3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法

专利名称:3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法
本发明涉及一种新的，改进了的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物的制备方法。
本发明提供了通式Ⅰ的3，5-二氨基-1，2，4-三唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的制备方法，

其中
R1和R2各代表氢，烷基，链烯基，芳烷基或环烷基;或R1和R2一起与相邻的氮原子连接生成杂环;R3代表氢或烷基。
通式Ⅰ的化合物是已知的具有持续效应的组织胺H2-封闭剂。这些化合物可治疗由于组织胺引起的胃酸分泌，并可用于溃疡治疗。
已知有数种方法可用来制备通式Ⅰ的化合物，根据比利时专利No875846，通式Ⅴ的胺

(其中R1和R2如上所定义)与通式Ⅵ的氰亚胺衍生物反应

(其中R4和R5是烷硫基或烷氧基)。将得到的通式Ⅶ的异脲或异硫脲衍生物，(其中R1和R2如上所定义)用通式Ⅷ的取代肼处理

R3-NH-N＝Z /Ⅷ/
(其中R3如上所定义，Z代表2个氢原子)。在该反应中得到通式Ⅰ和Ⅸ同分异构化合物的混合物(其中R1，R2和R3如上所定义)。通过

结晶可从该混合物中分离出通式Ⅰ的化合物。该方法严重的不足之处在于，在R3取代位的彼此不同的通式Ⅰ和Ⅸ的异构体仅在合成的最后一步才生成，要得到通式Ⅰ的异构体则损耗很大。由于该损耗在这个由几步组成的合成的最后步骤出现，以至使该方法成本昂贵。
为了除去所生成的通式Ⅸ异构化合物的生成物，根据比利时专利No875846所介绍的方法，通式Ⅶ的异硫脲与通式Ⅷ的被保护了的肼衍生物反应(其中R3如上所述，Z代表一保护基)。从所得到的通式Ⅹ的保护了的氰基胍衍生物中除去保护基(其中R1，R2，R3和Z如上所述)，

通式Ⅺ的氰基胍衍生物自动地环化成通式Ⅰ的化合物(其中R1，R2和R3如上所定义)。

根据该比利时专利，可将通式Ⅷ的被保护的肼衍生物与通式Ⅵ的氰亚胺衍生物反应来制备通式Ⅹ的关键中间产物。通式Ⅻ被保护的氰基胍衍生物(其中R3和R4如


上所定义，Z代表保护基)与通式Ⅴ的胺连接生成通式Ⅹ的所需中间产物。
上述两种方法的共同缺点是需使用在三唑环的闭环过程中用于除去通式Ⅸ异构三唑衍生物的保护基Z。类似于二甲基-N-氰亚胺基-二硫氨基甲酸酯和N-甲基-肼的反应会导致生成通式Ⅰ和Ⅸ型化合物的异构体这一点是已知的。(见有机化学杂志39，1522，1974)](J.org.Chem39，1522/1974)。
根据比利时专利No875846所披露，通式Ⅷ的异硫脲衍生物(其中R1和

R2如上所定义，R8为C1～10的烷基)可进一步用氨基胍、氨基脲或通式ⅩⅣ的硫代氨基脲(其中Y是-NH-，氧或硫，R3如上所定义)处理。

然后通过闭环反应可将所得到的通式ⅩⅤ的化合物转换为通式Ⅰ的三唑衍生物

(其中R1，R2，R3和Y如上所定义，Q代表-NH-)。
根据该比利时专利所披露的进一步的反应过程，通式ⅩⅥ的异氰酸酯(其中R1和R2如上所定义，P是氧或硫)


和通式ⅩⅣ的化合物(其中R3如上所定义，Y代表-NH-)进行加成反应，得到通式ⅩⅤ的化合物，经结晶得到所需的通式Ⅰ的三唑衍生物。
上述两种方法的共同不足之处在于所用试剂的制备复杂，最后的缩合步骤时间长，消耗能量，产率不高。
该比利时专利进一步披露的反应过程是通式ⅩⅢ的异硫脲与通式Ⅷ被保护的肼反应，以除去保护基。通式ⅩⅦ的氨基胍衍生物(其中R1，R2和R3如上所定义)

