2’-(1h-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛的金属盐的制作方法

专利名称：2’-(1h-四唑-5-基)-1,1’-联苯-4-甲醛的金属盐的制作方法
2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-联苯-4-甲醛的金属盐
发明概述
本发明涉及制备降血压药例如缬沙坦的方法或过程、新的中间体以及 所述合成中的过程步骤。
酶血管紧张肽转变酶(ACE)催化十^A管紧张肽I水解为八M管紧 张肽II。后者参与了引起血压升高的多种生理学机制。很多这些机制是通 过血管紧张肽II与血管紧张肽受体AT,结合开始的。
血管紧张肽II与该受体结合的多种抑制剂是已知的一例如缬沙坦、氯 沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦西酯、他索沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、佐 拉沙坦和沙普立沙坦。通过阻断结合并且因此活化AL受体，这些活性化 合物可以降低血压。因此，这些和其它相当的化合物通常被称为血管紧张 肽II受体拮抗剂或近来被称为血管紧张肽受体阻断剂(ARB)。
除了替米沙坦、依普罗沙坦和沙普立沙坦外，提及的化合物共同具有 下列部分式A的药效基团形式的通用结构特征，
其中，波浪线表示结合到分子剩余部分的位置(其也可以以互变异构体 形式存在(平衡或完全)，在四唑环1-位的氢代替了在该环2-位的氢；对于 其中可能具有此类互变异构现象的以下提及的任何化合物也是真实的并且 因此在任何情况中将不会特别提及)。
PCT申请WO 05/014602 Al描述了制备用于此类通用基团和最终药 物活性化合物(例如上文提及的ARB,例如缬沙坦)的合成中的中间体的过
背景技术：
程。因此，描述了式I的醛的合成，将其直接或通过一步或多步进一步的
反应步骤和中间体进一步反应生成多种药物活性物质例如ARB,例如缬沙 坦。<formula>formula see original document page 8</formula>
在WO 2005/014602描述的反应中，将羟基曱基前体氧化为式I的醛 后得到的式I的粗产物用于随后的还原性胺化，例如用L-缬氨酸。
当制备得到式I的醛并且将其用于随后的反应步骤中时，在工业范围 制备的情况中，其包含显著量的水，即直到现在认为方便使用"湿"形式 的所述醛。
ARB(特别是缬沙坦)的制备过程，该过程尤其用于工业范围的制备过程。 本发明的通用描述
现在令人惊奇地发现通过使用式I的醛的盐，该过程依然可以更具有 优势，所述的式I的醛的盐更方便地使用干燥形式的醛。这引起了大工业 范围的生产改善并且甚至在该制备过程中更好的操作。式I化合物的盐的 使用使得通过本发明的过程制备包含上文所示的式A的药效基团的药物成 为可能，所述的本发明的过程包括式I的中间体作为阴离子与阳离子一起 制备并且因此获得盐形式，特别是下文所示的式IA。
此类盐非常稳定，可以非常方便地干燥并且在随后步骤中使用它们的 干燥形式产生了非常好的确定的过程，在随后的中间体中引进了非常低量 的杂质例如原料并且因此促进了这些随后的中间体在最终产物的合成中的 应用。
式I的醛的盐可以被大量干燥、处理、贮存、运输、制备和/或反应。 它们进行随后的反应，例如通过例如上文和下文描述的还原性胺化，得到 的连续产品的产率和/或质量改善，因此促进了经济和(产生更少的副产物
并且因此需要更少的损耗及能量(例如对于处理))生态学改善的过程设计。 因此，它们促进了安全和有利的过程。 发明详述
本发明涉及制备式IA的醛的盐或其互变异构体的过程或方法，
其中[Kat]n+是阳离子并且n是l、 2、 3、 4、 5或6,优选是l、 2或3， 包括从包含上文所示的式I化合物和提供阳离子的材料的溶液中形成并且 分离所述的盐。-氨
基卜丁酸)和/或其互变异构体，或其盐(例如碱土金属盐，例如镁或钙盐，
参见US 2005/0101652，其并入本文作为参考，特别是关于盐的形成和缬沙 坦的盐)；
