一种制备(2s,5r)-硫酸单-{[(4-氨基哌啶-4-基)羰基]-7-氧代-1,6-二氮杂-双环[3.2.1 ...的制作方法
【专利说明】一种制备（2S，5R)-硫酸单-丨[(4-氨基哌啶-4-基）羰 基]-7-氧代-1，6-二氮杂-双环[3. 2. 1 ]-辛-6-基}酯 的方法
[0001] 相关专利申请
[0002] 本申请要求2013年3月8日提交的印度专利申请号716/MUM/2013的权益，其全 部内容通过引用纳入本文，如同在本文中全部再写。本说明书中引用的文献包括专利、专利 申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及一种制备（2S，5R)_硫酸单-{[(4-氨基哌啶-4-基）羰基]-7-氧 代_1，6_二氣杂-双环[3. 2. 1]-辛-6-基}酯的方法。
[0004] 发曰月背景
[0005] 式（I)的化合物，化学上被称为（2S，5R)_硫酸单-{[(4-氨基哌啶-4-基）羰 基]-7-氧代_1，6_二氮杂-双环[3.2. 1]-辛_6_基}酯，具有抗菌性能。式（I)的化合 物也被称为MK-7655并公开于PCT国际专利申请号PCT/US2009/031047中。
[0006]
【发明内容】
[0007] 在一个总的方面，这里提供一种制备式（I)化合物的方法，包括：
[0008]
[0009] (a)将式（II)的化合物与式（III)的化合物反应以获得式（IV)的化合物；
[0010] CN105143224A 说明书 2/6 页
[0011] (b)将式（IV)的化合物水解以获得式（V)的化合物；
[0012]
[0013] (c)将式（V)的化合物磺化以获得式（VI)的化合物；和
[0014]
[0015] (d)将式（VI)的化合物转化为式（I)的化合物。
[0016] 下面的内容中详细描述了本发明的一种或多种实施方式。通过下面的说明书包括 权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
[0017] 发明详沐
[0018] 现在将参考示例性实施方式，在本文中使用特定的语言对其加以描述。然而，应理 解这些实施方式不是旨在限制本发明的范围。任何相关领域技术人员基于本说明书能够想 到的，对本文所描述的本发明特征的替代和进一步改进，以及本文所描述的本发明原理的 任何其它应用，都认为在本发明的范围内。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则在本 说明书和所附权利要求中使用的单数形式的"一个"、"一种"和"该"包括复数指代物。本 说明书引用的所有专利、专利申请和参考文献均通过引用全文纳入本文。
[0019] 本文所用的术语"HOBt"指的是1-羟基苯并三唑。
[0020] 本文所用的术语"EDC"指的是1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基）碳二亚胺。
[0021] 在一个总的方面，这里提供了一种制备式（I)化合物的方法，包括：
[0022]
[0023] (a)将式（II)的化合物与式（III)的化合物反应以获得式（IV)的化合物；
[0024]
[0025] (b)将式（IV)的化合物水解以获得式（V)的化合物；
[0026]
[0027] (c)将式（V)的化合物磺化以获得式（VI)的化合物；和
[0028]
[0029] (d)将式（VI)的化合物转化为式⑴的化合物。
[0030] 通过将式（II)的化合物与式（III)的化合物反应而获得式（IV)的化合物。在一 些实施方式中，式（IV)的化合物的获得是通过使式（II)的化合物与式（III)的化合物在 合适的偶联剂的存在下进行反应。在一些其他实施方式中，式（IV)的化合物的获得是通过 将式（II)的化合物与式（III)的化合物在1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3_二甲基氨基 丙基）碳二亚胺的存在下反应。该反应可以在合适的溶剂的存在下进行。在一些实施方式 中，该反应是以水作为反应溶剂进行的。
