专利名称：盐酸环苯扎林的精制方法
盐酸环勒L林的精制方法技术领域发明涉及一种得到类白色盐酸环勒L林的精制方法。
技术背景盐酸环勒L林(Cyclobenzaprine hydrochloride)(
图1 )，最早 由Merck公司研制并于1977年开发上市，临床用于緩解肌肉痉挛及 其伴随的骨骼肌剧烈疼痛的状态如疼痛、触痛、活动局限以及日常 生活行为限制等，临床上是^f木息和物理治疗的辅助手^a。目前专利ES499593所披露的盐酸环^L林合成方法，其中第2 步醋酐高温脱水效果不好，同时考虑到醋酐成本较高、去除麻烦，所以有必要对其精制方法进行改进。该西班牙专利净艮道的合成路线如下<formula>formula see original document page 5</formula>
另外，上述专利中所用的醋酐应用受限，高温反应有一定危险性， 不利于工业化，大生产条件下应尽量少用。 发明内容本发明的目的在于提供一种新的可以提高生产效能，并更加安 全、可靠的盐酸环苯扎林粗品的精制方法。本发明的技术方案如下盐酸环^4L林的精制方法，其特征在于第一步将5-(3-二曱胺 基丙基)-二苯并[a, d]环庚三烯-5-醇(环苯扎林中间体)粗品(自制， 含量在50%~100%)溶于1%~37%的盐酸或其它酸中，50-95。C加热 1~5小时，加入氢氧化钠(或其它钠盐)中和后使溶液呈碱性；第二 步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比2:8 8:2)进行萃取，有才几层中通 入干燥氯化氢气体1-5小时，有环^^林盐酸盐粗品析出。第三步 环勤L林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用30ml 100ml无 水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮或其它洗液洗至类白色，干燥得环苯扎 林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.8%。第一步中溶解5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]环庚三烯-5醇所用无机酸水溶液选用盐酸、碌u酸或磷酸水溶液；有机酸的水溶液 选用酒石酸、草酸或柠檬酸水溶液。加入的其它钠盐选用石友酸钠或磷 酸钠。温度控制优选65-95。C;加热时间优选3-5小时。第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比优选为3: 6至6: 3。 通入干燥氯化氢气体，通气时间优选3-4小时。第三步中无水异丙醇重结晶，优选为每10g用50 ml-80ml无水 异丙醇。其中第一步中溶解5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]环庚三烯-5-醇所用无机酸水溶液选用盐酸、辟u酸或磷酸水溶液；有机酸的水溶液 选用酒石酸、草酸或柠檬酸水溶液；加入的其它钠盐选用碳酸钠或磷 酸钠；温度控制优选65-95°C;加热时间优选3-5小时。第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比优选为3: 6至6: 3; 通入干燥氯化氢气体的通气时间优选3-4小时。第三步中无水异丙醇重结晶，优选为每10g用50 ml-80ml无水 异丙醇；洗液选用丙酮、乙醚、或四氬呋喃。本发明的优点由于专利ES499593所披露的盐酸环勤L林合成方法中，第2步 醋酐高温脱水效果不好，同时考虑到醋酐成本较高、去除麻烦，于是 本发明改用稀盐酸或其它,水，得到精制产品的产率在95%以上。 为了避免以上的不利因素，本发明选用盐酸水溶液加热，再中和、萃 取的精制方法，以大幅提高产率，并使得操作过程的安全性增加。本发明改进后的合成路线如下:HCl(aq)目前，工业化需要制的白色产品，在即使经过异丙醇两次重结晶， 加入活性炭脱色，仍然为黄色，说明有微量杂质的存在使盐酸环苯扎 林成黄色。而本发明的方法中通过丙酮或其它洗液可以制得类白色产口P。本发明中利用反应副产品聚氯化钠不溶于乙醚/乙酸乙酯混合 液，分离除去这些杂质。本发明第二步所采用的乙謝乙酸乙酯混合液(体积比2:8 8:2) 进行萃取，优势体现如下，乙醚的沸点35。C，相对密度0.7;乙酸乙 酯沸点77。C，相对密度0.9。乙醚沸点过低，乙酸乙酯溶解度沸点过 高，验证实验表明在乙醚/乙酸乙酯相互配合可以使混合溶剂的沸点 适宜，且在此溶剂体系下盐酸环^L林的溶解度对于四氢呋喃和环己 烷在溶液中的配比有较好响应，可以根据需要调解溶解度，以针对不 同含量的粗品而提高结晶效率。
具体实施例方式实验例一第一步将5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]环庚三烯-5-醇(环 苯扎林中间体)粗品溶于4%的盐酸中，90。C加热2小时，加入过量 氢氧化钠中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体 积比8:2)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1小时，有环苯 扎林盐酸盐粗品析出。第三步环勤L林盐酸盐粗品用无水异丙醇重 结晶，每10g用30ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮洗至类白色， 干燥得环勤L林盐酸盐精品。所得盐酸环勒L林含量大于99.8%,精 制总产率95%。其中环勒L林中间体的制备如下用N，N-二甲胺基氯丙烷与镁屑加入20 ml四氢呋喃，倒入恒压滴 液漏斗中，滴加6-10滴溴乙烷，加入二苯并[a， b]环庚烯-5-酮溶，反 应至有固体析出，过滤，干燥得中间体环勤L林，即5-(3-二甲胺基 丙基)-二苯并[a， d]环庚三烯-5-醇粗品，其含量在50%~80%。实验例二第一步将5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a， d]环庚三烯-5-醇(环 苯扎林中间体)粗品(制备同实施例一，含量在50% 80%)溶于4% 的磷酸溶液中，50。