并且，如果需要，将式VII的游离的化合物转化为其盐或将盐转化为 游离化合物或其不同的盐。
还原性胺化a)是在还原剂的存在下进行的。适合的还原剂是例如在氢 化催化剂存在下的硼氢化物或氢或氢供体或适合的洒化物或硅烷。
还原性胺化经由相应的醛亚胺(席夫碱)和它随后的还原以两步进行， 并且它可能首先形成醛亚胺，将其分离，然后将其还原为式V化合物或其 盐，或不分离醛亚胺而进行醛亚胺的形成和还原。
适合的条件和材料(例如还原剂，例如上文提及的那些)、相应的反应 条件(例如溶剂和适合的温度)以及适合的保护基Rzi优选如WO 05/014602 中描述的，考虑到这点，将其并入本文作为参考。
酰化b)优选在适合的碱存在下发生。
适合的条件和材料(例如适合的碱)、适合的反应条件(例如溶剂和适合 的温度)以及适合的活化基团Rz2优选是WO 05/014602中描述的，考虑到 这点，将其并入本文作为参考。
(a)保护基的除去可以在本领域已知的条件下进行。例如，除去可以如 在J. F. W. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry (有机化学中 的保护基)"，Plenum Press, London and New York 1973，在T. W. Greene 和P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中 的保护基)"，第三版，Wiley, New York 1999，在"The Peptides (肽)"， 巻3(编者E. Gross和J. Meienhofer)， Academic Press, London and New York 1981 ，在"Methoden der organischen Chemie'， (Methods of Organic Chemistry(有才TU化学方法))，HoubenWeyl,第四版，巻15/1， Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974,在H. D. Jakubke和H. Jeschdt "Aminosauren， Peptide, Proteine" (Amino acids. Peptides, Proteins(氛基酸、狀、蛋白 质))，Verlag Chemie， Weinheim ， Deerfield Beach和Basel 1982，以及在 Jochen Lehmann " Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide undDerivate ，， (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives(碳水化合物的化学单糖及其衍生物))，Georg Thieme Verlag， Stuttgart 1974中描述的进行。保护基的特征在于它们可以容易地除去(即 不发生不需要的副反应)例如通过溶剂解、还原、光解或可选择地在生理条 件下(例如通过酶解)。可以选择不同的保护基以便它们可以在不同的步骤 中被选择性地除去同时其它的保护基仍然完整。本领域的技术人员可以容 易地从上文提及的标准参考文献或描述或特别是在WO 05/014602中描述 的选择相应的选择，其并入本文作为参考，特别是关于保护基(特别是RzO 的除去。
活化基团RZ2可以是例如在肽化学领域中使用的活化基团，例如卣素，
例如氯、氟或溴；CVCV烷硫基，例如曱硫基、乙硫基或叔丁硫基；吡啶 ^i^危基，例如2-他^S^l;咪唑基，例如l-咪唑基；苯并噻唑基-氧基，例 如苯并噻唑基-2-氧基；苯并三唑基-氧基，例如苯并三唑基-l-氧基；C2-C8-烷酰基氧基，例如丁酰基氧基或新戊酰基氧基；或2，5-二氧代-吡咯烷基-1-氧基；活化也可以在相应于式VI化合物的游离酸的存在下用常规的活化 试剂原位进4亍。
在一个优选的实施方案中，形成式IA的盐或药物的本发明的反应， 还包括形成式I化合物的反应步骤，然后将式I化合物以粗形式和/或直接 根据本发明反应形成并分离式IA的盐。
