专利名称：生产取代的苯基丙二酸酯中间体化合物的方法及其在生产5,7-二羟基-6-(2,4,6-三氟苯 ...的制作方法
生产取代的苯基丙二酸酯中间体化合物的方法及其在生产5，7-二羟基-6-(2,4，6-三氟苯基)l，2,41三唑并[l，5-A嘧啶中的用途
本发明涉及一种制备式I的取代的苯基丙二酸酯的方法
<formula>see original document page 4</formula> I
其中R为d-C4烷基，Q为囟素、CrQ烷基、d-C4烷緣、d-C4卤代 烷基或CrC4囟代烷氧基和指数m为1-5的整数，其中如果指数m大于1 则基团Q可相同或不同，该方法包括步骤A)和B):
A)使式II化合物卣化<formula>see original document page 4</formula> II其中各变量如对式I所定义， 得到式III化合物<formula>see original document page 4</formula> III
B)将式III化合物加氢脱氯得到式I的取代的苯基丙二酸酯。
此外，本发明还涉及新的苯基丙二酸酯衍生物及其作为中间体的用途。
本发明的目的是提供一种制备式I的取代的苯基丙二酸酯的经济方法，该方法可在工业规模上进行。
我们发现该目的通过开头所定义的方法实现。
现有技术公开了制备苯基丙二酸酯的方法；通常而言，它们通过使丙 二酸酯与芳基囟在碱存在下反应而制备[参见US 6 156 925; J. Org. Chem.，第67巻，第541页及随后各页(2002); Org. Lett.，第4巻，第269
页及随后各页(2002); Synth. Commun.第18巻，第291页及随后各页 (1988); GB卯1 880。苯基丙二酸酯也可通过使苯乙酸酯与碳酸二烷基酯 或草酸二烷基酯缩合而得到[参见Eur. J. Med. Chem.，第26巻，第599 页及随后各页(1991); J. Fluorine Chem.，第59巻，第225页及随后各页 (1992); Can. J. Chem.，第72巻，第2312页(1994)。这些方法的缺点为 对于某些苯基取代组分，它们仅能得到不完全的转化，因此仅可以非常差 的产率得到终产物。在根据US6 156 925的方法中，产生了要求复杂的后 处理的含Cu废水。因此，制备式I化合物的已知方法在工业皿上并不 完全适合。
本发明方法克服了现有技术缺点。提供了得到取代的苯基丙二酸酯， 尤其是在苯基环上具有一个或多个氟取代基的那些苯基丙二酸酯的机会。 本发明方法优选适合制备其中指数m为1、 2、 3或4且基团Q为氟、氯、 甲基、甲氧基、三氟甲氧基的化合物I。
本发明方法的原料为式II的羟基化合物，其例如可通过将式IV的格 利雅盐与式V的中草酸酯偶联而容易地得到
式IV的格利雅盐由文献已知且可由对应的卣代苯衍生物，尤其是溴 苯衍生物IVA(X-Br)在通常已知的条件下得到。格利雅反应通常在低温， 优选-80。C至-40。C的温度下进行。
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式II化合物通常是已知的，它们通过使芳族化合物与二羟丙二酸二乙 西旨(中草酸二乙西旨)通过各种方法反应而制备[参见J. Org. Chem.第47巻， 第4692页及随后各页(1982)。消除羟基仅可在酯化羟基，随后使用不适合 工业方法的试剂如液氨中的锂还原脱氧而实现参见J.Org.Chem.第47 巻，第4692页及随后各页(1982)]。
式IIIA化合物，2-氯-2-(4-氯苯基)丙二酸二甲酯是已知的。在重氮丙 二酸二甲酯在1,4-二氯苯中的光解中形成少量，约1%的这种化合物[参见 Chem.Ber.，第109巻，第2039页及随后各页(1976)]。因此，该方法同样没有提供用于在工业上获取式III化合物的机会。
已经发现式II的取代的2-羟基-2-苯基丙二酸酯可以简单方式转化为
式III的2-卣代-2-苯基丙二酸酯，尤其是2-氯-2-苯基丙二酸酯(式IIIA》
<formula>see original document page 6</formula> III