与氨基甲酰氯反应生成所需的通式Ⅰ化合物。该方法的缺点是，为了除去生成的不需要的通式Ⅸ的异构体需使用通式Ⅷ的被保护肼衍生物(其中Z是保护基)，并且所用试剂的制备复杂，合成步骤中封闭缩合时间长，耗费能量。
比例时专利No875846所披露的不同于上述反应的另一类反应是使用通式ⅩⅧ的酰胺

(其中R1和R2如上所定义)或通式ⅩⅨ的乙缩醛或环乙缩醛(其中R6代表烷基或(R6O)2基团代表环乙缩醛。

来代替通式Ⅴ的氨基化合物。该合成的最后一步是从通式ⅩⅩ和ⅩⅪ的中
(其中R1，R2，R3和R6如上所定义)。所用方法为合成通式Ⅴ化合物的已知方法。
根据比利时专利No875846所披露，另一种方法是将通式ⅩⅫ的一种关键中间产物(其中R3如上所定义，X代表囟素)

与通式R1，R2NH(其中R1，R2如上所定义)的胺缩合。
根据欧洲专利申请No29303，可在减压条件下，将通式ⅩⅩⅢ的醛(其中R如上所定义)与通式R1，R2NH的胺(其中R1和R2如上所定义)进行胺化反应来制备通式Ⅰ的化合物。

根据该欧洲专利申请所披露，其进一步的反应是以通式ⅩⅩⅣ的二级胺(其中R1和R3如上所定义)

为原料与通式R7CHO的醛进行还原缩合(其中通过还原R7-CHO-基团生成R7-CH2-基团是R基团)或与通式为R7-CH2-X的化合物(其中R7-CH2-如上所定义，X代表囟素)进行烷基化反应，均可生成所需的通式Ⅰ化合物。
在最后所述的四个反应类型中，其反应步骤与以前所公开的反应方法相同，只是反应步骤的先后次序有所改变。因此这四个方法具有和前面所讨论的方法相同的不足之处。
根据比利时专利No875846所披露的方法，通式Ⅰ化合物的一小类可通过通式ⅩⅩⅤ的苯氧烷基衍生物(其中R3如上所定义)与分子式为ⅩⅩⅥ的氯化铵反应

而制得。所得到的通式Ⅰ化合物的R1和R2为甲基。

该方法的不足之处在于，尽管其制备宜于进行但所制得的化合物种类有限。此外制备通式ⅩⅩⅥ的化合物的反应复杂，成本高。
根据比利时专利No875846所披露的另一种方法，通式ⅩⅣ的氨基胍(其中R3如上所定义，Y代表亚胺基)与通式ⅩⅩⅦ的氨基甲酰氯(其中R8和R9是适当的保护基)反应

可得到通式ⅩⅩⅧ的3，5-二氨基-1H-1，2，4-三唑衍生物


(其中R3，R8和R9如上所定义)，将所得化合物与通式ⅩⅩⅨ的醛反应(其中R1和R2如上所定义)

得到通式ⅩⅩⅩ的席夫碱(其中R1，R2，R3，R8和R9如上所定义)，

将其还原，最后脱去保护基。
上述方法的一种改进是将通式ⅩⅩⅧ的氨基三唑与通式ⅩⅩⅪ的活性酸衍生物反应(其中

R1和R2如上所定义，A代表囟素，羟基，烷氧基或酰氧基)得到通式ⅩⅩⅫ的酰胺(其中R1，R2，R3，R8和R9如上所定义)，将其还原得到所需

的通式Ⅰ的化合物。
将上述方法进一步改进，即将通式ⅩⅩⅧ的氨基三唑与通式ⅩⅩⅩⅢ的活性酯反应(其中R和R如上所定义，B是甲硫酰氧基或加Toxyloxy)生成所需的通式Ⅰ化合物。

