作为p38激酶抑制剂的双环衍生物的制作方法

专利名称：：作为p38激酶抑制剂的双环衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新系列的双环衍生物，制备它们的方法，包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗中的应用。
背景技术：
：激酶是与对外部信号不同的细胞应答有关的蛋白质。在90年代，发现了新一族的激酶，称作MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)。MAPK通过丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化激活它们的底物。MAPK是通过其他激酶对范围广泛的信号应答而激活的，其中所述信号包括生长因子、促炎症细胞因子、UV辐射、内毒素和渗透应激。当它们被激活时，通过磷酸化其他激酶或蛋白质例如转录因子而激活了MAPK，最终诱导特定基因或基因组的表达增加或降低。MAPK族包括激酶例如p38、ERK(细胞外调节蛋白激酶)和JNK(C-JunN末端激酶)。p38激酶在对应激的细胞应答和很多细胞因子、特别是肿瘤坏死因子(TNF-a)、白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)的合成的激活途径中发挥着决定性的作用。IL-1和TNF-ct是由巨噬细胞和单核细胞产生的，并且与免疫调节过程和其他病理生理学情况的介导有关。例如，TNF-ot的水平升高与炎性疾病和自身免疫性疾病以及某些病变有关，其中所述某些病变会引起结締和骨组织退化例如类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病、炎性肠病和脓毒症。因此，据信，p38激酶抑制剂可以用于治疗或预防细胞因子例如IL-1和TNF-cc介导的疾病，例如上述提及的那些。在另一个方面，发现p38抑制剂抑制其他的促炎症蛋白质例如IL-6、IL-8、干扰素-Y和GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)。此外，在近来的研究中已经发现，p38抑制剂不仅阻断了细胞因子合成，而且也阻断这些物质例如环加氧酶-2酶(C0X-2)所诱导的信号的级联。因此，需要提供能够抑制p38激酶的新化合物。W02004/108672公开了包含异二氢吲味-1-酮部分的化合物作为某些蛋白酪氨酸激酶、特别是KDR的抑制剂。
发明内容本发明的一个方面涉及通式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A代表C1M或NR"l和L独立地代表Ch坑基；113代表-(CH2)P-Cy1，或任选被一个或多个R7取代的CH烷基;m代表1或2;R4代表-B-Rs;Rs代表氢、Cw烷基、卤素或CH烷氧基；R6可以连接到苯环任意可用的碳原子上并代表卣素或甲基；n代表0或1;B代表-C0NR9-、-NR9C(K^-NR9CONR9-;R7代表羟基、C卜4烷氧基、卣素、Hld。或任选被一个或多个选自d—4烷基、卣素、Cw烷氧基、C"4囟代烷基和CH卣代烷氧基的基团取代的苯基，并且相同碳原子上的其他两个R7可以结合在一起形成-(CH2)q-基团；R8代表C-6烷基或-(CH2)「Cy2;p代表0，1或2;q代表2，3，4，5或6;CyK表苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它可以全部任选被一个或多个Ru取代；Cy2代表苯基、杂芳基或Cw环烷基，它可以全部任选被一个或多个R12取代；Rg和R!。独立地代表氢或Cw烷基；Ru代表卤素、R"、-0R13,、-N02、-CN、-COR",、-C02R13,、-C0NR〗4.R".、-NRwRn、_NR14,C0R13,、-NR14.C0NR14,R14.、-NR14.C02R、_NR".S02R13、-SR13.、-S0R13、-S02R13、-S02NR14,R14,或Cy3;Ru代表CH烷基、囟素、CH烷氧基、CH由代烷基、Cw卣代烷氧基或Cy3;L代表CH烷基、Cw卣代烷基或d-4羟基烷基;R13.代表氢或R13;R"代表C^烷基或d"羟基烷基；R"，代表氢或R14;和CyN气表苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，其可以全部任选被一个或多个逸自Ch坑基、卣素、CH烷氧基、CH卣代烷基和CH囟代烷氧基的基团取代。本发明也涉及通式I的化合物的盐和溶剂化物。通式I的一些化合物可以具有可产生各种立体异构体的手性中心。本发明涉及这些立体异构体中的每一种，也涉及它们的混合物。通式I的化合物是p38激酶抑制剂，并且也抑制细胞因子例如TNF-ot的产生。因此，本发明的另一个方面涉及通式I的化合物在治疗中的应用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中A代表CIM或NR3;R:和112独立地代表CH烷基；113代表-(CH2)p-Cy'或任选被一个或多个117取代的Ch坑基；m代表1或2;R4代表-B-V，Rs代表氢、Cw烷基、卣素或Cw烷氧基；R6可以连接到苯环任意可用的碳原子上并代表代表卣素或甲基；n代表0或1;B代表-C0NR广、-NR9C0-或-NR9CONR9-;l代表羟基、Cw烷氧基、卣素、-NId。R,。或任选被一个或多个选自C卜4烷基、卣素、d—4烷氧基、CH卣代烷基和CH卣代烷氧基的基团取代的苯基，并且相同碳原子上的其他两个R7可以结合在一起形成-(Ciy「基团；R8代表d—6烷基或-(CH2)P-Cy2;p代表0，1或2;q代表2，3，4，5或6;CyM戈表苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它们全部可以任选被一或多个Ru取代；C/代表苯基、杂芳基或Cw环烷基，它可以全部任选被一个或多个Ru取代；R,和IU独立地代表氢或Cw烷基；R"代表囟素、R"、-0R13.、-N02、-CN、-C0R13,、-C02R13.、-C0NRH.R".、-NRn'Rh.、-NRn.C0R〗3'、-NR〗vC0NR〗4.R〗4.、-NR〗4'C02R13、-NR14,S02R13、-SR13.、-S0R13、-S02R13、-S02NR14.R14.或Cy3;Ru代表CH烷基、卣素、CH烷氧基、d—4囟代烷基、CH卤代烷氧基或Cy3;Rn代表CH烷基、Ch卣代烷基或Cw羟基烷基;RI3'代表氢或R13;Rm代表CH烷基或Cw羟基烷基；R14，代表氢或Rh;和Cys代表苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，其可以全部任选被一个或多个选自CH烷基、囟素、Cw烷氧基、Ch卤代烷基和Ch卤代烷氧基的基团取代。本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，包含通式I的化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的赋形剂。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防p38介导的疾病的药物中的应用。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防由细胞因子介导的疾病的药物中的应用。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在在制备治疗或预防由TNF-oc、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的药物中的应用。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗或预防选自免疫性、自身免疫性和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收障碍、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的诱导有关的病变的疾病的药物中的应用。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在治疗或预防由p38介导的疾病中的应用。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在治疗或预防由细胞因子介导的疾病中的应用。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在治疗或预防由TNF-ot、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病中的应用。本发明的另一个方面涉及通式I的化合物或其药学可接受的盐在治疗或预防选自免疫性、自身免疫性和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的诱导有关的病变的疾病中的应用。本发明的另一个方面涉及一种在有此需要的患者、特别是人类中治疗或预防由p38介导的疾病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的通式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明的另一个方面涉及一种在有此需要的患者、特别是人类中治疗或预防由细胞因子介导的疾病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的通式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明的另一个方面涉及一种在有此需要的患者、特别是人类中治疗或预防TNF-ct、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的通式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明的另一个方面涉及涉及一种在需要的患者，特别是人中治疗或预防选自免疫性、自身免疫性和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收障碍、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的诱导有关的病变的疾病的方法，包括给所述患者施用治疗有效量的通式I的化合物或其药学可接受的盐。本发明的另一个方面涉及一种制备上述定义的通式I的化合物的方法，包括(a)将通式II的化合物与通式III的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>Y其中A、R4、R5、R6、ra和n具有上述含义，Y代表卤素或三氟曱磺酸酯，并且每个Ri和Rj代表H或CH烷基或它们可以与B和O原子连接在一起形成任选被一个或多个甲基取代的五或六-元环；或(b)当在通式I的化合物中R4代表-CONIU8时，使通式IV的化合物与通式HNRSR9(V)的胺反应其中A、R5、R6、Rs、R9、m和n具有上述含义；或(c)当通式I的化合物中114代表-NHCORs时，使通式VI的化合物与通式RsCOOH(VII)的酸反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>VI其中A、R5、R6、R8、m和n具有上述含义；或(d)当通式I的化合物中R4代表-NHC0NHRs时，使通式VI的化合物与通式RsNCO(Vin)的异氰酸酯反应；或(e)在一个或多个步骤中将通式I的化合物转变成另一个通式I化合物。在上述定义中，术语C卜n烷基作为一个基团或基团的一部分，是指包含1到n个碳原子的直链或支链烷基。当n是4时，它包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当n是6时，例子包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。Ch卣代烷基是指用一个或多个相同或不同的卤素原子(即，卤、氯、溴或捵)取代C卜4烷基中的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括，三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。CH烷氧基是指具有1到4个碳原子的烷氧基，烷基部分具有如上定义的相同含义。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。Ch囟代烷氧基是指用一个或多个相同或不同的卤素原子(即，卤、氯、溴或碘)取代Cw烷氧基中的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括三氟甲氧基、氟甲氧基、l-氯乙氧基、2-氯乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基。Ch羟基烷基是指用一个或多个羟基取代Cw烷基中的一个或多个氢原子得到的基团。例子包括羟甲基、l-羟乙基、2-羟乙基、1，2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、1-羟丙基、2，3-二羟丙基、4-羟丁基、3-幾丁基、2-羟丁基和l-羟丁基。卣素基团是指氟、氯、溴或碘。Cw环烷基是指具有3到7个碳原子的饱和单环烃环，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语杂芳基是指包含1到4个选自N、S和0的杂原子的芳香族5-或6-元单环或8-到12-元双环。该杂芳基可以通过任何可用的碳或氮原子与该分子的其余部分连接。在环中N原子可以任选氧化形成N+0。该杂芳基可以任选被取代成上述定义Cy1、Cy2和CyS中所公开的；如果被取代，取代基可以相同或不同，可以位于该环任意可用的位置。杂芳基的例子包括l，2，4-喁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1,3，4-喁二唑基、1，3，4-蓬二唑基、呋喃基、咪唑基、异噶哇基、异漆唑基、鳴唑基、吡唑基、吡咯基、漆唑基、漆吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三峻基、p比嚷基、歧嚷基、吡咬基、嘧口定基、苯并咪哇基、苯并吹喃基、苯并蓬唑基、苯并蓬吩基、咪唑并吡"秦基、咪哇并^/秦基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲咪基、异吲哚基、异奮淋基、naphthiridinyl、p比唾并p比。秦基、p比峻并p比咬基、p比唾并口密咬基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基和喹喔啉基。