合适的卣化试剂[HAL为氯化或溴化试剂如三溴氧化磷、三氯氧化磷、 亚硫酰二氯、亚硫酰二溴或硫酰氯；优选使用磷囟化物如POCl3、 PC15、 POBr3或PBr5，尤其是POCl3/PCl5或POBr3/PBr5体系。反应可在溶剂存 在或不存在下进行。通常的反应温度为0-150°C或优选80-125。C。
合适的溶剂为脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如 甲苯、邻二甲苯、间二曱苯和对二曱苯，卣代烃如二氯甲烷、氯仿和氯苯， 醚类如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚(MTBE)、 二巧恶烷、茴香醚和四 氢呋喃(THF)，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，特 别优选卣化试剂或卣代烃。还可以使用上述溶剂混合物。
原料通常以等摩尔量相互反应。就产率而言，可能有利的是基于II使 用过量的[HAL。
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式III化合物的脱卣并转化为苯基丙二酸酯通过催化加氢进行。该反 应通常在0-150°C，优选10-100°C的温度下在惰性有机溶剂中在碱存在下 进行[参见JP 04224535。
合适的溶剂为水，醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和 叔丁醇，以及二曱亚砜、二甲基曱酰胺和二曱基乙酰胺或羧酸。优选溶剂 为醚类如THF、 二喷、烷和醇类。还可以使用上述溶剂混合物。
合适的碱通常为无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧 化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，如氧 化锂、氧化钠、氧化钓和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物，如氢化锂、
氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属M化物，如M化锂、M化钠、氨 基化钾，碱金属和碱土金属碳酸盐，如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钩，以及碱 金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠，以及碱金属和碱土金属醇盐，如甲醇钠、乙 醇钠、乙醇钟、叔丁醇钾和二甲氧基镁，还有有机碱，例如叔胺，如三曱
基胺、三乙基胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶、吡啶，取代吡啶如可力 丁、卢剔啶和4-二甲基氨基吡啶，以及双环胺。特别优选叔胺。
碱通常以等摩尔量、过量使用，合适的话用作溶剂。优选基于式III 化合物使用3-4摩尔当量。
反应优选在催化剂存在下进行，所述催化剂例如为过渡金属催化剂， 尤其是镍、钴、钯、铂、钌、铑或铜催化剂。优选Pd/C、 Pt/C和阮内Ni 或其混合物。
将氢气引入反应混合物优选在0°C至+50。C的温度，在大气压力或至 多约10巴的超计大气压下进行。
反应产物的后处理和提纯优选通过蒸馏进行。各产物可通过HPLC和 GC分析而鉴定。
可通过本发明方法容易地得到的苯基丙二酸酯适合作为中间体用于制 备染料或药物或农业化学领域中的活性化合物。在制备[l，2，4三唑并[l,5-a
嘧啶活性化合物中，使它们与3-#^-1,2,4-三唑反应得到5,7-二羟基-6-苯 基[l,2，4三唑并[l，5-a嘧咬[参见EP-A550 113、 EP画A 975 634、 US 5 808 066、 US 6 117 876、 WO 98/46607。
方法实施例
实施例1—制备2-羟基-2-(2，,4，,6，-三氟苯基)丙二酸二乙酯