例如，式I化合物可以通过将式II的羟基甲基化合物或其盐氧化为式 I化合物得到
H
然后将式I化合物在相同的反应瓶中或将粗材料分离后，根据本发明 反应成为式IA的盐。氧化在适合氧化剂例如碱金属(例如锂、钠或钾)次氯 酸盐、"TEMPO"或类似物或选自HN02、 HN03或其酸酐以及过硫酸盐
的氧化剂的存在下，在适合的溶剂中并且在适合的温度下，例如如在wo
05/014602中描述的进行。式II化合物的盐可以是相应的阴离子与在式IA 的盐中描述的金属阳离子[Katn+的盐。此类式II化合物的盐也形成本发明 的实施方案。可以通过例如上文或下文中描述的方法将其类似的制备成为 式IA化合物的盐。
式II化合物优选可以通过将式III的氰化物与式(R，)(R2)-M-N3的氮化 物反应得到，<formula>formula see original document page 15</formula>
在式(R,)(R2)-M-N3中，R！和R2彼此独立地表示有机残基，特别是 C广Cs-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或正辛 基；Q-C7-链烯基，例如烯丙基或巴豆基；QrCV环烷基，例如环己基；苯 基-C广CV烷基，例如卡基或2-苯乙基；苯基-CVC5-链烯基，例如肉桂基； C3-C8-环烷基-CrQ-烷基，例如环丙基曱基或环己基甲基；或苯基-C2-CV 链烯基；并且M是硼或铝。该[2+3环加成生成了式II化合物或其盐，式 II化合物或其盐也可以通过式IA的盐的形成中描述的类似的方法从游离 化合物形成。
Ri、 R2和M的优选含义以及优选的反应条件(例如摩尔比、溶剂和反 应温度)可以;时生自WO 05/014602,优选考虑到这点，将其并入本文作为 参考。
优选的是，形成四唑环以得到式II化合物或其盐，并且氧化为式I化 合物顺次在一个反应瓶中进行。
所有的反应步骤(除了制备式IA的盐的那些)以及这些反应步骤的优选 的反应条件，也可以衍生自WO 05/014602中的通用描述或实施例，优选 考虑到这点，将其并入本文作为参考。
其中术语"低级"用于描述基团，例如"低级烷基，，，旨在表示相应 的基团优选具有至多7个、更优选至多4个碳原子。烷基、例如低级烷基，CVCV烷基或CrCr烷基，可以是直链的或者具有一个或多个支链。
本发明优选涉及下文附加的权利要求中定义的实施方案，因此将其并 入本说明书作为参考。在该权利要求中，更通用的表达或反应步骤可以在 每个权利要求中单独、以两个或多个或全部的组，被在说明书和亚权利要 求中描述的更特别的(例如优选的)表达或反应步骤代替，因此，产生各自 发明实施方案的更优选的实施方案。
以下的实施例，虽然它们本身也提供了本发明的盐和制备方法或过程 的优选的实施方案，但是用于说明本发明而没有限制本发明的范围。 实施例1: 2，-(1H-四唑-5-基M,l，-联苯-4-曱醛钾盐及其制备 在室温下，将2.50g2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-联苯-4-甲醛(下文的"联苯 四唑醛")溶于25mL曱醇中。在室温下，历经30分钟将1.12g氢氧化钾 在搅拌下加入到溶液中。在20-22。C下搅拌30分钟后，将溶液蒸发并且将 类白色固体在4(TC下真空干燥得到标题的盐。
NMR: 1H (d6-DMSO)和结构一致。熔点高于235。C。 实施例2: 2，-(lH-四唑-5-基)-U，-联苯-4-曱搭钠盐及其制备 在室温下，将10g(40mmo1)"联苯四唑醛"溶于50mL甲醇中。在 室温下，历经30分钟将1.6 g (40 mmol)氢氧化钠在搅拌下加入到溶液中。 在20-22'C下搅拌30分钟后，将溶液蒸发并且将固体在40。C下真空干燥。 然后将白色固体从异丙醇中结晶。将悬浮液冷却到O'C并且在该温度下放 置24小时。过滤后，将滤饼用冷的异丙醇洗涤并且在40。C下真空干燥得 到标题的盐。
NMR: 1H(d6-DMSO)和结构一致。熔点达到165。C降解。 实施例3: 2，-(1H-四哇-5-基M,l，-联苯-4-甲醛钠盐及其从在甲醇中的 30%曱醇钠的制备