杂环基是指3到7元的单碳环或8到12元的双碳环，其可以是饱和或部分饱和的(即，非芳香族)，包含1到4个选自N、S和0的杂原连接。此外，环中的一个或多个C或S可以任选被氧化，形成C0、S0或S0,基团。该杂环基可以任选被取代成上述定义C/和C/中所公开的；如果被取代，取代基可以相同或不同，可以位于该环任意可用的位置。优选地，杂环基是3-到7-元的单环。更优选地，该杂环基具有5或6个环原子。杂环基的例子包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异喁唑烷基、鳴唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷、噻唑烷基、二喁烷基、吗啉、哌溱基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂萆基、喁溱基、喁唑啉基、吡咯啉基、瘗唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、异喁唑啉基、异噻唑啉基、四氢异喹啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代哌溱基、2(1H)-吡啶酮基、2(1H)-吡溱酮基、2(1H)-嘧啶酮基、2(1H)-哒嚷酮基和邻苯二甲酰亚氨基。在杂芳基的上述定义中，当特定的例子涉及一般意义上的双环时，包括所有可能的原子排列。例如，术语吡唑并吡啶基应当理解为包括下列基团例如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶基、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶基；术语咪唑并吡溱基应当理解为包括下列基团例如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪基、咪唑并[l,2-a]吡嗪基和咪唑并[1，5-a]吡溱基，以及术语吡唑并嗜啶基应当理解为包括下列基团例如1H-吡唑并[3，4-d]嘧咬基、1H-吡哇并[4,3-d]嘧淀基、吡哇并[l，5-a]嗜啶基和吡唑并[l，5-c]嘧咬基。短语"任选被一个或多个......取代"是指被一个或多个、优选1,2,3或4个取代基，更优选被1或2个取代基取代的基团，条件是所述基团具有足够的易于取代的位置。当存在时，所述取代基可以是相同或不同的，并且可以位于任意可用的位置。在通式I的化合物中，基团IU可以不存在(n-O)或存在(n-l)。当存在l时，它可以位于苯环上任意可用的位置。当在取代基的定义中，显示为带有相同编号的2个或多个基团(例如，-NR9CONR9-、-NR10R10、-NR14,CONR"'R14.等)时，不意味着它们必须是相同的。它们中的每一个分别选自上述基团可能的含义的列表，因此，它们可以是相同或不同的。因此，本发明涉及上述定义的通式I的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中A代表CR,R2。在另一个实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中A代表NR3。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中m是1。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中m是2。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中A代表CRR2和m是l。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中A代表NR3和ra是l。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中K与R2相同。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中l与R2相同并且都代表甲基。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中p是0或1。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R3中的p是0或1。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中Rs中的p是0或1。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R〗代表-(CH》「Cy1。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R3代表-(CH2)p-Cy1且R3中的p是0。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R3代表-(CH》p-Cy1，R3中的p是0且Cy'代表苯基或杂芳基,它们都可以任选被一个或多个Rn取代。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中1代表-(ClUp-Cy1，Rs中的p是0且CyM、表苯基，它们都可以任选被一个或多个Rn取代。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R3代表-(ClUp-Cy1，R3中的p是G且Cy'代表被一个羟基取代的苯基，它们可以任选进一步被一个或多个选自Ru的基团取代。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中本发明涉及通式I的化合物，其中本发明涉及通式I的化合物，其中本发明涉及通式I的化合物，其中本发明涉及通式I的化合物，其中本发明涉及通式I的化合物，其中本发明涉及通式I的化合物，其中Rs代表CH烷基、卣素或Cw烷氧基。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R"、表曱基、卤素或曱氧基。在一个进一步的实施方案中，Rs代表甲基或卤素。在一个进一步的实施方案中，n是0。在一个进一步的实施方案中，B代表-C0NH-、-NHCO-或-NHCONH-在一个进一步的实施方案中，B代表-C0NH-或-NHC0-。在一个进一步的实施方案中，B代表-C0NR-。在一个进一步的实施方案中，Rs代表-(CH2)P-Cy2。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中R8代表-(CH2)P-Cy2且Cy2代表C3—7环烷基。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中B代表-C0NR9-且Rs代表-(CH2)P-Cy2。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中B代表-C0NR广，Rs代表-(CH2)P-Cy'且Cy'代表Cw环烷基。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及通式I的化合物，其中B代表-C0NH-且Rs代表环丙基。此外，本发明包括上文所述的特别的和优选基团的全部可能的组合。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及根据上述通式I的化合物，在p38测定例如实施例15所述的测定中，它在IOmM、更优选liaM、更优选O.1liM下具有超过50y。的p38抑制活性。在一个进一步的实施方案中，本发明涉及根据通式I的化合物，选自N-环丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2,3-二氢异-引哚-5-基)苯曱酰胺；N-环丙基甲基-4-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯甲酰胺；3-(2-千基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基)-N-环丙基-4-曱基苯曱酰胺；3-(2-千基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基)-N-环丙基甲基-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2，2-二甲基-3-羟丙基)-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(1-羟基曱基环戊基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯曱酰胺；(1S，2S)-N-环丙基-3-[2-(2-羟基-l-羟基曱基-2-苯基乙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；反-N-环丙基-3-[2-(1-羟基环己-4-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲咮-5-基]-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基-5-氨磺酰基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异p引味-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(3-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基-6-曱基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-4-曱基-3-(1-氧代-2-(噻唑_2-基)-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(4-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；4-氯-N-环丙基-3-[2-(2-羟基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(5-氯-2-羟基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(4-氯-2-羟基苯基)-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2-(2-羟基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基甲基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯甲酰胺；N-丁基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-曱基-N-苯基苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代節满-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-N-异丙基-4-曱基苯甲酰胺；3-(2,2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(2,2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-4-曱基-N-[3-(吗啉-4-基)苯基]苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基-N-[3-(吡啶-2-基)苯基]苯甲酰胺；N-爷基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-(2-乙基-:i-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-4-甲基苯曱酰胺；3-(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-苄基-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基甲基-4-甲基苯甲酰胺；3-[2-(2-氯苯基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-环丙基-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基)-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基曱基-3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基)-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基乙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-(l-氧代-2-(吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢异吲味-5-基)苯曱酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-[2-(3-硝基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]苯甲酰胺；3-[2-(3-氰基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-N-环丙基-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-4-曱基-3-[2-(3-(吗啉-4-基)苯基)-l-氧代-2，3-二氢异口引咮-5-基]苯曱酰胺；3-(2-(联苯基-3-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基)-N-环丙基-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-4-曱基-3-[2-(2-(吗啉-4-基)乙基)-l-氧代-2，3-二氢异p引咮-5-基]苯甲酰胺；N-环丙基-4-曱基-3-[l-氧代-2-(2-吡啶-3-基乙基)-2，3_二氢异吲咮-5-基]苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(p引唑-6-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-。