩尔比为I : (1~10)。
[0028] 所述的溶剂包括水、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲 醚、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基 亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
[0029] 所述的溶剂优选二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或 N-甲基吡咯烷酮中的一种。
[0030] 所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、 氢化钠、氢化钾、氢化钙、三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺、N， N-二乙基苯胺、1，4-二氮杂二环辛烷、二氮杂二环十二烷、1，4-二甲基哌嗪、1-甲基哌啶、 1-甲基吡咯、喹啉或吡啶中的一种或多种。
[0031] 所述的碱优选二异丙基乙基胺、碳酸钾、氢氧化钠或三乙胺中的一种。
[0032] 所述的酸包括硫酸、盐酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、醋酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸中的一种或多种。
[0033] 所述的酸优选硫酸、盐酸、醋酸或苯磺酸中的一种。
[0034] 所述的氧化剂包括三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾、二氧化锰、高碘酸、 四醋酸铅、Swern氧化剂、二甲基亚砜、二氧化硒、戴斯-马丁氧化剂或二环己基碳化二亚胺 (DCC试剂）中的一种或多种。
[0035] 所述的氧化剂优选二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、高锰酸钾或二环己基碳化二亚 胺中（DCC试剂）的一种。
[0036] -种吡哆醛类催化剂的应用，所述的新型吡哆醛类催化剂用于合成α -氨基酸。
[0037] 所述的α -氨基酸具有如通式IX所示的结构：
[0038]
[0039] 其中，R4为氢、取代或未取代的以下基团：
[0040] C1-C2^烃基、C 3-C3。的环烷基或芳基、C「(：24的羰基、C「C24的磺酰基或磷酰基；
[0041] 其中，所述的取代是指被以下取代基取代：
[0042] 卤素、C1-C8的烃基、C 3_C12的环烷基、C 3_(：12的芳基、C「心的羰基、C「Cs的磺酰基、 C1-C8的磷酰基、C 的烷氧基或C「(^的胺基；
[0043] 所述的羰基为醛基、酮羰基、酯羰基、羧基或酰胺基中的一种。
[0044] 本发明新型吡哆醛类催化剂VI的合成过程可以简单地用下面的反应流程表示：
[0045] CN 105148987 A ^ "n \J 贝
[0046] 本发明制备所得的吡哆醛类催化剂VI用于合成α_氨基酸时，主要通过化合 物VII与胺源VIII接触后，在吡哆醛类催化剂VI的作用下，经过转氨化反应生成相应的 α -氨基酸IX，该过程可以简单地用下面的反应流程表示：
[0048] 其中，R4、R6和R7可以分别独立选自氢、取代或未取代的以下基团=C 1-C24的烃 基、C3~C 3。的环烷基或芳基、C C 24的羰基、C C 24的磺酰基或磷酰基；其中，所述的取 代是指被以下取代基取代：卤素、Ci~C 8的经基、C 3~C 12的环烷基或芳基、C C 8的幾基、 C1-C8的磺酰基或磷酰基、C1-C8的烷氧基或胺基，羰基是指醛基、酮羰基、酯羰基、羧基 或酰胺基。
[0049] R8可以为H或羧基。
[0050] 由吡哆醛类催化剂VI制备α -氨基酸的合成步骤如下：
[0051] 向反应瓶中称取酮酸VII、吡哆醛类催化剂VI及胺源VIII，再向瓶中加入相应的 溶剂，控制反应温度为-10~100°C，反应时间为1~72h，反应结束后即得到相应的α -氨 基酸IX。
[0052] 上述的合成步骤中，所述的酮酸VII与胺源VIII的摩尔比为（0.5~5) :1，而吡 哆醛类催化剂VI与酮酸VII的摩尔比为（0. 01~0. 5) :1，所述的溶剂包括水、甲醇、乙醇、 异丙醇、正丙醇、正丁醇、三氟乙醇、苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、乙二醇 二甲醚、氯仿、二氯甲烷、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、Ν，Ν-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基 吡咯烷酮中的一种或多种。
[0053] 本发明以商业化的盐酸吡哆素 I为原料，其与丙酮在硫酸作用下，反应得到丙酮 叉保护的中间体II，中间体II再与烃基磺酰氯，于碱性条件下反应，生成中间体III，中间 体III再与亲核试剂HXR2反应得到中间体IV，中间体IV于酸性条件下，经开环生成中间 体V，中间体V经氧化，即合成得到吡哆醛类催化剂VI，在整个合成过程中，反应条件温和， 易于操作，重复性好，合成的吡哆醛类催化剂VI可用于生物模拟α -酮酸转氨化，这也为 α-氨基酸的合成提供了新思路。
[0054] 由于吡哆醛是一类非常重要的、具有很好生物活性的化合物，在生物体系中，它是 许多转氨酶的辅酶，可以催化酮酸的转氨化合成各种生物活性的氨基酸，因此，发展吡哆醛 类催化剂并模拟生物转氨化反应具有重要意义。在酶催化的转氨化过程中，涉及到碱去质 子化和酸质子化的过程，因此，在吡哆醛分子上合适的位置引入适当的碱或/和酸的基团， 在转氨化反应中参与去质子或/和质子化的过程，有可能降低反应的活化能，提高催化活 性和选择性。
[0055] 与现有技术相比，本发明合成了一系列的带有不同官能团侧链的吡哆醛催化剂 VI，并将它们应用于α-酮酸的转氨化反应，合成一系列氨基酸，具有以下突出特点和优 占 .
[0056] (1)本发明中发展的吡哆醛催化剂VI带有不同官能团侧链，这些官能团在酮酸的 转氨化中可能参与催化过程，有利于提高催化活性和选择性；
[0057] (2)本发明中合成吡哆醛催化剂VI所用的原料都是廉价易得的，反应条件温和， 大多易于放大，可以较大规