在室温下，将20g(80mmo1)"联苯四唑醛，，溶于25mL甲醇中。在 室温下，历经30分钟将14.4 g曱醇钠(80 mmol)加入到溶液中。在20-22 。C下搅拌10分钟后，将溶液加热到45°C 。将160 mL叔丁基甲基醚(TBME) 历经30分钟加入到四唑基-联苯-醛盐的溶液中。将溶液冷却到室温。在 20-22。C下搅拌12小时后，将悬浮液用50 mL TBME稀释，冷却到0。C并且在该温度下搅拌4小时。过滤后，将滤饼用冷TBME洗涤并且在40°C 下真空干燥得到标题的盐。
盐的性质和实施例2中给出的那些一致。
实施例4: 2，-(lH-四唑-5-基)-l,l，-联苯-4-甲S^盐及其制备
在室温下，将5.0 g (20 mmol)"联苯四唑醛"溶于25mL甲醇中。在 室温下，历经5分钟将0.48 g (20 mmol)氬氧化锂加入到溶液中。在20-22 'C下搅拌30分钟后，将溶液蒸发并且将固体在40'C下真空干燥。将白色 固体从异丙醇中重结晶。将悬浮液冷却到0 'C并且在该室温下放置24小时。 过滤后，将滤饼用冷的异丙醇洗涤并且在40。C下真空干燥得到标题的盐。
NMR: 1H (d6-DMSO)和结构一致。熔点高于235。C。
实施例5: 2，-(lH-四唑-5-基)-l，l，-联苯-4-曱醛钠盐及其在曱醇中用曱 醇钠的制备(中等范围)
在室温下，将75 g (300 mmol)"联苯四唑醛，，溶于75mL甲醇中。在 室温下，历经30分钟将54.02 g甲醇钠30%(300 mmol)在搅拌下加入到溶 液中。在20-22。C下搅拌10分钟后，将溶液加热到45°C 。将500 mL TBME 历经30分钟加入到四唑基-联苯-醛盐的溶液中。然后将溶液冷却到室温。 在20-22。C下搅拌12小时后，将悬浮液过滤。过滤后，将滤饼用冷TBME 洗涤并且在40'C下真空干燥得到86.15 g类白色粉末。
对于某些上文提及的盐，进行了DSC测定，其显示了式IA的盐的高 稳定性。
权利要求
1.制备式IA的醛的盐或其互变异构体的过程或方法，其中[Kat]n+是阳离子并且n是1、2、3、4、5或6，包括从包含式I化合物和提供阳离子的材料的溶液中形成和分离所述的盐
2.权利要求1的过程或方法，其中在式IA中，[Katf+是选自下列的 阳离子至少一种n=l的碱金属阳离子，11=2的碱土金属阳离子，n-3的 铝阳离子，钼、钨、锰、铁、钴、镍、铜、锌，以及未取代或取代的铵阳 离子例如铵离子或取代的铵阳离子，特别是单、二、三或优选四取代的铵 阳离子，其中取代基优选是通过碳原子连接的有机基团并且可以例如选自 烷基例如d-C2Q-烷基，芳基例如具有6至20个环原子的单、二或三环芳 基，芳基-烷基其中芳基和烷基优选如刚才定义的，环烷基例如<:3-<:12-环 烷基，环烷基-烷基其中环烷基和烷基优选如刚才定义的，杂环基其中杂环 基优选是具有3至20个环原子的不饱和、部分饱和或完全饱和的单、二或 三环并且至少1个、例如至多3个环原子是独立地选自氮或优选氧或硫的 杂原子，以及杂环基-烷基其中杂环基和烷基优选如刚才定义的，或铵氮可 以是环的一部分例如作为杂环的一部分例如具有3至20个环原子的不饱 和、部分饱和或完全饱和的单、二或三环并且其中至少1个、优选至多3个环原子是独立地选自氮、氧或石克的杂原子，条件是至少存在一个环氮。
3. 权利要求1或2中任意一项的过程或方法，其中提供阳离子的材料 是盐、金属、金属氬化物或阳离子交换树脂。
4. 权利要求3的过程或方法，其中盐是金属或未取代或取代的铵阳离 子，优选与权利要求2的式IA的Kat广中描述的金属或阳离子的碱盐， 特别是弱有机或无机酸的酸加成盐，例如碳酸的酸加成盐，磷酸盐或尤其 是碳酸盐，或更优选是氬氧化物或醇盐，作为醇盐，芳族、脂环族、芳族-脂族、脂环族-脂族或优选是脂族醇的阴离子，其中每个可以优选具有至多 20个、更优选至多7个碳原子、例如具有至多20个、更优选至多7个碳 原子的烷基醇的阴离子，更优选例如优选曱醇或乙醇的阴离子。