引哚-5-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；3-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-乙基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯酰胺；N-环丙基-5-氟-3-[2-(2-羟基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-5-氟-3-[2-(2，2-二甲基-3-羟丙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；2-环丙基-N-[4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯基]乙酰胺；N-[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异卩引哚-5-基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；N-[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]环丙基甲酰胺；2-环丙基-N-[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]乙酰胺；2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]异烟酰胺；N-[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]噻吩-3-甲N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯基]呋喃-3-甲酰胺-,N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5_基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)异烟酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]-2-(吗啉-4-基)异烟酰胺；1-苄基-3-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯基]脲；l-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]-3-异丙基脲；3-[2-(3-氨基苄基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(3-甲磺酰基氨基爷基)-1-氧代-2，3-二氢异吲咮-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；和3-(2-苄基-l-氧代-l,2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基苯甲酰胺。本发明的化合物可以包含一个或多个碱性氮，因此可以与有机或无机酸形成盐。这些盐的例子包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸形成的盐；及和有机酸例如甲磺酸、三氯甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、羟乙酸、琥珀酸或丙酸形成的盐。本发明的一些化合物可以包含一个或多个酸性质子，它们也可以与碱形成盐。这些盐的例子包括与无机阳离子例如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等形成的盐；以及与药学可接受的胺例如铵、烷基胺、羟烷基胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基葡萄糖胺、普鲁卡因等等形成的盐。对于可以使用的盐的类型并没有限制，条件是当用于治疗目的时它们是药学可接受的。术语药学可接受的盐代表根据医学判断，适合与人或其他哺乳动物的组织接触而没有毒性、刺激、变应性应答等的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。可以在本发明的化合物的最后分离和纯化期间得到通式I的化合物的盐，或者可以以常规方式通过用足够量的所需的酸或碱处理通式I的化合物来制备。可以通过使用离子交换树脂进行离子交换将通式I的化合物的盐转化成通式I的化合物的其他的盐。通式I的化合物和它们的盐在一些物理性质方面是不同的，但是对于本发明的目的则是等价的。通式I的化合物的所有的盐都包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以与溶剂形成络合物，其中它们与该溶剂反应或者它们在该溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称作溶剂化物。本文使用的术语溶剂化物是指溶质(通式I的化合物或其盐)和溶剂形成的化学计量不定的络合物。溶剂的例子包括药学可接受的溶剂例如水、乙醇等等。与水形成的络合物称作水合物。本发明的化合物(或其盐)的溶剂化物，包括水合物，也包括在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以存在数种非对映异构体和/或数种光学异构体。可以通过常规技术例如色傳法或分步结晶来分离非对映异构构体。可以在任意手性合成的中间体或通式I的产品上进行拆分。也可以用对映体特异性合成分别得到光学纯异构体。本发明包括所有个体的异构体以及其混合物例如，外消旋混合物或非对映体的混合物)，不论它们是合成还是物理混合得到的。可以通过下述的方法得到通式I的化合物。本领域技术人员显而易见地，用于制备给定化合物的确切方法可以根据它的化学结构而不同。此外，在下述的一些方法中，通过常规保护基团保护反应性或不稳定基团可能是必要或可取的。这些保护基团的性质和引入或除去它们的方法是本领域公知的(参见例如，GreeneT.W.和WutsP.G.M，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,3rdedition,1999)。作为一个例子，可以使用氨基功能的叔丁氧基羰基(Boc)或爷基(Bn)作为保护基。可以以例如d—4烷基酯或芳烷基酯，例如千基的形式来保护羧基，而用例如四氢吡喃(THP)或苄基(Bn)保护羟基。当存在保护基团时，需要随后进行脱保护步骤，脱保护步骤可以在有机合成的标准条件下进行，例如如上述参考文献所述。除非另有说明，在下述的方法中，不同取代基的含义是上述通式I的化合物的含义。如下列方案所示，可以通过将通式II的化合物与通式III的化合物反应，得到大多数通式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>IIIIII其中A、R4、R5、R6、m和n具有与通式I的化合物相同的含义，Y代表卣素，优选溴或三氟甲磺酸基，并且每个Ri和Rj代表H或Cw烷基或它们可以与B和O原子连接在一起形成任选被一个或多个曱基取代的5或6元环。该反应是在碱例如K2C03、Na2C03、CsF或LP04和钯催化剂例如Pd(PPh3)4存在下，在溶剂例如二甲氧基乙烷、二嗜烷、二甘醇二曱醚或二甲基甲酰胺中进行，任选存在水，并加热，优选在回流下进行。可替代地，如下列方案所示，可以由通式IV的化合物和通式V的胺得到通式I的化合物，其中R4=-CONR9R8(Ia):其中A、R5、R6、R8、R9、tn和n具有上述含义。该反应是在活化剂例如(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷银六氟磷酸酯、N-G-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸化物或N，N-双环己基碳二亚胺和1-幾基苯并三唑存在下，在碱例如N，N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下，在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺中进行的。可替代地，可以用有机合成的常规条件，通过将通式IV的羧酸转化成酰基氯，然后通过将后者与通式V的胺在碱例如三乙胺存在下，在适当的溶剂例如二氯曱烷中并冷却、优选在ox:下反应将其转化成通式Ia的酰胺来进行反应。如下列方案所示，可以由通式II的化合物和通式Ilia的化合物的反应得到通式IV的化合物II川aiv其中A、R5、R6、m、n、Y、Ri和Rj具有上述含义。在与上述由化合物II和III制备化合物I相同的条件下进行该反应。如下列方案所示，可以由通式VI的化合物和通式VII的酸得到通式I的化合物，其中R4--NHCOR8(Ib):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中A、R5、R6、Rs、m和n具有上述含义。在与上述由化合物IV和V制备化合物la相同的条件下进行该反应。可以通过在碱性条件下，按照标准技术，由通式lb的相应化合物的烷基化得到通式I的化合物，其中R4=-NR,COR8和R9=CH烷基。如下列方案所示，可以由通式IV的化合物得到通式VI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中A、R5、R6、m和n具有上述含义。该反应可以在标准Curtius条件下进行，例如，通过用二苯基磷酰基叠氮化物处理，在碱例如三乙胺存在下，在适当溶剂例如二曱基曱酰胺中，在适当温度下优选100r下进行，然后进行水处理。如下列方案所示，可以由通式VI的化合物得到通式I的化合物，其中R4=-NHCONR9R8(Ic):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中A、R5、R6、R8、R9、m和n具有上述含义。可以通过化合物VI与通式VIII的异氰酸酯的反应得到通式Ic的化合物，其中R9=H。该反应是在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺中和在适当的温度下例如室温到溶剂的沸点温度之间进行的。可替代地，可以通过两个步骤序列由通式VI的化合物得到通式Ic的化合物，包括在碱例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在适当的溶剂例如乙腈或面代烃例如氯仿或二氯曱烷中用三光气将胺转化为相应的异氰酸酯(XXIII);然后将所得到的异氰酸酯XXIII与通式V的胺在适当的溶剂例如第一步骤使用的溶剂中进行反应。如下列方案所示，可以由通式IX的化合物和通式X的烷化剂反应得到通式II的化合物，其中A=CR!R2(na:A=CRR2,m=1;lib:A-CIU"m=2)并且Y代表卤素<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中R!、R2和m具有上述含义，Y代表卣素，优选溴，Rk代表R!或112，并且W代表卣素或烷基磺酸酯，优选碘。该反应可以在碱例如氢化钠存在下，在适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在室温到溶剂的沸点温度之间的温度下进行。当Ri-R2时，该反应以两步骤序列进行，包括用烷化剂RJ将通式IX的化合物烷基化，得到单-烷基化中间体，然后将该中间体与第二烷化剂R2W反应得到通式IIa，b的化合物。如下列方案所示，可以由通式XIa的化合物和通式XII的胺反应得到通式II的化合物，其中A=NR3im=l(IIc):其中R3具有上述含义，R代表CH烷基和Y代表卣素，优选溴。该反应可以在适当的溶剂例如曱醇、乙醇或二曱基甲酰胺中，任选在碱例如叔胺(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)、碳酸钠或碳酸钾存在下，在室温到溶剂的沸点温度之间的温度下进行。可替代地，该反应可以以两步骤序列进行，包括在适当的溶剂例如曱醇、乙醇或二甲基曱酰胺中通过胺XII由通式XIa的化合物进行溴取代，得到中间体氨基酯，然后通过在乙酸或聚磷酸中加热通式IIc的化合物进行最终的环合。如下列方案所示，可以由通式xin的化合物开始得到通式ii的化合物，其中Y代表三氟甲磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中A和m具有上述含义和Y代表三氟甲磺酸酯。该反应可以在适当的磺酰化剂例如三氟甲磺酸酐或三氟曱磺酰基氯存在下，在适当的溶剂例如吡啶或二氯甲烷中，在碱例如吡啶或三乙胺存在下，在0。C到室温之间的适当温度下进行。如下列方案所示，可以由通式XIV的化合物开始得到通式XIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>XIVXIII其中A和ffl具有上述含义。该反应可以在强酸例如48%HBr存在下，在室温到溶剂的沸点温度之间的适当温度下，或在路易斯酸例如三溴化硼存在下，在适当的溶剂例如二氯甲烷中，在优选-78。C到室温之间的温度下进行。如下列方案所示，可以在与上述通式IX的化合物转化为通式IIa,b的化合物相同的条件下，由通式XV的化合物反应得到通式XIV的化合物，其中A-CRKXIVa:A=CR!R"m=1;XIVb:A=CIH，m=2):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中Ri、R2和m具有上述含义。如下列方案所示，可以由通式XIb的化合物和通式XII的胺反应得到通式XIV的化合物，其中A=冊3和111=l(XIVc):其中R和R3具有上述含义。该反应可以在与上述由XIa制备化合物IIc相同的条件下进行。如下列方案所示，可以由通式XVI的化合物开始得到通式XIa，b的化合物其中R具有上述含义和Y，代表囟素，优选溴或曱氧基。该反应可以在适当的卣化剂例如N-溴代琥珀酰亚胺存在下，任选在自由基引发剂例如2，2'-偶氮双(2-曱基丁腈)或过氧化苯甲酰存在下，在适当的溶剂例如CCl4、CHC13、乙腈或氯苯中，在室温到溶剂的沸点温度之间的适当温度下进行，任选照射该混合物。如下列方案所示，可以由通式XVII的羧酸和通式XVIII的醇反应得到通式XVI的化合物XVII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>XVI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中R具有上述含义和Y，代表囟素，优选溴或甲氧基。该反应可以在无机酸例如浓硫酸存在下，使用通式XVIII的醇作为溶剂，在室温到溶剂沸点温度之间的适当温度下进行。