6mol)加入到N，N-二甲基甲酰胺 (3500ml)中，再加入无水碳酸钾（690g，5mol)，加热回流，反应10小时，TLC检测原料斑点消 失，浓缩除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入水和乙酸乙酯，萃取，分出水层，用IN盐酸调 PH至3,再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤浓缩后得到N，N-二苄基-L-亮氨酸578. 4g，收率93%。
[0098] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ ppm 12. 48 (br，1H)，7. 34-7. 15 (m，10H)，4. 19 (s，4H )，3. 93-3. 88 (m，1H)，I. 72-1. 65 (m，2H)，I. 54-1. 49 (m，1H)，0· 89-0. 86 (m，6H)。ESI/MS :m/z =312(M+H)+〇
[0099] (2) N，N-二苄基-L-亮氨酸-Ν' -甲氧基-Ν' -甲酰胺的制备
[0101] 将N，N-二苄基-L-亮氨酸（466. 8g，1.5mol)加入到无水二氯甲烷（2800ml) 中，降温至〇°C，依次加入Ν，Ν'-羰基二咪唑（324g，2mol)和N，0-二甲基羟胺盐酸盐 (195. 0g，2mol)，升温至25°C，反应5小时，TLC检测原料斑点消失，加入稀盐酸，减压浓缩除 去大部分四氢呋喃，再加入乙酸乙酯，萃取，分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到N，N-二苄基-L-亮氨酸-Ν' -甲氧基-Ν' -甲酰胺472g， 收率89 %。
[0102] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ ppm 7. 35-7. 16(m，10H)，4. 74(s，4H)，3· 82(s，3H)， 3. 29 (s，3H)，I. 86-1. 77 (m，1H)，I. 45-1. 37 (m，2H)，I. 35-1. 31 (m，1H)，0· 91-0. 88 (d，J = 7. 4Hz,6H) ；ESI/MS ：m/z = 355(M+H)+〇
[0103] (3) (S)-4, 4-二苄基-2, 6-二甲基-I-庚烯-3-酮的制备
[0105] 将N，N-二苄基-L-亮氨酸-Ν' -甲氧基-Ν' -甲酰胺（424. 8g，I. 2mol)加入到无 水乙醚（3300ml)中，通入氮气，降温至-15°C，缓慢滴加2-丙烯基溴化镁（4L，0. 5M，2mol)， 完毕，升温至〇°C，反应7小时，TLC检测原料斑点消失，滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，有固 体生成，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，重结晶得到 (S) -4, 4-二苄基-2, 6-二甲基-1-庚烯-3-酮 297. 4g，收率 74 %。
[0106] lHMffi(400MHz，DMS0-d6):Sppm7.34-7.15(m，10H)，6.24(s，lH)，5.91(s， 1H)，4. 39 (s，4H)，1. 91 (s，3H)，1. 87-1. 79 (m，1H)，1. 46-1. 39 (m，2H)，1. 33-1. 27 (m，1H)， 0. 90-0. 87 (d, J = 7. 4Hz,6H) ；ESI/MS ：m/z = 336(M+H)+〇
[0107] (4)⑶-4-(二苄基氨基）-2, 6-二甲基庚-I-烯-3-酮的制备
[0109] 向反应瓶中加入800mL水，降温至5°C以下，分批加入次氯酸钠（366g)，控制加料 温度低于5°C。次氯酸钠加完后搅拌IOmin后滴加3500ml二氯甲烷，保持5°C以下搅拌1小 时，后滴加（3)-4,4-二苄基-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮（310.4 8,0.87111〇1)的二氯甲烷 (SOOmL)溶液。加完后升至室温反应3小时。TLC检测原料斑点消失后，加入乙酸乙酯萃取， 有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩所得油状物经硅胶柱层析分离后得到 白色固体（S) -4-(二苄基氨基）-2, 6-二甲基庚-1-烯-3-酮198g，收率68 %，纯度为98 %， 同时得到差相异构体（S)-2-(二苄基氨基）-4-甲基-1-((S)-2-甲基环氧乙烷-2-基） 戊-1-酮23.7g，纯度为96%，R构型环氧与S构型环氧比例为8.3 : 1。
[0110] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ ppm7· 36-7. 14(m，10H)，4. 32(s，4H)，3. 65(t，1H，J =6. 0Hz)，2· 13(s，2H)，I. 88-1. 75(m，1H)，I. 40(m，2H)，0· 90-0. 87(d，J = 7. 4Hz，6H) ;ESI/ MS ：m/z = 352(M+H)+〇
[0111] (5) (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-I-戊酮三氟乙酸盐的 制备
[0112]