5. 权利要求1至4中任意一项的过程或方法，其中式IA的盐的形成 是通过将式I化合物和形成阳离子的材料、特别是权利要求3或4中任意 一项的形成阳离子的材料溶于一种或多种溶剂或稀释剂中并且分离式IA 的盐，特别是通过分配、中和、结晶、重结晶、消化、色谱、蒸发、干燥、 过滤、洗涤、浓缩或这些方法中两种或多种的组合进行的<formula>see original document page 3</formula>
6.式IA的盐或其互变异构体,<formula>see original document page 3</formula>其中[Katn+是阳离子并且n是l、 2、 3、 4、 5或6。
7.权利要求6的式IA的盐，其中[Kat]n+是碱金属阳离子例如锂、钠、钾、铷或铯(11=1)，碱土金属阳离子例如镁、钓、锶或钡(11=2)，铝、铟或镓； 锌或未取代或取代的铵阳离子，特别是如权利要求2中定义的。
8. 权利要求6或7中任意一项的式IA的盐，其选自具有下列名称的盐2，画(lH-四唑-5-基)-l ，1 ，-联苯-4-甲醛钾盐、2'-(lH-四唑-5-基)-l，l，-联苯-4-甲醛钠盐和2'-(lH-四唑-5-基)-l，l，-联苯-4-甲搭锂盐。
9. 权利要求1至5中任意一项的过程，其进一步包括通过将式II的羟 基甲基化合物或其盐氧化为式I化合物而制备权利要求5中给出的式I化 合物，<formula>see original document page 4</formula>(II)然后在相同的反应瓶中或将粗原料分离后，根据本发明将其反应成为 式IA的盐。
10.权利要求9的过程，其进一步包括通过将式III的氰化物与式 (R,)(R2)-M-N3的氮化物反应形成权利要求9中给出的式II化合物，<formula>see original document page 4</formula> (III)在式(R1)(R2)-M-N3中，R1和R2彼此独立地表示有机残基，特别是 C1-C8-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基或正辛 基；C3-C7-链烯基，例如烯丙基或巴豆基；C3-C7-环烷基，例如环己基；苯 基-C1-C4-烷基，例如节基或2-苯乙基；苯基-C2-C5-链烯基，例如肉桂基； C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基，例如环丙基甲基或环己基甲基；或苯基-C2-C5-链烯基；并且M是硼或铝。
11. 制备药物的过程或方法，其包括应用在权利要求1或2或6至(特 别是)8中任意一项定义的式IA的盐。
12. 权利要求11的过程或方法，其中药物是血管紧张肽受体阻断剂， 优选缬沙坦。
13. 权利要求11或12中任意一项的过程或方法，其包括应用根据权 利要求1至5中任意一项描述的方法或过程得到的、更优选根据权利要求 9得到的、最优选根据权利要求10得到的式IA的盐。
14. 权利要求11至13中任意一项的过程或方法，其用于制备式VII 的缬沙坦或其盐，a)将式IA的盐与式IV的缬氨酸衍生物或其盐在还原性胺化的条件下<formula>see original document page 5</formula>(IV)其中Rz1是氢或皿保护基； b)将产生的式(V)化合物或其盐用式VI化合物酰化<formula>see original document page 5</formula> (V)其中Rz，如在式IV化合物中定义的，<formula>see original document page 6</formula> (VI)其中Rz2是活化基团； 并且将存在的任何保护基除去,
全文摘要
本发明涉及制备降血压药例如缬沙坦的方法或过程、新的中间体以及所述合成中的过程步骤。方法或过程通过式(IA)的新的中间体盐或其互变异构体进行，其中[Kat]ⁿ⁺是阳离子并且n是1、2、3、4、5或6。
文档编号C07D257/04GK101208313SQ200680023070
公开日2008年6月25日 申请日期2006年7月10日 优先权日2005年7月11日
发明者D·格里勒, G·塞德尔迈尔 申请人:诺瓦提斯公司