可替代地，可以使用标准条件h将通式xvn的化合物转化为相应的酰氯，然后通过在碱例如三乙胺存在下，在适当溶剂中例如二氯甲烷，和在o'c到室温之间的适当温度下与通式XVIII的醇反应，将后者转化为通式XVI的相应的酯。如下列方案所示，可以由通式XIX的化合物开始得到通式XIV的化合物，其中A=NR3(XIVc:m=1;XIVd:m=2):XIX<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>XIVc，其中R3和m具有上述含义。当R3是烷基型基团时，该反应可以通过在碱例如氢化钠存在下，在适当的溶剂例如甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在室温到溶剂的沸点温度之间的温度下，用烷化剂例如通式XX的卣化物或烷基磺酸酯、优选烷基碘化物处理来进行。当R3是苯基或杂芳基时，该反应可以通过在碱例如K2C03、Na2C03或K3P04和铜催化剂例如碘化铜(I)存在下，在溶剂例如N-甲基吡咯烷酮中并加热、优选回流下与通式XX的卣化物、优选溴化物反应来进行。可替代地，如下列方案所示，可以由通式XXI的化合物开始以类似的方式得到通式II的化合物，其中A-冊3(IIc:m=l;lid:m=2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R3和m具有上述含义和Y代表卣素，优选溴。该反应在与上述由XIX制备化合物XIVc，d相同的条件下进行。如下列方案所示，通式III的化合物可以是商购的或可以由通式XXII的化合物开始来得到<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中A、R4、R5、R6、n、Ri和Rj具有上述含义。该反应可以在硼试剂、例如bis(pinacolato)diboron、4巴催化剂例如[1，1，-双(二苯基膦)二茂铁]二氯-钯(II)和碱例如乙酸钾存在下，在适当的溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷或二p恶烷中，在室温到溶剂的沸点温度之间的适当的温度、优选加热下进行；或可替代地，在三烷基硼酸酯和强碱例如丁基锂存在下，在适当的溶剂例如四氢呋喃中，在适当的温度，优选在-78。C下冷却下进行，任选随后通过硼酸酯的水解得到相应的硼酸。通式V、VII、VIII、IX、X、XII、XV、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI制备，并且可以方便地被保护，此外，本发明的一些化合物也可以由其他通式I的化合物通过适当的一步或多步的官能团转化反应，使用有机化学公知的反应在所报道的标准试验条件下得到。在基团R;或R4上可以进行一些互变反应，包括，例如通过在Pd催化剂例如披Pd炭或金属还原剂例如氯化锡(II)或铁存在下，在适当的溶剂例如甲醇、乙醇或乙酸中与还原剂例如氢反应，将硝基转化成胺；通过任选在催化量的碱例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在适当的溶剂例如二p恶烷、氯仿、二氯甲烷或吡啶中，任选在碱例如三乙胺或吡啶存在下与磺酰面化物例如磺酰氯反应，将胺转化成磺酰胺；在标准条件下，例如根据上述的方法，将胺转化成酰胺、氨基甲酸酯或脲；通过任选在适当的溶剂存在，优选加热下与胺反应将芳族卣化物转化为芳族胺；通过在碱性条件下用烷化剂处理将酰胺烷基化。在实施例中更详细地解释了这些互变反应中的一些。本领域技术人员显而易见地，可以在通式I的化合物上以及在其任何适当的合成中间体上进行这些互变反应。如上所述，本发明的化合物具有p38激酶抑制剂的作用，诱导促炎症细胞因子减少。因此，预期本发明的化合物可以用于在哺乳动物，包括人中治疗或预防其中p38发挥作用的疾病。包括由细胞因子例如TNF-ot、IL-1、IL-6或IL-8的过度产生导致的疾病。这些疾病包括但不限于，免疫性、自身免疫性和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的诱导有关的病变。优选用本发明的化合物治疗或预防的疾病是免疫性、自身免疫性和炎性疾病。作为一个例子，可以用本发明的化合物治疗的免疫性、自身免疫性和炎性疾病包括风湿性疾病(例如，类风湿性关节炎、牛皮裤性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、Reiter，s综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊推炎)、肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合症)、自身免疫性血液障碍(例如，溶血性贫血、发育不全性贫血(aplasicanemia)、自发性血小板减少症和中性粒细胞减少症)、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和克劳恩病)、宿主移植疾病、同种异体移植物排斥、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活性肝炎(急性和慢性)、原发性胆汁性肝硬变、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿渗、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、斯-约二氏综合征、原发性口炎性腹泻、结节病、Guillain-Barr6综合征、眼色素层炎、结膜炎、角膜结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哞喘、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、尘肺病、肺动脉瓣闭锁不全综合征、肺气肿、肺纤维化、硅肺病、慢性炎性肺病(例如，慢性阻塞性肺病)和气道的其他炎性或阻塞性疾病。可以治疗或预防的心血管疾病包括心肌梗塞、心脏肥大、心功能不全、缺血性-再灌注障碍、血栓形成、凝血酶诱导的血小板聚集、急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和脑血管意外。可以治疗或预防的感染性疾病包括败血症、败血性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性菌的败血症、志贺氏菌病、髓膜炎、脑型疟、肺炎、结核病、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、巨细胞病毒导致的视网膜炎、流行性感冒、疱疹、治疗与重度烧伤有关的感染、感染导致的肌痛、感染继发的恶病质和兽医学病毒感染例如慢病毒、羊关节炎病毒、维斯那-梅迪病毒、猫免疫缺损病毒、牛免疫缺损病毒或犬免疫缺损病毒。可以治疗或预防的骨吸收障碍包括骨质疏松症、骨关节炎、创伤性关节炎和痛风性关节炎，以及与多发性骨髓瘤、骨折和骨移植有关的骨障碍和通常，其中必须诱导成骨细胞活动和增加骨量的所有病变。可以治疗或预防的神经变性疾病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、大脑缺血和外伤性神经变性疾病。可以治疗或预防的增殖性疾病包括子宫内膜异位、实体瘤、急性和慢性髄细胞性白血病、卡波西肉瘤、多发性骨髄瘤、转移性黑素瘤和血管原性障碍例如眼部新血管形成和婴儿血管瘤。p38激酶抑制剂也可以抑制促炎蛋白质例如负责前列腺素产生的环加氧酶-2(C0X-2)的表达。因此，本发明的化合物也可以用于治疗或预防C0X-2介导的疾病，特别是具有水肿、发热和神经肌肉痛例如头痛、癌症导致的疼痛、牙疼、关节痛、痛觉过敏和异常性疼痛的治疗过程。确定化合物抑制p38活性的能力的体外和体内分析是本领域公知的，例如，将受试化合物与纯化的p38酶接触以确定是否发生了p38活性的抑制。可替代地，在受激的外周血单核细胞(PBMCs)或其他细胞类型中，基于细胞的分析可以用于确定化合物抑制细胞因子例如TNFa产生的能力。在下文(参见实施例15)中可以发现分析的详细内容，其中所述分析可以用于测试作为p38抑制剂的本发明的化合物的生物活性。为了选择活性化合物，在10jaM下测试必须导致在实施例l5中提供的至少一个实验中有超过50°/。的抑制活性。更优选地，在1"M下化合物应当显示超过50%的抑制，仍然更优选地，它们应当在0.1jaM显示超过50%的抑制。本发明也涉及一种药物组合物，包含本发明的化合物(或其药学可接受的盐或溶剂化物)和一种或多种药学可接受的赋形剂。从与组合物中的其他成分相容的观点来看，该赋形剂必须是"可接受的"，并且对于接受者无害。本发明的化合物可以以任何药物制剂的形式施用，众所周知，其性质取决于活性化合物的性质和施用途径。可以使用任意的施用途径，例如口服、胃肠外、鼻、眼部、直肠和局部施用。口服的固体组合物包括片剂、颗粒和胶嚢。在任何情况下，制备方法是基于活性化合物和赋形剂的简单混合、千法制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以是，例如稀释剂例如乳糖、微晶纤维素、甘露醇或磷酸氢钙；粘合剂例如，淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂例如羧曱基淀粉钠或交联羧曱基纤维素钠；和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。出于延迟它们在胃肠道中崩解和吸收的目的，可以通过使用已知的技术，进一步地用适当的赋形剂包被，因此在较长的时间里提供了持续的作用，或简单地改善了它们的感官特性或稳定性。也可以通过用天然或合成膜-包衣剂包被在惰性颗粒上来掺入活性化合物。软胶囊也是可能的，其中将活性化合物与水或油性基质例如椰子油、液状石蜡或橄榄油混合。通过加入水制备成口服混悬液的粉末和颗粒可以通过将活性化合物和分散或湿润剂；悬浮剂和防腐剂混合来得到。也可以加入其他赋形剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。口服的液体形式包括乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂，包含常用的惰性稀释剂，例如纯净水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(macrogol)和丙二醇。所述组合物也可以包含辅佐剂例如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂和緩沖剂。根据本发明胃肠外施用的可注射制剂包含无菌溶液、混悬液或乳液，它们在水性或非水性溶剂例如丙二醇、聚乙二醇或植物油中。这些组合物也可以包含辅佐剂例如湿润剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。可以通过任何的已知方法将它们灭菌或制备成在使用前立即溶解于水或任何其他无菌可注射基质中的无菌固体组合物。也可以从无菌物质开始，并且在整个制备过程中将它们保持在这些条件下。对于直肠施用，优选可以将活性化合物配制成油性基例如植物油或固体半合成甘油三酯上或亲水性基例如聚乙二醇(macrogol)上的栓剂。也可以配制本发明的化合物用于通过例如眼、皮肤和肠道的途径局部使用以治疗在易受影响区域或器官中发生的病理。制剂包括乳骨、洗剂、凝胶、粉末、溶液和贴片，其中活性化合物分散或溶解于适当的赋形剂中。对于经鼻施用或吸入，可以将化合物配制成气雾剂，可以用适当的抛射剂将它方便地释放出来。给药的剂量的频率将取决于要治疗疾病的性质和严重度、患者的年龄、一般情况和体重，以及所施用的具体化合物和使用途径，及其他因素。适当剂量范围的一个代表性的例子是每日约0.01mg/Kg到约IOOmg/Kg，可以以单一或分份剂量施用。通过下列实施例说明本发明。实施例s在实施例中使用了下列缩写ACN:乙腈DMF:二甲基甲酰胺DMS0:二曱亚砜EDC.HC1:N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸化物EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇H0Ac:乙酸H0BT:1-幾基苯并三唑水合物MeOH:甲醇PyB0P:(苯并三唑-l-基氧)三吡咯烷磷错六氟磷酸酯TEA:三乙胺THF:四氢呋喃tR:保留时间LC-MS:液相色谱-质语法用下列色谱法进行LC-MS光谱法方法1:柱TracerExcel120,0DSB5"(10mmx0.21mm),温度30°C，流速0.35raL/分钟，洗脱液A-ACN，B=0.1%HC00H,梯度0分钟10%A-10分钟90%A-15分钟90%A方法2:柱X-TerraMSC185"(100mmx2.1mra)，温度30°C,流速0.35mL/分钟，洗脱液A=ACN，B=10mM碳酸氢铵，梯度0分钟10%A-10分钟90%A-15分钟90%A。方法3:柱X-TerraMSC185pm(150mmx2.1mm),;显度30°C，流速0.35mL/分钟，洗脱液A=ACN，B=0.1%HC00H，梯度0分钟10%A-10分钟90%A-15分钟90%A。在100到800amu的扫描范围内，用正电喷射离子化模式得到MS谱。参考实施例14-渙-2-甲基苯甲酸甲酯向4-溴-2-曱基苯甲酸(6.17g,0.29mol)的MeOH(170mL)溶液中加入H2S0495%(3mL)。将其加热至回流过夜并冷却至室温。蒸发溶剂并加入EtOAc。用饱和NaHCO"aqNa2C03和水洗涤有机相。经Na2S04干燥合并的有机相并蒸发溶剂，得到6.43g油状的标题化合物(收率98%)。^NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):2.58(s,3H)，3.89(s,3H)，7.36(d，J=1.8Hz，1H)，7.41(dd，J=8.1Hz，J，=1.8Hz，1H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)。参考实施例24-溴-2-(溴甲基)苯甲酸曱酯向4-溴-2-曱基苯曱酸甲酯(9.60g，0.42mol，在参考实施例1得到)的CC14(150mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(7.46g，0.42mol)和过氧化苯甲酰(O.19g，0.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，同时用250瓦的灯照射，然后过滤除去沉淀的固体。用INNaOH和水洗涤滤液，并经Na2S04干燥。蒸发溶剂，得到11.87g在放置时固化的油状的所需化合物(收率92%，未校正)。HNMR(300MHz，CDC13)5(TMS):3.94(s，3H)，4.90(s，2H)，7.51(dd，J=8.4Hz，J，=2.1Hz，1H)，7.63(d，J-1.8Hz，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)。