[0113] 将⑶-2-(二苄基氨基）-4-甲基-I-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基）戊-1-酮 (175.5,0.5mol)加入到乙醇（1500ml)中，加入三氟乙酸（74g，0.65mol)，用氮气置换反应 瓶中的空气，加入10%钯/碳（6g)，反应瓶口接通氢气源，室温反应22小时，TLC检测原 料斑点消失，过滤（注意不能完全抽干！），用甲醇洗涤滤渣，滤液浓缩，重结晶得白色固体 (2S)-2-氨基-4-甲基-1-[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]-1-戊酮三氟乙酸盐105. 7g，收率 79%
[0114] IH NMR(400MHz，DMS0-d6) : δ ppm 8. 17(s，2H)，4. 02(dd，J = 12. 5,2· 1Hz，1H)， 3· 21 (d，J = 8. 7Hz，1H)，3· 08 (d，J = 8. 8Hz，1H)，I. 81 (m，1H)，I. 60-1. 53 (m，1H)，I. 47 (s， 3H)，I. 45-1. 37(m，1H)，I. 42(s，9H)，0· 93(d，J = 6. 5Hz，3H)，0· 90(d，J = 6. 7Hz，3H) ;ESI/ MS ：m/z = 172. 23(M+H)+〇
【主权项】
1. 一种卡非佐米的中间体化合物I的制备方法，其特征在于，该方法包含以下步骤： (1) 、L-亮氨酸在碱性条件下，在有机溶剂中与本领域常用苄基氨基保护试剂反应，制 得化合物V;(2) 、化合物V在无水有机溶剂中与缩合剂及缩合促进剂作用下与N，O-二甲基羟胺盐 酸盐发生Weinreb酰胺化反应，制得化合物IV，所述的缩合剂及缩合促进剂为本领域中常 用缩合剂及缩合促进剂；(3) 、化合物IV在无水有机溶剂中，低温下与2-丙烯基溴化镁反应，制得化合物III;(4) 、在有机溶剂中，氧化剂作用下，化合物III发生环氧化反应，制得化合物II，所述 的环氧化反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件；(5) 、化合物II有机溶剂中，三氟乙酸存在下，经过金属催化剂的作用氢化脱去苄基， 制得化合物I，所述的脱苄基的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件。2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（1)中， 所述苄基保护试剂为溴化苄或氯化苄； 所述碱为碳酸钠或者碳酸钾或者碳酸铯或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者吡啶或者三 乙胺或者二异丙基乙基胺中的一种或几种的混合物； 所述碱：L-亮氨酸的摩尔比为2:1~10:1 ; 所述L-亮氨酸：苄基保护试剂的摩尔比为1:2~1:6 ; 所述的有机溶剂为四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者乙腈或者N，N-二甲基甲酰胺的一 种或几种的混合物。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（2)中， 所述酰胺化反应活化剂可以是N，N'_羰基二咪唑（⑶I)或者4-二甲氨基吡啶（DMP) 或者1-羟基苯并三唑（HOBT)中的一种或几种的混合物； 所述酰胺化反应活化剂：L-亮氨酸的摩尔比为1:1~1:4 ; 所述化合物V:N，0-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为1:1~1:3 ; 所述的无水有机溶剂为无水四氢呋喃或者无水二氯甲烷或者三氯甲烷或者无水 1，4-二氧六环或者无水乙腈中的一种或几种的混合物。4. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（3)中， 所述无水有机溶剂为无水四氢呋喃或者无水乙醚； 所述低温条件为-15°C~5°C; 所述化合物IV:2-丙烯基溴化镁的摩尔比为1:1~1:6。5. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（4)中， 所述氧化剂为双氧水或者间氯过氧苯甲酸或者次氯酸钠或者次氯酸钙的一种或几种 的混合物； 所述化合物III:氧化剂的摩尔比为1:1. 5~1:7 ; 所述有机溶剂为水或者N，N-二甲基甲酰胺或者二氯甲烷或者三氯甲烷或者醋酸中的 一种或几种的混合物。6. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤（5)中， 所述金属催化剂为钯/炭或者氢氧化钯或者雷尼镍中的一种或者几种的混合物； 所述化合物II:金属催化剂的摩尔比为1:0. 005~1:0. 05 ; 所述有机溶剂为四氢呋喃或者1，4-二氧六环或者甲醇或者乙醇或者乙醚中的一种或 者几种的混合物。7. -种用于制备卡非佐米的中间体化合物II，III，IV和V，其结构式分别如下，
【专利摘要】本发明公开了一种卡非佐米关键中间体的新型制备方法。本发明以L-亮氨酸为起始原料，保护氨基上两个活泼氢得到化合物V，V经过Weinreb酰胺化得到化合物IV，IV与2-丙烯基溴化镁反应得到化合物III，III经过环氧化反应得到化合物II，II经过脱氨基保护得到化合物I。本发明还公开了卡非佐米的中间体化合物II、III、IV和V。本发明的制备方法操作简单、总收率高、成本低、选择性高，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C225/14, C07C229/14, C07C221/00, C07D301/00, C07C259/06, C07C227/18, C07D303/36
【公开号】CN105218488
【申请号】CN201510665770
【发明人】陈芳军
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2016年1月6日
【申请日】2015年10月14日