上述方法的缺点在于，用前面讨论过的复杂方法生成三唑环，需适当的选择和除去保护基R6和R9，这会引起其它问题，并且很不方便。
本发明的目标是克服上述已知过程的缺点，提供一种经济，简单可行的制备通式Ⅰ化合物的方法。
在本发明所提供的制备通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的酸加成盐的方法中，R1和R2各代表氢，烷基，链烯基，芳烷基或环烷基;或R1和R2一起与相邻的氮原子连接生成杂环;R3代表氢或烷基;
该方法包括
a)将通式Ⅱ的羟基化合物(其中R3如上所定义)转化成通式Ⅲ的囟代化合物，(其中R3

如上所定义，X代表囟素)，将所得到的化合物与通式Ⅳ苯酚衍生物的碱金属或碱土金属的盐(其中R1和R2如上所定义)反应，或


(b)将通式Ⅲ的囟代化合物与通式Ⅳ的苯酚衍生物的碱金属或碱土金属盐反应，如果需要可将所得到的通式Ⅰ的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。
可使用已知的方法将通式Ⅱ的羟基化合物转化为通式Ⅲ的囟代衍生物。
优先选用的实施方案是在惰性溶剂中将通式Ⅱ的化合物与适宜的囟化剂，特别是亚硫酰囟，最好是亚硫酰氯反应。优先选用超量的亚硫酰囟作为反应介质。芳香烃，例如苯、甲苯，二甲苯也可用作反应介质。反应可在室温或加热下进行，例如20-80℃。
然后将通式Ⅲ的囟代衍生物与通式Ⅳ苯酚化合物的碱金属盐(如钙、镁)反应。反应可在偶极质子惰性溶剂内进行，如二甲基甲酰胺。
在偶极质子惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中将通式Ⅳ的苯酚衍生物与相应的碱金属或碱土金属的氢化物或乙醇化物(如氢化钠、氢化钙、或叔丁化钾)反应，则可在其反应混合物中得到通式Ⅳ化合物的碱金属或碱土金属的盐。
可用已知方法分离所得到的通式Ⅰ化合物。以已知的方法将所得到的通式Ⅰ化合物在有机溶剂内与相应的无机或有机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、马来酸、富马酸、乳酸)反应，可制得其盐。
通式Ⅱ和Ⅳ的原料是已知的，容易得到的化合物。
通式Ⅲ的化合物是新的，在先有技术中没有介绍过。
名词“烷基”指的是具有1-5碳原子的直链或支链饱和的脂肪族碳氢化合物，如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基等。名词“链烯基”指的是具有2-5碳原子的直链或支链的烯烃基团如烯丙基、丙烯基等。名词“芳烷基”指的是被芳基取代了的烷基基团，如苯基、β-苯乙基等。名词“环烷基”指的是具有3-8碳原子的饱和环状脂肪族碳氢基团，如环丁基、环戊基、环己基等。名词“囟素”指的是氧、氯、溴、碘原子，优先选用氯、溴，最好是氯原子。
由R1和R2与相邻的氮原子生成的“杂环基”可以是5元杂环或6元杂环，可含有1-2个氮原子，氧原子和/或可任意取代的硫原子。优先选用的杂环基团是吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基。
优先原用的R1和R2为甲基，或与相邻的氮原子生成吡咯子基或哌啶子基。优先选用的R3为甲基。
本发明的方法特别适宜于制备1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基-]-苯氧基-]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺及其盐。
本发明方法的主要优点如下
(a)该方法适宜于工业规格的生产。
(b)不需特殊的装置及设备。
(c)很容易大量得到原料。
(d)由于除去了通式Ⅳ化合物的异构体，并且在合成所需的通式Ⅰ化合物过程中不需逐步进行，而只需合成两个数量大至相等的中间产物即可，因此本合成方法的总产率远高于迄今为止已知方法的总产率。
下达实施例进一步详述本发明，但这些实施例并不限定本发明的保护范围。
实施例1
N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺盐酸盐
5克(0.032摩尔N5-(3-羟基丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺溶于15毫升苯中。冷却至10℃，在搅拌条件下向该溶液内加入4.2克(0.035摩尔)亚硫酰氯。将反应混合物的温度慢慢地回升至室温。将其搅拌半小时，过滤出沉淀了的结晶，用苯洗涤。得到6.3克所需化合物，产率92.8%。其在空气中溶化，是具高吸温性的白色结晶，熔点130～132℃(在密封管中)。