C加热5小时，加入过量氢氧化钠中和后4吏溶液呈 碱性；第二步用乙,乙酸乙酯混合液(体积比2:8)进行萃取，有机 层中通入干燥氯化氢气体5小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三 步环妇L林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮洗至类白色，干燥得环勤L林盐酸盐精品。所得盐酸环^L林含量大于99.7%,精制总产率95%。 实施例三第一步将5- ( 3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]环庚三烯-5-醇(环 勤L林中间体)粗品(制备同实施例一 )溶于30%的柠檬酸溶液中， 65。C加热5小时，加入过量碳酸钠中和后使溶液呈碱性；第二步用乙 ,乙酸乙酯混合液(体积比3:6)进行萃取，有机层中通入干燥氯化 氢气体3小时，有环勤L林盐酸盐粗品析出。第三步环勤L林盐酸 盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用50ml无水异丙醇，过滤，滤 饼用乙醚洗至类白色，干燥得环^L林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎 林含量大于99.9%，精制总产率96%。实施例四第一步将5- (3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]环庚三烯-5-醇粗品 (制备同实施例一)溶于35%的硫酸溶液中，85。C加热5小时，加入 过量磷酸钠中和后使溶液呈碱性；第二步用乙,乙酸乙酯混合液(体 积比6:3)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体5小时，有环苯 扎林盐酸盐粗品析出。第三步环勒L林盐酸盐粗品用无水异丙醇重 结晶，每10g用80ml无水异丙醇，过滤，滤一滸用四氢呋喃洗至类白 色，干燥得环^L林盐酸盐精品。所得盐酸环勒L林含量大于99.8%, 精制总产率95%。
权利要求
1. 一种盐酸环苯扎林的精制方法，其特征在于第一步将中间体5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇粗品溶于1％-37％的无机酸或有机酸的水溶液中，控温于50-95℃加热1-5小时，加入氢氧化钠或其它钠盐中和后使溶液呈碱性；第二步采用体积比为2∶8-8∶2的乙醚/乙酸乙酯混合液进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1-5小时，环苯扎林盐酸盐粗品析出；第三步环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g环苯扎林盐酸盐粗品用30ml-100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用洗液洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。
2、 根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在 于第一步中溶解5-(3-二曱胺基丙基)-二苯并[a, d]环庚三烯-5-醇所用无才几酸水溶液选用盐酸、辟u酸或磷酸水溶液；所用有机酸的水 溶液选用酒石酸、草酸或柠檬酸水'溶液。
3、 根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在 于第一步中加入的其它钠盐选用碳酸钠或磷酸钠。
4、 根据权利要求书1所述的盐酸环勤L林精制方法，其特征在 于第一步中温度控制为65-95。C;加热时间为3-5小时。
5、 根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在 于第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比为3: 6至6: 3。
6、 根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在 于第二步中通入干燥氯化氢气体，通气时间为3-4小时。
7、 根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在 于第三步中每10g用50 ml-80ml无水异丙醇重结晶。
8、 根据权利要求书1所述的盐酸环勒L林精制方法，其特征在 于第三步中洗液选用丙酮、乙醚、或四氢呋喃。
全文摘要
本发明提供一种盐酸环苯扎林的精制方法，该方法为可以提高生产效能，并更加安全、可靠。盐酸环苯扎林的精制方法，包括将5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇(环苯扎林中间体)粗品溶于1％～37％的盐酸中，50-95℃加热1～5小时，加入氢氧化钠(或其它钠盐)中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1-5小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用30ml～100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮、乙醚或四氢呋喃洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.8％。
文档编号C07C209/84GK101260046SQ20081002399
公开日2008年9月10日 申请日期2008年4月24日 优先权日2008年4月24日
发明者何盛江, 实 刘, 林 徐 申请人:南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司;扬子江药业集团南京海陵药业有限公司