参考实施例35-溴-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.9mmo1,在参考实施例2中得到)的MeOH(40mL)溶液中加入苯胺(O.93g，5.1mmol)和TEA(l.05mL:7.6mmol)。将该混合物加热至回流24小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂并在硅胶上通过色谱法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到1.07g的所需化合物，杂质为起始物质苯胺。将该产品溶解于CHCh中并用INHC1洗涤有机相，经Na2S04干燥并蒸发溶剂，得到O.98g的标题化合物(收率67%)。力NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):4.85(s，2H)，7.18(m，1H)，7.46(m，2H)，7.64-7.86(复合信号,5H)参考实施例3A-3P，3AA-3AC按照与参考实施例3所述类似的方法，但是在每种情况中都是从适当的胺开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>参考实施例3D:力NMR(300MHz,CDCl3)5(TMS):4.86(s,2H)，7.45-7.60(复合信号，2H)，7.71(m，2H)，7.80(m，1H)，8.19(m，2H)。参考实施例3Q(1S，2S)-5-溴-2-(2-羟基-1-羟基甲基-2-苯基乙基)-2，3-二氢异吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴曱基)苯甲酸曱酯(0.8mmo1,在参考实施例2中得到)的MeOH(7mL)溶液中加入(lS，2S)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(0.27g，1.6mmol)。将该混合物加热至回流过夜和并冷却至室温。蒸发溶剂并在CHCl3中搅拌由此得到的粗产品并过滤。用CHCh和水洗涤该固体，然后真空干燥，得到0.13g的标题化合物(收率45%)。LC-MS(方法1):"=6.54分钟；m/z=362.0/364.0[M+H]+。参考实施例3R-3Y按照与参考实施例3Q所述类似的方法，但是在每种情况中都是从适当的胺开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>7.51(d，J=8.4Hz，1H)，7.60-7.63(复合信号，2H)。参考实施例52，2-二甲基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氢萘-l-酮向氢化钠(55%，在矿物油中，26.80g，0.55raol)的苯(159mL)混悬液中加入6-曱氧基-l，2，3,4-四氢萘-l-酮(50.00g，0.28mol)和碘化甲烷(99.10g，0.69mol)。将该混合物加热至回流过夜并冷却至室温。在加入几滴MeOH以石皮坏过量的氢化物后，加入EtOAc和水。分离该相并用EtOAc再萃取水相。经Na2S(X干燥合并的有机相并蒸发溶剂，得到标题化合物(定量收率)。lH腿(80MHz,CDC13)5(TMS):1.19(s，6H)，1.94(t，J=6.5Hz，2H)，2.93(t，J=6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，6.67(宽s，1H)，6.80(dd，J=9Hz，J，=2Hz，1H)，7.99(d，J=9Hz，1H)。参考实施例62，2-二甲基-6-羟基-l，2，3，4-四氢萘-l-酉同将2，2-二曱基-6-甲氧基-l，2,3，4-四氢萘-1-酮(20.0g，98mmol，在参考实施例5中得到)和48%aqHBr(279mL)的混合物加热至回流2小时。然后馏出HBr，将反应粗产品冷却至室温并用水和乙醚稀释。分离该相，用lNNaOH从有机相中萃取产品。用WHC1酸化碱性水相，过滤分离所得到的固体并真空干燥，得到16.06g的褐色固体状的所需化合物(收率86%)。NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):1.21(s，6H)，1.96(t，J=6.3Hz，2H)，2.92(t，J-6.3Hz，2H)，5.62(s，1H,0H)，6.65(d，J=2.4Hz，1H)，6.76(dd，J=8.4Hz，J，=2.4Hz,1H)，7.98(d，J=8.4Hz，1H)。参考实施例72，2-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基三氟甲磺酸酯在0。C冷却下向2，2-二甲基-6-羟基-l，2，3，4-四氢萘-l-酮(15.00g，78.8mmol，在参考实施例6中得到)的吡咬(40mL)溶液中加入三氟曱磺酸酐(24.46g，86.7mmol)。将反应混合物加热至室温，搅拌过夜。在用水和EtOAc稀释后，分离该相，用EtOAc再萃取水相3次。用水洗涂合并的有机相，用10%HC1洗涤2次，经Na2S04干燥并蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到21.54g的所需化合物(收率85%)。〗H腿(300MHz，CDCh)5(TMS):1.23(s，6H)，2.02(t，J=6.3Hz，2H)，3.03(t，J=6.3Hz，2H)，7.15(d，J=2.4Hz，1H),7.20(dd，J=8.7Hz，J，=2.4Hz，1H)，8.13(d，J=8.7Hz,1H)。参考实施例8乙基N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基曱酸酯在0。C冷却下向3-曱氧基苯胺(25.00g，0.17mol)和TEA(25mL,0.18raol)的CH2C12(500mL)溶液中滴加氯甲酸乙酯(19.53g，0.18mol)，将反应混合物在0。C下搅拌1.5小时。然后加入水，分离该相。用CH2Ch再萃取水相。经Na2S04干燥合并的有机相并蒸发溶剂，得到所需化合物(将收率定量)。力腿(300MHz,CDC13)5(TMS):1.23(t，J=7.2Hz，3H)，2.78(t,J=6.9Hz，2H)，3.43(q，J-6.6Hz,2H)，3.80(s,3H)，4.10(q，J=6.9Hz，2H)，4.69(宽s，1H)，6.74-6.79(复合信号，3H),7.22(t，J=7.8Hz，1H)。参考实施例96-甲氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮将N-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]氨基甲酸乙酯(18.98g，85.0mmol，在参考实施例8中得到)和聚磷酸(60g)在120。C下加热3小时，然后冷却至60aC。加入水和EtOAc并将混合物冷却至室温。分离该相并用CHCh再萃取水相数次。经Na2S0,干燥合并的有机相并蒸发溶剂。在硅胶上通过色语法純化所得到的粗产品，使用极性增强的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱液，得到10.24g的所需化合物(收率68%)。H腿(300MHz，CDCU5(TMS):2.97(m，2H)，3.55(m，2H)，3.85(s，3H),6.31(宽s，1H)，6.70(d，J=2.1Hz，1H)，6.85(dd，J=8.7Hz，J，=2.4Hz，1H)，8.01(d，J=8.4Hz，1H)。参考实施例102-(2-氯苯基)-6-曱氧基-1，2，3,4-四氢异喹啉-l-酮在氩气下向6-甲氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮(1.50g，8.5nnnol,在参考实施例9中得到)的N-甲基吡咯烷酮(4mL)溶液中加入l-溴-2-氯苯(2.34g，12.3mmol)、碘化铜(I)(0.33g，1.7mmol)和碳酸钾(2.33g，16.9mraol)，将混合物在200。C下加热过夜。将其冷却并加入CHCl3和1NNaOH。分离该相并用CHCl3再萃取水相2次。经Na2S04干燥合并的有机相并蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到2.01g的所需化合物(收率77%)。LC-MS(方法1):tR=8.05分钟；m/z=288.1/290.1[M+H]+。参考实施例112-(2-氯苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮在氩气和-78X:冷却下，向2-(2-氯苯基)-6-曱氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮(2.01g，7.0mmo1，在参考实施例10中得到)的干燥CH2Ch(40mL)溶液中加入三溴化硼(在CH2Cl2中1M，13.9mL，13.9mmol)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。在用冰冷却后加入INHC1并将该混合物在30C下搅拌30分钟。然后分离该相并用CHCh再萃取水相。经Na2S0,干燥合并的有机相并蒸发溶剂，得到1.86g的所需化合物(收率98%)。LC-MS(方法1):"=6.41分钟；m/z-274.1/276.1[M+H]+,参考实施例122-(2-氯苯基)-l-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯向2-(2-氯苯基)-6-羟基-l，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮(1.82g，6.7mmol，在参考实施例11中得到)的CH2C12(50mL)溶液中加入吡咬(1.1mL，13.3mmol)。在0。C下冷却该溶液，并加入三氟曱磺酸酐(2.06g，7.3mmol)。将混合物加热至室温并搅拌过夜。在用水稀释后，分离该相并用CH2Ch再萃取水相。用1NHC1洗涤合并的有机层，经Na2S0,干燥并蒸发溶剂。在硅胶上通过色镨法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到2.14g的所需化合物(收率80%)。LC-MS(方法1):tR=9.65分钟；m/z=406.0/408.0[M+H〗+.参考实施例132-乙基-6-曱氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-l-酉同向6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮(3.00g，16.9mmol，在参考实施例9中得到)的曱苯(40mL)和THF(40mL)溶液中分份加入氢化钠(55%，在矿物油中，3.80g，87.2mmol)。然后加入碘化乙烷(6.73g，43.2inmol)并将混合物在50。C下加热过夜。在连续3天里加入另外的碘化乙烷部分(6.73g,43.2mmol)，同时将混合物在50匸下加热。将反应混合物冷却至室温并加入几滴MeOH以破坏过量的氢化物。用EtOAc和水稀释并分离该相。用EtOAc彻底再萃取水相并用2NNaOH和INHC1洗涤合并的有机层。经Na2S04干燥有机相并蒸发溶剂。在硅胶上通过色镨法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到1.60g的标题化合物(收率46%)。NMR(300MHz，CDCh)5(TMS):1.20(t，J=7.2Hz，3H)，2.95(t，J=6.6Hz,2H)，3.51-3.64(复合信号,4H)，3.64(s，3H)，6.65(d，J=2.7Hz，1H)，6.83(dd，J=8,7Hz，J，=2.7Hz，1H)，8.02(d，J=8.7Hz,1H)。参考实施例142-乙基-6-羟基-l，2，3,4-四氢异喹啉-l-酉同按照与参考实施例11所述类似的方法，但是从2-乙基_6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异会啉-l-酮(在参考实施例13中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):"=4.66分钟；m/z=192.1[M+H]+.参考实施例152-乙基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯按照与参考实施例12所述类似的方法，但是从2-乙基-6-羟基-l，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮(在参考实施例l4中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):tR=8.44分钟；m/z=324.0[M+H〗+。参考实施例162-千基-6-曱氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮按照与参考实施例13所述类似的方法，但是使用溴千代替碘乙烷，得到所需化合物。LC-MS(方法1):"=8.50分钟；m/z=268.0[M+H]+。参考实施例172-苄基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮按照与参考实施例11所述类似的方法，但是从2-苄基_6-曱氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-l-S同(在参考实施例16中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):U=6.53分钟；m/z=254.2[M+H]+。参考实施例182_苄基-1-氧代-1，2，3，4_四氢异喹啉-"基三氟曱磺酸酯按照与参考实施例12所述类似的方法，但是从2-苄基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮(在参考实施例l7中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):tR=9.82分钟；m/z=386.1[M+H]+。