一种盐酸苯海索的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药技术领域，具体涉及一种治疗帕金森病药物盐酸苯海索的制 备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸苯海索（Trihexyphenidyl Hydrochloride),化学名称：1_ 环己基-1-苯 基-3- (1-哌啶基）-丙醇盐酸盐，结构式如下：
[0004] 盐酸苯海索为中枢抗胆碱抗帕金森病药，用于治疗老年震颤病症，作用在于选择 性阻断纹状体的胆碱能神经通路，而对外周作用较小，从而有利于恢复帕金森病患者脑内 多巴胺和乙酰胆碱的平衡，改善患者的帕金森病症状。
[0005] 盐酸苯海索作为抗帕金森病常用药物，50年代就已在国外上市，在国外技术基础 上，国内于60年代陆续上市，代表生产厂家有上海第六制药厂、常州康普药业有限公司、山 东健康药业有限公司等单位，据调查目前国内的生产工艺路线与文献基本一致（《医药产品 生产工艺汇编》1966版，434-435,《全国医药工艺汇编》1986版，835-837)。
[0006] 现有技术主要采用以下合成路线：
[0007] 盐酸苯海索目前通用的合成路径以苯乙酮为原料，与甲醛、盐酸哌啶在乙醇中进 行曼尼希反应得到下述盐酸哌啶苯丙酮：
[0009] 盐酸哌啶苯丙酮作为中间体，与氯代环已烷、镁屑进行格氏加成、得到下述化合 物：
[0010]
[0011] 其经过水解，即可得到盐酸苯海索。
[0012] 其中盐酸哌陡苯丙酮的制备，工艺较为稳定、合理。
[0013] 而格氏加成反应作为重要的反应步骤，一般采用无水乙醚作为溶剂，无水乙醚具 有沸点低，易燃易爆等特点，对操作环境和过程有很高的要求，危险性极大。
[0014] 为改善工作环境，有必要寻找一种比无水乙醚更易操作的溶剂。
[0015] 本发明经过研究，发现采用四氢呋喃来替代无水乙醚的使用，同时调整生产工艺 的具体参数和操作方法，大大提高了生产上的安全性并且可以得到很好的收率和产品质 量。
【发明内容】
[0016] 为解决现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种安全的、操作简便、产品 质量高、可行性高的盐酸苯海索的制备方法。
[0017] 本发明中的盐酸苯海索制备方法的化学反应式如下：
[0020] 本发明提供的盐酸苯海索的的制备方法包括以下步骤：以盐酸哌啶苯丙酮作为原 料，与卤代环已烧、镁屑进行格氏加成反应，反应在有机溶剂中进行；反应后的反应液用盐 酸水解，生成盐酸苯海索。
[0021] 本发明的具体操作步骤如下：
[0022] (1)向反应瓶中先加入四氢呋喃，然后加入镁屑，搅拌下依次向反应瓶中滴加 5-10%溴乙烷四氢呋喃溶液；向反应瓶中滴加 A液，向反应瓶中滴加 B液；滴加完毕，保温 反应，冷却；
[0023] (2)加入盐酸哌啶苯丙酮，加热，保温反应，蒸馏，蒸馏完毕，冷却；
[0024] (3)加入盐酸洛液，加完后，加热并保温，然后冷却；
[0025] (4)混合物过滤，滤饼用水洗涤，干燥得盐酸苯海索。
[0026] 其中，步骤（1)中，
[0027] A液为3-5 % (v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液；
[0028] B液为50-60 % (v/v)氯代环已烷的四氢呋喃溶液；
[0029] 5-10% (v/v)溴乙烷四氢呋喃溶液是将5-10%的溴乙烷溶解于四氢呋喃中得到 100 %体积的溶液。
[0030] 步骤（1)中，滴加 A液时控温40-50°C，滴B液时控温40-60°C，滴完B液后控温 40-70°C，保温反应2-4小时。
[0031] 优选的，步骤（1)中滴完B液后控温40-60°C，保温反应1-2小时，加热至60-70°C 再保温1-2小时，保温反应后，将反应物冷却至室温。
[0032] 其中，步骤（2)中，盐酸哌啶苯丙酮加完，加热至60_70°C，保温反应的时间为3-5 小时；蒸馏温度为70-80°C，蒸馏完毕后冷却至室温。
[0033] 蒸馏出的馏出液为盐酸哌啶苯丙酮重量的1. 2-1. 5倍（v/v)，可视为蒸馏完毕。
[0034] 其中，步骤（3)中，加完盐酸后加热至60_70°C，保温反应时间为0. 5-1小时，冷却 至0-8°C，其中加入的盐酸浓度为15-38% (g/g)。
[0035] 其中，步骤（4)中，干燥温度为70-80°C。
[0036] 本发明中，盐酸苯海索的制备中所用各原料配比可以采用以下配比：
[0038] 使用本发明的新制备工艺，可得到质量非常好的盐酸苯海索，产品为白色结晶性 粉末，含量可达到99. 0 %以上。