[0031] 通过氢解式（IV)的化合物获得式（V)的化合物。所述氢解反应可以使用合适的 氢解剂而进行。在一些实施方式中，将式（IV)的化合物氢解获得式（V)的化合物是在过渡 金属催化剂和氢源的存在下进行的。在一些其他实施方式中，所述过渡金属催化剂是钯碳 并且氢源是氢气。在一些其他实施方式中，所述氢解反应在合适的溶剂诸如例如甲醇的存 在下进行。在一些实施方式中，将式（IV)的化合物在氢气存在下，在作为溶剂的甲醇中使 用10%钯碳催化剂氢解获得式（V)的化合物。
[0032] 通过将式（V)的化合物磺化获得式（VI)的化合物。所述磺化反应可以在合适的 溶剂存在下进行。在一些实施方式中，将式（V)的化合物磺化以获得式（VI)的化合物是通 过将式（V)的化合物与三氧化硫-吡啶复合物反应，随后用硫酸氢化四丁基铵处理而进行。
[0033] 式（VI)的化合物在合适试剂的存在下转化为式（I)的化合物。在一些实施方式 中，将式（VI)的化合物转化为式（I)的化合物是通过使式（VI)的化合物与三氟乙酸反应。
[0034] 在一些实施方式中，式（I)的化合物使用方案1中描述的方法制备。
[0035]
[0036]方案-1
[0037] 对本领域的普通技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行各种取代和修 改而不会偏离本发明的范围和精神。例如，本领域技术人员会理解本发明能用通用说明内 描述的多种不同的化合物实施。 实施例
[0038] 以下的实施例说明现在已知的本发明的实施方式。然而，应该理解，以下内容仅仅 是对应用本发明原理的举例或说明。只要不脱离本发明的精神和范围，本领域的技术人员 可以对组合物、方法和系统作出许多修改和替代。所附权利要求意在包括这些修改和排列。 因此，尽管以上已经对本发明进行了具体描述，以下的实施例进一步提供了有关目前认为 是最可行和优选的本发明的实施方式的细节。
[0039]实施例-1
[0040] (2S，5R)-硫酸单-{2-[N'_ (4-氨基哌啶基）羰基]-7-氧代-1，6-二氮杂-双环 [3.2. 1]-辛_6_基}酯（I)的制备
[0041 ]步骤_1(2S, 5R)-叔丁基{(6_节氧基_7_氧代_1，6_二氣杂）-双环[3. 2. 1] 辛-2-基-羰基）氨基}哌啶-1-羧酸酯（IV)的制备：
[0042] 于30°C在搅拌下，向装有磁力搅拌器的250ml的圆底烧瓶中装入（2S，5R)-6-苄 氧基-7-氧代-1，6-二氮杂-双环[3. 2. 1]辛烷-2-羧酸钠（11. 1克，0. 037mol，使用在印 度专利申请号699/MUM/2013中公开的方法制备）于水（180ml)中的溶液，随后依次加入 1-叔丁氧羰基-4-氨基-哌啶（7.8克，0.039mol)、EDC盐酸盐（11克，0.055mol)和1-羟 基苯并三唑（4. 8克，0. 037mol)。将反应混合物在30°C下搅拌24小时以提供悬浮液。将悬 浮液抽滤并用45°C温水（40ml)洗涤以提供真空干燥后的12. 7克的量、收率74 %的（2S， 5R)-叔丁基{(6-节氧基_7_氧代_1，6-二氮杂）-双环[3. 2. 1]辛_2_基-幾基）氨基} 哌啶-1-羧酸酯。
[0043]分析
[0044]NMR： (CDC1 3)=7. 36-7. 44 (m，5H)，6. 56 (d，1H)，5. 06 (d，1H)，4. 91 (d，1H)，4. 03 (br s，1H)，3. 88-3. 97 (m，2H)，3. 29 (s，1H)，3. 00 (d，1H)，2. 86 (t，2H)，2. 64 (d，1H)，2. 37 (dd， 1H)，1. 85-2. 01 (m，4H)，1. 54-1.