参考实施例194-曱基-3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸在氩气下向3-碘-4-甲基苯甲酸(3.71g,l4.2mmol)的DMF(130mL)溶液中力口入bis(pinacolato)diboron(7.20g，28.4mmol)、[1，1，-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(1.04g，1.28mmol)和乙酸钾(6.95g，70.9mmo1)。将该混合物在80。C下加热过夜并冷却至室温。蒸发溶剂并用水和E10Ac稀释残留物。分离该相并用E10Ac萃取水相。用3NHC1将合并的有机层洗涤2次，并经Na2S04干燥。蒸发溶剂并在硅胶上通过色i普法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到标题化合物，杂质是起始物质bis(pinacolato)diboron。在己烷中搅拌产品，过滤并真空干燥得到2.41g的纯净物质(收率65%)。力NMR(300MHz，CDCU5(TMS):1.36(s，12H)，2.61(s，3H)，7.25(d，J=8.1Hz，1H)，8.02(dd，J=8,1Hz，J，=2.1Hz，1H)，8.48(d，J=2.1Hz,1H)。LC-MS(方法1):tR=7.57分钟；m/z=261,0[M-H]。参考实施例19A3-(4，4，5,5-四甲基[l，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯曱酸按照与参考实施例19所述类似的方法，但是从3-碘苯甲酸开始，得到所需化合物。NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):1.28(s，12H)，7.48(t，J=7.8Hz，1H)，8.03(m，1H)，8.19(m，1H)，8.55(s，1H)。参考实施例19B4-氯-3-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸按照与参考实施例19所述类似的方法，但是从4-氯-3-碘苯甲酸开始，得到所需化合物。^NMR(300MHz，CDCh)5(TMS):1.38(s，12H)，7.45(d，J=8.4Hz，1H)，8.04(dd，J=8.4Hz，J，=2.4Hz，1H)，8.41(d,J=2.1Hz，1H)。参考实施例19C4-曱氧基-3-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸按照与参考实施例19所述类似的方法，但是从3-碘-4-甲氧基苯甲酸开始，得到所需化合物。HNMR(300MHz，CDCh)5(TMS):1.36(s,12H)，3.91(s，3H)，6.90(d，J=8.7Hz，1H)，8.15(dd，J=8.7Hz，J，=2.4Hz，1H)，8.41(d，J=2.4Hz，1H)。参考实施例204-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异巧1哚-5-基)苯曱酸在氩气下向5-溴-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮(400mg，1.39mmol，在参考实施例3中得到)、4-甲基-3-(4，4，5,5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸(0.36g，L39mmol,在参考实施例19中得到)和Pd(PPh3)4(0.16g，0.14mmol)的l，2-二曱氧基乙烷(20mL)混悬液中加入1MNa2C03(12mL)。将该混合物在90。C下加热4小时。将其冷却并加入CHC13。分离该相并用2NNaOH再萃取有机相。用3NHC1酸化合并的碱性水相，并用CHCh萃取。经Na2S04干燥合并的有机相并蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.13g的标题化合物(收率27%)。LC-MS(方法1):tR=8.41分钟；m/z=344.0[M+H]+.参考实施例2OA-200按照与参考实施例20所述类似的方法，但是在每种情况中都是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>按照与参考实施例20所述类似的方法，但是在每种情况中都是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物参考实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>5-(5-氨基-2-曱基苯基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮在氩气下向4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异-引咮-5-基)苯甲酸(O.39g，1.14mmo1，在参考实施例20中得到)的DMF(30mL)溶液中滴加TEA(O.17g，1.71mmol)的DMF(3mL)溶液，然后滴加二苯基磷酰基叠氮化物(O.47g，1.71mmol)的DMF(3mL)溶液，将该混合物在室温下搅拌3小时。在加入水(1.6mL)后，将该反应混合物在100'C下加热1小时，然后将其冷却至室温。蒸发溶剂并加入CHCh。用饱和NaHC(V冼涤有机相3次，经Na2S04干燥并蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.18g的标题化合物(收率50%)。LC-MS(方法1):tR=6.90分钟；m/z=315.2[M+H]+.参考实施例275-(5-氨基-2-曱基苯基)-2，2-二曱基茚满-1-酮按照与参考实施例26所述类似的方法，但是从3-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯曱酸(在参考实施例n中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):tR=6.48分钟；m/z=266.2[M+H]+.参考实施例28N-环丙基-3-碘-4-曱基苯甲酰胺向3-捵-4-曱基苯甲酸(4.5g，17.2mmol)的DMF(150mL)溶液中加入EDC.HC1(3.93g，20.5mmol)、H0BT(2.32g，17.2mmol)和N-甲基吗啉(5.21g，51.5mmo1)),将该混合物在室温下搅拌1小时。加入环丙胺(0.98g，17.2mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂和CHCl3并加入饱和Na跳。分离该相并经Na2S0j干燥有机相。蒸发溶剂并在硅胶上通过色语法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到4.12g的标题化合物(收率80%)。LC-MS(方法1):tR=7.39分钟；m/z=302.0[M+H]+.参考实施例29N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四曱基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯曱酰胺按照与参考实施例19所述类似的方法，但是从N-环丙基-3-碘-4-甲基苯甲酰胺(在参考实施例28中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):tR=8.58分钟；m/z=302.2[M+H]+。参考实施例304-(3-氨基苯基)吗啉a)4-(3-硝基苯基)吗啉向吗啉(6.8mL，77.9mmol)的DMS0(25mL)溶液中加入1-氟-3-硝基苯(2.0g，14.2mmol)并将该混合物在110。C下加热48小时。再加入吗啉(3.4mL，38.9mmol)并在110。C下继续搅拌24小时。然后将反应混合物倾倒入水中，过滤所得到的沉淀物，并在真空烘箱中干燥，得到2.35g的标题化合物(收率79%)。LC-MS(方法1):tR=7.18分钟；m/z=209.1[M+H]+。b)标题化合物向4-(3-硝基苯基)吗啉(2.34g,11.3mmo1,在a部分中得到)的EtOH和DMF(120mL)的4:1混合物的溶液中加入在活性炭(湿润，50%水)上的0.23g的10%Pd，并在氢气氛下在室温下搅拌4小时。通过硅藻土垫过滤该混合物并浓缩滤液至干燥，得到1.87g的标题化合物(收率93%)。LC-MS(方法1):"=1.47分钟；m/z=179.2[M+H]+。参考实施例312-(3-氨基苯基)吡啶在氩气下向2-溴吡啶(O.5g，3.2mmo1)、3-氨基苯基硼酸(0.49g，3.2mmol)、无水K2C03(0.87g，6.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.36g，0.32ramol)的l，2-二甲氧基乙烷(50mL)混悬液中加入水(O.66mL)。在氩气下将该混合物在80r下加热过夜。冷却并加入水和EtOAc。分离该相并用Et0Ac再萃取水相。经Na2S04干燥合并的有机相并蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到0.22g的标题化合物(收率42%)。LC-MS(方法1):U=1.46分钟；m/z=171.2[M+H]+。参考实施例325-(环丙基氨基羰基)-3-氟-2-曱基硼酸a)3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酸在冷却至0。C下向在三氟曱磺酸(10mL)中的3-氟-4-曱基苯曱酸(1.54g，10.0mmol)混合物中，分份加入N-珙琥珀酰亚胺(2.25g，10.Ommol)。将混合物在0。C下搅拌3小时，然后在室温下搅拌过夜。将粗产品倾倒入40mL的冰水中。过滤所沉淀的固体，用水洗涤。将粗制固体溶解于EtOAc中，并用盐水洗涤。经Na2S04干燥有机相并蒸发溶剂，得到2.3g的标题化合物(收率82%)。LC-MS(方法2):tR=4.17分钟；m/z=279.2[M-H]—。b)3-氟-5-碘-4-曱基苯甲酰氯将3-氟-5-碘-4-甲基苯曱酸(2.3g,8.2mmo1，在a部分中得到)的亚硫酰氯(3mL)混合物在100TC下加热2.5小时。蒸馏出溶剂，得到标题化合物，其是在下列步骤中直接使用的粗产品。c)N-环丙基3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺将在CH2Cl2(10oiL)中的3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰氯(8.2mmol，在b部分中得到)、碳酸钠(2.5g，23.5mmol)和环丙胺(1.3mL，18.7mmol)混合物在室温下搅拌72小时。滤除沉淀的固体，并用C仏Cl2和EtOAc洗涂。将滤液浓缩至干燥并在硅胶上通过色谱法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到1.8g的标题化合物(收率69%)。LC-MS(方法2):U=7.41分钟；m/z=320.3[M+H〗+。d)标题化合物在氩气氛下将在THF(27mL)中的N-环丙基3-氟_5-碘-4-曱基苯甲酰胺(1.8g，5.6mmol，在c部分中得到)冷却至0。C。然后分份加入氢化钠(0.44g60。/。在矿物油中，llmmol)加入。当停止产生氢气时，将反应混合物在-78。C下冷却并在25分钟的时间里緩慢加入正丁基锂(7.2mL,在己烷中的1.6M溶液，11.5mmol)，同时维持温度在-70。C下。然后緩慢加入硼酸三异丙酯(2.88mL，12.4mmol)，并在-70。C下再搅拌4小时。然后加入水(7.2mL)停止反应，将混合物加热至5。C。加入EtOAc和饱和氯化铵并分离该相。用另外的饱和氯化铵和盐水洗涤有机相，经Na2S04干燥并蒸发溶剂。在硅胶上通过色i普法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到O.62g的标题化合物(收率46%)。LC-MS(方法2):U=4.11分钟；m/z=238.4[M+H]+。实施例1N-环丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯甲酰胺向4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯甲酸(62mg，0.18mmo1，在参考实施例20中得到)的DMF(5mL)溶液中加入环丙胺(12mg,0.21mmol)、H0BT(24mg，0.18mmol)、PyB0P(94mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.09mL),将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并加入CHCl3和INNa2C03。分离该相并经Na2S04干燥有机相。蒸发溶剂并在硅胶上通过色傳法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到34mg的标题化合物(收率49%)。LC-MS(方法1):U=8.38分钟；m/z=383.0[M+H]+。实施例1A-1C按照与实施例l所述类似的方法，但是在每种情况中都是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>实施例1DN-环丙基-3-[2-(2,2-二甲基-3-羟丙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲咮-5-基]-4-曱基苯甲酰胺向3-[2-(2，2-二曱基-3-羟丙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酸(85mg，0.24mmol，在参考实施例20D中得到)的DMF(3mL)溶液中加入EDC.HCl(50mg，0.26mmo1)、HOBT(30mg，0.24mniol)和N-甲基吗啉(67mg，0.69隨ol))，将混合物在室温下搅拌1小时。加入环丙胺(13mg，0.24mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并加入CHCl3和饱和NaHC03。分离该相，用盐水洗涤有机相，然后经Na2S(^干燥。蒸发溶剂并在硅胶上通过色镨法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到49mg的标题化合物(收率52°/。)。LC-MS(方法1):"=6.89分钟；m/z=393.2[M+H〗+。实施例1E-1Q按照与实施例1D所述类似的方法，但是在每种情况中都是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>需化合物。LC-MS(方法1):tR-8.34分钟；m/z-334.2[M+H]+.实施例2A-2I按照与实施例2所述类似的方法，但是在每种情况中都是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>实施例3N-环丙基-3-(2-乙基-l-氧代-l，2，3，4-四氢异会啉-6-基)-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例l所述类似的方法，但是从3-(2-乙基-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-4-甲基苯甲酸(在参考实施例22中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):"-7.12分钟；m/z=349.2[M+H〗+。实施例43-(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法，但是从3-(2-节基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-4-甲基苯甲酸(在参考实施例23中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):tR=8.54分钟；m/z=411.3[M+H]+。实施例4A按照与实施例4所述类似的方法，但是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>3-[2-(2-氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-N-环丙基-4-甲基苯曱酰胺按照与实施例1所述类似的方法，但是从3-[2-(2-氯苯基)-l-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基]-4-甲基苯甲酸(在参考实施例24中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):h=8.60分钟；m/z=431.1/433.2[M+H]+。实施例6N-环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代-l，2，3,4-四氢萘-6-基)-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法，但是从3-(2，2-二甲基-l-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-4-曱基苯甲酸(在参考实施例25中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):U=9.23分钟；m/z=348.2[M+H]+。实施例6A按照与实施例6所述类似的方法，但是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物_<table>complextableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例7N-环丙基_3-[2-(2-羟基乙基)-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺在氩气下向5-溴-2-(2-羟基乙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(150mg，0.59mmo1，在参考实施例3H中得到)、N-环丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基[1,3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(176mg，0.59画l，在参考实施例29中得到)和Pd(PPhK67mg，0.06mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(22mL)混悬液中加入lMNa2C03(5.2mL)。将该混合物在90。C下加热过夜并冷却至室温。加入水和EtOAc，分离该相并用EtOAc再萃取水相。用盐水洗涤合并的有机层，在经Na2S04干燥并蒸发溶剂。在硅胶上通过色谱法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到56mg的标题化合物(收率28%)。LC-MS(方法1):tR-5.41分钟；m/z-351.2M+H]+。实施例7A-7P按照与实施例7所述类似的方法，但是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>实施例82-环丙基-N-[4-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯基]乙酰胺向5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(90mg，0.28mmol，在参考实施例26中得到)的DMF(8mL)溶液中加入环丙基乙酸(34mg，0.34mmo1)、HOBT(38mg，0.28mmo1)、PyB0P(145mg，0.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL)，将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并加入CHCl3和饱和NaHC03。分离该相并经Na2S04干燥有机相。蒸发溶剂并在硅胶上通过色谱法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到70mg的标题化合物(收率62%)。LC-MS(方法1):"=9.76分钟；m/z=397.2[M+H]+。实施例8A-8D按照与实施例8所述类似的方法，但是在每种情况下从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>实施例9N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4_曱基苯基]噻吩_3_曱酰胺向噢汾-3-甲酸(24mg，0.19mmol)的DMF(5mL)溶液中加入EDC.HC1(43mg，0.19mmol)、HOBT(25mg，0.19mmol)和N-甲基吗啉(57mg，0.56mmol))，将混合物在室温下搅拌1小时。加入5-(5-氨基-2-甲基苯基)-2，2-二甲基茚满-1-酮(50mg，0.19mmol，在参考实施例27中得到)，并将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并加入EtOAc和lNNaOH。分离该相并用1NHC1、盐水洗涤有机相，然后经Na2S(X干燥。蒸发溶剂并在硅胶上通过色谱法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到46mg的标题化合物(收率66%)。LC-MS(方法1):tR=9.70分钟；m/z=376.1[M+H]+。实施例9A按照与实施例9所述类似的方法，但是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>实施例10N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)异烟酰胺将2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]异烟酰胺(105mg，0.26mmo1，在实施例8D中得到)的吡咯烷(0.28mL)在80。C下加热过夜。蒸发溶剂并加入水和CHCh。分离该相并用CHC13再萃取水相。经Na2S04干燥合并的有机相。蒸发溶剂并在硅胶上通过色谱法纯化所得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到68mg的标题化合物(收率59%)。LC-MS(方法1):U=6.60分钟；m/z-440.3[M+H]+。实施例10A按照与实施例IO所述类似的方法，但是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实施例11l-千基-3-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]脲向5-(5-氨基-2-曱基苯基)-2，2-二甲基茚满-l-酮(75mg，0.28mmol，在参考实施例27中得到)的DMF(1mL)溶液中加入异氰酸千酯(45mg,0.34咖ol),将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并在硅胶上通过色语法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到84mg的标题化合物(收率56%)。LC-MS(方法1):tR=9.51分钟；m/z=399.3[M+H]+。实施例11A按照与实施例11所述类似的方法，但是从适当的化合物开始，得到了下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>实施例123-[2-(3-氨基苄基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-N-环丙基-4-曱基苯曱酰胺向N-环丙基-4-曱基-3-[2-(3-硝基千基)-l-氧代-2，3-二氢异丐j哚-5-基]苯甲酰胺(73mg，0.17mmol，在实施例7B中得到)的EtOH(5.5mL)溶液中加入氯化锡(II)水合物(O.19g,0.83mmol)，将混合物加热至回流3小时。冷却，蒸发溶剂并用E10Ac稀释残留物。用饱和NaHC03和盐水洗涤有机相，并经Na2S04干燥。蒸发溶剂并在硅胶上通过色镨法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，得到54mg的标题化合物(收率80%)。LC-MS(方法1):U=5.62分钟；m/z=412.3[M+H]+。实施例13N-环丙基-3-[2-(3-甲磺酰基氨基节基)-l-氧代-2，3-二氢异吲咮-5-基]-4-甲基苯甲酰胺在氩气下向在干燥CH2C12(0.5mL)中的3-[2-(3-氨基千基)-l-氧代_2，3-二氩异p引哚-5-基]-N-环丙基-4-甲基苯曱酰胺(44mg，0.11mmol，在实施例12中得到)、4-二甲基氨基吡啶(0,5mg,0.004mmol)和吡淀(10mg，0.13mmol)的混合物中加入甲磺酰氯(15mg,0.13mmo1)的千燥CH2C12(0.5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。然后用CH2Ch和饱和NaHC03稀释并分离该相。用(^2(]12再萃取水相并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥。蒸发溶剂并在硅胶上通过色谱法纯化由此得到的粗产品，使用极性增强的己烷-Et0Ac混合物作为洗脱液，得到45mg的标题化合物(收率86%)。LC-MS(方法1):"-6.89分钟；m/z=490.3[M+H〗+。实施例143-(2-苄基-l-氧代-l，2，3,4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基苯甲酰胺按照与实施例1所述类似的方法，但是从3-(2-节基-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)苯甲酸(在参考实施例23A中得到)开始，得到所需化合物。LC-MS(方法1):tR=8.15分钟；m/z-397.2[M+H]+。实施例15生物测定p38a酶活性的抑制(测试1):在25jaL的最终体积中，在緩冲的Tris25mMpH7.5，BGTA0.02瓜M中培养总计5mL的测试产品(最终浓度，0.001-10jaM)，含O.33mg/mL的髓磷脂碱蛋白的5-10mU的p38a,乙酸Mg"(10mM)和[y"P-ATP](100iLiM，比活度500cpm/pmo1)。在室温下培养40分钟后，通过加入5iaL的3%磷酸溶液停止反应。将反应混合物(IOpL)通过过滤器(P30)，在干燥和通过液体闪烁计数前用75mM磷酸溶液洗涤3次，共5分钟，用甲醇洗涤l次。p38a酶活性的抑制(测试2):将5&存在100%DMSO中的化合物首先在DMSO中稀释成lxl(T至3.2xl(T8M的浓度，然后进一步在激酶测定緩冲液(IOmMTris-HCl，pH7.2,10mMMgCl"0.01%吐温20，0.05%NaN"1mMDTT)中稀释成4x10—5至1.3xl(T、的浓度范围。将每种化合物的5uL溶液转移到384-孔的黑色Optiplate(Packard,6007279)中，然后加入5|jL的ATP(Boehringer，519987)、5的荧光素标记的EGFR肽底物和5jiL的活性p38oc激酶(GST-标记的融合蛋白对应于全长的人p38a;在大肠杆菌中通过Upstate,14-251表达)，均在激酶分析緩冲液(见表l中的最终浓度)中稀释。将该混合物在室温(RT)下培养2小时。通过加入60iaL的IMAP结合试剂停止反应，其中所述结合试剂已经在IMAP结合緩冲液(在MilliQ中进行储备浓度的5倍稀释)中稀释400倍。在RT下培养30分钟后，在AnalystTM多模式荧光板读数器(MolecularDevices)上，在485nm的激发波长和530認的发射波长(l秒/孔)下测定FP。表l:测定条件激酶最终浓度(来自Upstate)底物最终浓度ATP最终浓度p38cc/SAPK2a，0.30U/mL活性LVEPLTPSGEAPNQK-(Fl)240nM20如下进行数据处理以没有加入p38酶作为最大抑制作用，加入p38酶作为最小抑制作用来计算百分比作用。在每个实验中，重复测试个体化合物的浓度并计算每种浓度的百分比作用。在人外周血单核细胞(PBMCs)中对LPS诱导的TNF-cc释放的抑制PBMCs:用等体积的不含钓或镁的磷酸盐緩沖盐水稀释得自健康受试者的肝素化的静脉血。将等分的30mL的混合物转移到包含15mL的Ficoll-Hypaque(l.077g/mL)的50mL离心管中。在室温下将该管以1200xg离心20分钟而不制动。用吸量管移出单核细胞上约三分之二的血小板带。小心地将单核细胞转移到50mL管中，用磷酸盐緩冲盐水洗涤两次，在室温下以300xg离心10分钟，以2xl(T个细胞/mL的细胞密度再悬浮于补充了1%失活胎牛血清的RPMI中。测定在37。C和5%c02的大气中，将100的单核细胞(2xl06个细胞/mL)在96孔板中培养19小时，所述96孔板带有50juL的受试产品(最终浓度，0.001-10yM)和最终浓度为400ng/mL的50uLLPS(大肠杆菌055B5，Sigma)。用商业ELISA试剂盒(BiosourceInternational)定量上清液中释放的TNFot的量。在IOmM下，所有实施例的化合物在至少一个上述的测定中显示了超过50%的抑制作用。权利要求1.通式I的化合物其中A代表CR1R2或NR3；R1和R2独立地代表C1-4烷基；R3代表-(CH2)p-Cy1，或任选被一个或多个R7取代的C1-6烷基；m代表1或2；R4代表-B-R8；R5代表氢、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；R6可以连接到苯环任意可用的碳原子上并代表卤素或甲基；n代表0或1；B代表-CONR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-；R7代表羟基、C1-4烷氧基、卤素、-NR10R10或任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代的苯基，并且相同碳原子上的其他两个R7可以结合在一起形成-(CH2)q-基团；R8代表C1-6烷基或-(CH2)p-Cy2；p代表0，1或2；q代表2，3，4，5或6；Cy1代表苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们全部可以任选被一个或多个R11取代；Cy2代表苯基、杂芳基或C3-7环烷基，它可以全部任选被一个或多个R12取代；R9和R10独立地代表氢或C1-4烷基；R11代表卤素、R13、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR14’R14’、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’或Cy3；R12代表C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或Cy3；R13代表C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基；R13’代表氢或R13；R14代表C1-4烷基或C1-4羟基烷基；R14’代表氢或R14；和Cy3代表苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，其可以全部任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；或其盐。2.根据权利要求l的化合物，其中R3代表-(CH2)p-Cy1。3.根据权利要求l的化合物，其中A代表CIUU。4.根据权利要求1或2的化合物，其中A代表冊3。5.根据权利要求1到4任一项的化合物，其中m代表1。6.根据权利要求1到4任一项的化合物，其中m代表2。7.根据权利要求l，2，4,5或6任一项的化合物，其中R3代表-(CH2)p-Cy1，R3中的p是O，Cy1代表苯基或杂芳基，它们全部可以任选被一个或多个R11取代。8.根据权利要求1到7任一项的化合物，其中R5代表C1-4烷基、卣素或C1-4烷氧基。9.根据权利要求1到8任一项的化合物，其中B代表-C0NR9-10.根据权利要求l到9任一项的化合物，其中Rs代表-(CH2)p-Cy2。11.根据权利要求10的化合物，其中R8代表-(CH2)p-Cy2代表且Cy2代表C3-7环烷基。12.根据权利要求l的化合物，选自N-环丙基-4-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯甲酰胺；N-环丙基甲基-4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3_二氢异吲哚-5-基)苯曱酰胺；3-(2-爷基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-苄基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基)-N-环丙基甲基-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2，2-二甲基-3-羟丙基)-1-氧代-2,3-二氢异吲味-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(l-幾基甲基环戊基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯曱酰胺；(1S，2S)-N-环丙基-3-[2-(2-羟基-1-羟基曱基-2-苯基乙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；反-N-环丙基-3-[2-(1-羟基环己-4-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基-5-氨磺酰基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异p引咪-5-基]-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(3-羟基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异巧|哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基-6-曱基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-(l-氧代-2-(噻唑-2-基)-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(4-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；4-氯-N-环丙基-3-[2-(2-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(5-氯-2-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(4-氯-2-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2-(2-羟基苯基)-1-氧代-2,3-二氢异吲咪-5-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基曱基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯曱酰胺；N-丁基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯曱酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-曱基-N-苯基苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-异丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-4-曱基-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基-N-[3-(吗啉-4-基)苯基]苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基-N-[3-(吡啶-2-基)苯基]苯甲酰胺；N-节基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2-乙基-l-氧代-l，2,3，4-四氢异喹啉-6-基)-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-苄基-1-氧代-1,2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基-4-甲基苯曱酰胺；3-(2-苄基-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基甲基-4-甲基苯曱酰胺；3-[2-(2-氯苯基)-l-氧代-l，2，3,4-四氢异喹啉-6-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基)-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基)-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟基乙基)-1-氧代_2,3-二氢异吲哚-5-基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-(吡啶_4-基曱基)-2，3-二氢异吲咮-5-基)苯甲酰胺；N-环丙基-4-曱基-3-[2-(3-硝基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]苯甲酰胺；3-[2-(3-氰基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-[2-(3-(吗啉-4-基)苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]苯甲酰胺；3-(2-(联苯基-3-基)-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-5-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(3_羟丙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-[2-(2-(吗啉-4-基)乙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]苯曱酰胺；N-环丙基-4-甲基-3-[1-氧代-2-(2-吡啶-3-基乙基)-2，3-二氢异吲咮-5-基]苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(吲唑-6-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(引哚-5-基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；3-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-N-环丙基-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-乙基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-甲氧基苯基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯酰胺；N-环丙基-5-氟-3-[2-(2-羟基苯基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-5-氟-3-[2-(2，2-二甲基-3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异。引咮-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；2-环丙基-N-[4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基)苯基]乙酰胺；N-[4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基_2,3-二氢异吲哚-5-基)苯基]呋喃-3-曱酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]环丙基甲酰胺；2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]乙酰胺；2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]异烟酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]噻吩-3-曱酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；N-[3-(2,2-二曱基-1-氧代茚满-5-基)-4-曱基苯基]-2-(吡咯烷200680023005.X权利要求书第7/7页-l-基)异烟酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]-2-(吗啉-4-基)异烟酰胺；l-节基-3-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]脲；1-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-4-甲基苯基]-3-异丙基脲；3-[2-(3-氨基苄基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-N-环丙基-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(3-甲磺酰基氨基苄基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基]-4-甲基苯甲酰胺；和3-(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-N-环丙基苯甲酰胺。13.药物组合物，包含根据权利要求1到12任一项的通式I的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的赋形剂。14.根据权利要求1到12任一项通式I的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防p38介导的疾病的药物中的应用。15.根据权利要求14的应用，其中所述的p38介导的疾病选自免疫性、自身免疫性和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与环加氧酶-2的资导有关的病变。8全文摘要本发明涉及新的通式I的双环衍生物，其中各种取代基的含义如说明书所述。这些化合物用作p38激酶抑制剂。文档编号C07D209/46GK101208301SQ200680023005公开日2008年6月25日申请日期2006年6月28日优先权日2005年6月29日发明者C·奥尔曼萨罗萨尔斯,M·弗吉里贝尔纳多申请人:帕劳制药股份有限公司