[0039] 本发明的优点在于：
[0040] 1.主要溶剂四氢呋喃沸点较无水乙醚高，易于操作，大大提高了生产过程中的安 全性；
[0041] 2.产品外观颜色由略带微黄的类白色变为白色；
[0042] 3.广品纯度很商，可商达99%以上；
[0043] 4.四氢呋喃为工业常用原料,原料易购,成本低。
[0044] 本发明的盐酸苯海索制备工艺，操作简单、安全，且产品质量也得到了较大的提 高，可行性极高。
[0045] 而且实验结果显示，本发明的技术方案在多项指标上优于现有技术。
【具体实施方式】
[0046] 以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
[0047] 实施例1
[0048] (1)向三口烧瓶中加入镁屑IOg和四氢呋喃100g，滴加15gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液50g，滴加 B液75g，加热至40°C保温1小时，然后升温至 60°C保温1小时，降温至20°C。
[0049] (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至60°C保温4小时。温度设定70°C 开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20°C，
[0050] (3)加入15% (g/g)盐酸溶液，加毕，加热至65°C保温反应30分钟；
[0051] (4)抽滤，70°C干燥，得粗品43. 5g，为白色粉末，摩尔收率为65. 3%，HPLC测得含 量为99. 2%。
[0052] 所述步骤⑴中A液为3%氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50%氯代环已烷 的四氢呋喃溶液。
[0053] 实施例2
[0054] (1)向三口烧瓶中加入镁屑15g和四氢呋喃150g，滴加15gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液25g，滴加 B液100g，加热至50°C保温1小时，然后升温至 70°C保温1小时，降温度至20°C ;
[0055] (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至70°C保温4小时。温度设定70°C 开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20°C，
[0056] (3)加入15% (g/g)盐酸溶液，加毕，加热至60°C保温反应60分钟；
[0057] (4)抽滤，70°C干燥，得粗品44. 2g，为白色粉末，摩尔收率为66. 4%，HPLC测得含 量为99. 1%。
[0058] 所述步骤⑴中A液为3%氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50%氯代环已烷 的四氢呋喃溶液。
[0059] 实施例3
[0060] (1)向三口烧瓶中加入镁屑IOg和四氢呋喃l〇〇g，滴加25gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液50g，滴加 B液100g，加热至40°C保温1小时，然后升温至 65°C保温1小时，降温至20°C ;
[0061] (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至65°C保温4小时。温度设定70°C 开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20°C，
[0062] (3)加入15% (g/g)盐酸溶液，加毕，加热至60°C保温反应30分钟；
[0063] (4)抽滤，70°C干燥，得粗品40. 6g，为白色粉末，摩尔收率为61. 0%，HPLC测得含 量为99. 4%。
[0064] 所述步骤⑴中A液为3%氯代环已烷的四氢呋喃溶液，B液为50%氯代环已烷 的四氢呋喃溶液。
[0065] 实施例4
[0066] (1)向三口烧瓶中加入镁屑IOg和四氢呋喃100g，滴加15gl0%溴乙烷四氢呋喃 溶液，搅拌，温度上升后滴加 A液50g，滴加 B液100g，加热至40°C保温1小时，然后升温至 60°C保温1小时，降温至25°C ;
[0067] (2)加入盐酸哌啶苯丙酮50g，加完后内温升至60°C保温4小时。温度设定80°C 开始蒸馏，蒸馏完用冰盐水降温至20°C，
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