在20-25°C下，将12.5ml 2M的异丙基氯化镁在四氢呋喃(THF)中的 溶液加入5.4g 2,4,6-三氟溴苯在30ml THF中的混合物中，导致放热反应且 温度升至54。C。将该溶液冷却至-55。C，滴加入17.4g氧代丙二酸二乙酯(中 草酸二乙酯)在10ml THF中的溶液。在-55。C下再经过40分钟之后，在0°C 下首先向反应混合物中加入12.5ml水，然后加入12.5ml浓度为10%的盐 酸。水相用Na2S04饱和，将相分离，用THF萃取7JC相并从合并的有树目 中除去溶剂，在0.4毫巴下蒸馏残留物。这得到6.7g标题化合物，沸点
158-160。C/毫巴。这对应于理论产率的88%。
实施例2—制备2-氯-2-(2，,4，，6，-三氟苯基)丙二酸二乙酯(步骤A)
在25。C下，使13.5g 2-羟基-2-(2，,4，,6，-三氟苯基)丙二酸二乙酯在75ml POCl3中的溶液与14.9g五氯化磷反应。在反应结束后，将所得粗产物在 0.25毫巴下蒸馏。这得到13.8g标题化合物，沸点143-144°C/2毫巴。这 对应于理论产率的97%。
实施例3—制备2，4，6-三氟苯基丙二酸二乙酯(步骤B)
将5.0g阮内镍悬浮在11.8g 2-氯-2-(2，，4，，6，-三氟苯基)丙二酸二乙酯和 3.5g三乙基胺在300ml THF中的溶液中。在约24。C和略微超计大气压下， 将700ml氢气经135分钟引入该悬浮液中。通过珪藻土过滤反应产物，然 后从滤液中除去溶剂。
这得到10.4g标题化合物，沸点125。C/5亳巴。这对应于理论产率的 99.2%。
权利要求
1.一种制备式I的取代的苯基丙二酸酯的方法其中R为C1-C4烷基，Q为卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基和指数m为1-5的整数，其中如果指数m大于1则基团Q可相同或不同，该方法包括步骤A)和B)A)使式II化合物卤化其中各变量如对式I所定义，得到式III化合物B)将式III化合物加氢脱氯得到式I的取代的苯基丙二酸酯。
2. 根据权利要求l的方法，其中对于步骤A)中的卤化，使用POCl3、 PC15、 POBr3和/或PBr5。
3. 根据权利要求1或2的方法，其中步骤B)中的加氢脱氯在催化剂和 胺存在下进行。
4. 根据权利要求3的方法，其中使用镍、钴、钯、铂、钌、铑或铜催化剂。
5. 根据权利要求3或4的方法，其中使用叔胺。
6. 根据权利要求1-5中任一项的方法，其中式II的原料由式IV的盐 与式V的中草酸酯通过格利雅反应而制备 <formula>formula see original document page 3</formula>其中X为氯或溴且Qm如对权利要求1所定义,<formula>formula see original document page 3</formula>其中R如对权利要求1所定义。
7. 制备5，7-二羟基-6-苯基[l,2，4I三唑并[l,5-al嘧啶的方法，其中使根 据权利要求1-7中任一项的方法的产物与2-氨基-l,3,5-三唑反应。
8. 根据权利要求l-7中任一项的方法，其中在式I、 II和III中至少一 个基团Q为氟原子。
9. 根据权利要求l-8中任一项的方法，其中式I、 II和III中的Qm为 2，4，6-三氟。
10. —种式IIIA的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>其中R为d-C4烷基。
11.根据权利要求10的式IIIA化合物作为制备5，7-二羟基-6-(2,4,6-三氟苯基)[l,2,4]三唑并[l，5-a嘧啶的中间体的用途。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的取代的苯基丙二酸酯的方法其中R为烷基，Q为卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基和m为1-5的整数，该方法包括步骤A)和B)A)使其中各变量如对式(I)所定义的式(II)化合物卤化得到式(III)化合物，B)将式(III)化合物加氢脱氯得到式(I)的取代的苯基丙二酸酯，本发明还涉及新的苯基丙二酸酯衍生物及其作为中间体的用途。
文档编号C07C67/317GK101208289SQ200680023073
公开日2008年6月25日 申请日期2006年6月23日 优先权日2005年6月27日
发明者M·凯尔, N·格策, V·迈瓦尔德 申请人:巴斯福股份公司