实施例2
N5-(3-氯丙基)1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-盐酸盐
其制备过程与实施例1相似，不同之处仅在于加入10.6毫升(0.15摩尔)的亚硫酰氯，其超加部分作为反应介质，不使用苯。得到6.8克所需化合物，产率94.4%。该产物与实施例1方法制得的化合物相同。
实施例3
1-甲基-N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-二胺-盐酸盐
以相似于实施例2的方法来制备标题化合物，其不同之处仅在于以8.6克(0.05摩尔)1-甲基-N5-(3-羟丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺作为原料，并将反应化合物加热至60℃，搅拌15分钟。得到10.7克所需化合物。产率94.7%，熔点170～172℃(分解)。
实施例4
1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
向1.0克(0.033摩尔)80%氢化钠在20毫升无水二甲基甲酰胺的油状悬浮液中缓慢加入5.7克(0.03摩尔)的3-(1-哌啶基甲基)苯酚，在室温下搅拌该混合物半小时。在室温及搅拌条件下将3.04克(0.03摩尔)三乙胺加入到在分离瓶内的8.1克(0.036摩尔)1-甲基-N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-盐酸盐(在15毫升无水二甲基酰胺的溶液中)，过滤出沉淀的三乙胺盐酸盐，用一些无水二甲基甲酰胺洗涤。在室温及搅拌下将所得到的溶液加到以上述方法制得的苯酚盐的二甲基甲酰胺溶液中。在室温下将反应混合物搅拌72小时，然后加入30毫升水，再每次用20毫升的氯仿提取三次。合并有机相，用水提取三次，每次20毫升，用无水硫酸镁干燥氯仿相，然后真空蒸去氯仿。将置所得的棕色油状剩余物(9.6克，以使其缓慢结晶，然后再用比例为1∶4的乙酸乙酯和环己烷的混合物将其重结晶，得到5.6克所需产物，产率54.4%，熔点93～94℃。
实施例5
1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-富马酸盐
将以实施例4方法制得的油状粗品溶于30毫升乙醇中，在50℃加入3.5克(0.03摩尔)富马酸，反应混合物溶解后，将其冷却，放置冰箱内过夜，过滤出沉淀的结晶，用一些乙醇洗涤。得到7.8克所需化合物，产率为56.4%，熔点142～145℃。
实施例6
1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基-]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了使用10.2克(0.045摩尔)的1-甲基-N-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-盐酸盐外，其它过程相似于实施例4，得到5.3克所需化合物，产率51.4%。产物与实例4的化合物相同。
实施例7
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以6.8克(0.03摩尔)的1-甲基-N-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-盐酸盐为原料外，其它过程均相似于实施例4。得到4.9克所需产物。产率47.6%。产物与实施例4的化合物相同。
实施例8
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-哌啶基-甲基苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
以相似于实施例4的方法进行制备，不同之处在于用1.4克(0.033摩尔)氢化钙代替氢化钠。得到5.1克所4需产物。产率49.5%。该产物与实施例4所制得的化合物相同。
实施例9
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-吡咯烷基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以5.3克(0.03摩尔)的3-(1-吡咯烷基-甲基)-苯酚作为通式Ⅳ的原料外，其它制备过程均同实施例4。得到4.9克所需化合物。产率49.4%，熔点94～95℃。
实施例10
1-甲基-N5-｛3-[3-[1-吡咯烷基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺富马酸盐
除了原料的制备同实施例9外，其它过程均与实施例5相同。得到7.2克所需化合物。产率53.7%，熔点140～142℃。
实施例11
1-甲基-N5-｛3-[3-[(二甲基氨基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以4.5克(0.03摩尔)3-二甲基氨基甲基-苯酚作为原料外，其它过程均同实施例4，得到4.1克所需化合物。产率44.9%，熔点95～96℃。
实施例12
N5-｛3-[3-(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以7.6克(0.036摩尔)的N-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-盐酸盐作为原料外，其它制备过程均同实施例4。得到4.7克所需化合物，产率47.9%，熔点100～101℃。
实施例13
N5-｛3-[3-[(二甲基氨基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺
除了以4.5克(0.03摩尔)3-二甲基氨基甲基-苯酚和7.6克(0.036摩尔)N5-(3-氯丙基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺-盐酸盐作为原料外，其它制备过程均同实施例4。得到4.2克所需化合物。产率48.2%，熔点91～93℃。
权利要求
1、制备通式Ⅰ的3，5-二氨基-1H-1，2，4-三唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的方法，其特征在于该方法包括
(其中R1和R2各代表氢、烷基、链烯基、芳烷基或环烷基；或R1和R2与相邻的氮原子相连接，生成杂环，R3代表氢或烷基)
(a)将通式Ⅱ的羟基化合物(其中R3如上所定义)
转化为通式Ⅲ的囟代化合物(其中R3如上所定义，X代表囟素)，
将所得到的化合物与通式Ⅳ苯酚衍生物的碱金属或碱土金属盐(其中R1和R2如上所定义)反应；或
(b)将通式Ⅲ的囟代化合物与通式Ⅳ的苯酚衍生物的碱金属或碱土金属盐反应，如果需要，可将所得到的通式Ⅰ的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。
2、根据权项1所述的方法，其特征在于将通式Ⅱ的化合物与亚硫酰囟反应，优先选用亚硫酰氯。
3、根据权项2所述的方法，其特征在于反应在过量的亚硫酰囟或惰性有机溶液中进行。
4、根据权项3所述的方法，其特征在于使用芳香烃作为溶剂，优先选用甲苯或二甲苯。
5、根据权项1所述的方法，其特征在于使用通式Ⅳ化合物的钠，钾，钙，镁盐，优先选用其钠盐。
6、根据权项1或5所述的方法，其特征在于在反应混合物中制备通式Ⅳ化合物的碱金属或碱土金属盐。
7、根据权项5-6所述的方法，其特征在于反应是在偶极惰性质子有机溶剂中进行。
8、根据权项7所述的方法，其特征在于以二甲基甲酰胺为溶剂。
9、根据权项1-8任一项所述的用于制备1-甲基-N5-｛3-[3-[(1-哌啶基)-甲基]-苯氧基]-丙基｝-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于以通式Ⅱ和Ⅳ的化合物为原料，其中R1和R2与相邻的氮原子相连接生成哌啶子基环，R3代表甲基。
10、根据权项9所述的方法，其特征在于以亚硫酰氧作为囟化剂。
11、根据权项1-9任一项所述的方法来制备通式Ⅰ的化合物。
12、说明书中所述的特别是实施例所述的制备方法。
专利摘要
本发明涉及通式Ⅰ的3，5-二氨基-1H-1，2，4-三唑衍生物及其药学上可接受的酸加成盐的制备方法。 通式Ⅰ中各项的定义详见说明书。
文档编号C07D249/14GK86100724SQ86100724
公开日1986年8月13日 申请日期1986年1月29日
发明者约瑟夫·里特, 拉斯洛·普昂格, 夫里格伊斯·格吉恩伊, 彼得·克拉希, 约瑟夫·巴科茨 申请人:埃吉斯药物工厂导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan