5-氯-噻吩-2-甲酸[(s)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基 ...的制作方法
【专利说明】[0001 ] 本发明涉及5-氯-噻吩-2-甲酸[(S) -2-[甲基-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基）-苯 磺酰基氨基]-3_(4-甲基-哌嗪-1-基）-3_氧代-丙基]酰胺的新颖的盐、其结晶形式、 其制备和其治疗用途。
[0002] 5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基）-苯磺酰基氨 基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-3-氧代-丙基]酰胺对应于以下式（I)化合物：
[0003]
[0004] 文献W0 2009/103440中描述了呈其盐酸盐形式的式（I)化合物及其制备方法。
[0005] 在各种氯噻吩_酰胺中，该化合物被描述为凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂。
[0006] 然而，式（I)化合物的游离碱以及按照W0 2009/103440获得的其盐酸盐均为无定 形的且因此难以工业化加工。
[0007] 因此，需要容易加工的凝血因子Xa和凝血酶的抑制剂。
[0008] 现已发现该化合物的L-2, 3-二羟基丁二酸（也称为L-酒石酸）盐展现出有利的 性质，这使其特别适于在药物中作为活性成分使用。
[0009] 因此，本发明的主题为5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯 烷-1-基）_苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-3-氧代-丙基]酰胺的L-酒石 酸盐（或L-酒石酸盐）、其制备和其治疗应用。
[0010] 本发明的另一个主题为5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2-[甲基-3-(2-氧代-吡咯 烷-1-基）_苯磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-3-氧代-丙基]酰胺的L-酒石 酸盐的结晶形式，其物理化学性质如下文所述。
[0011] 结晶形式的表征
[0012] X-射线衍射图
[0013] 由式（I)化合物的L-酒石酸盐的粉末样品开始记录粉末X-射线衍射图。
[0014] 在配有Anton-PaarTKK恒温箱的D8Advance衍射仪（Bruker-Siemens)上进行分 析，其展现出反射设置，拥有Bragg-Brentano型聚焦几何（0-0 )。
[0015] 铜阳极管提供入射辐射（AKa1 = 1. 5406和1.5444A)。
[0016] 图在环境温度在4至452 0 °记录。
[0017] 衍射图的特征线在下表中给出。
[0018]
[0019]表1
[0020] 式⑴化合物的L-酒石酸盐的衍射图示于图1中。
[0021] 式（I)化合物的L-酒石酸盐为结晶固体。衍射图指数显示其为纯的结晶相（空 间群P21 ;晶胞体积161祕3)。
[0022] 红外光谱
[0023] 在Nexus IRTF光谱仪上在4000至400cm 1以4cm 1的分辨率记录式（I)化合物的 L-酒石酸盐的红外光谱（IR)。
[0024] 该谱的特征在于下表给出的吸收带。
[0025]
[0026]表2
[0027]热谱图
[0028] 在203. 9°C熔化前，对本发明化合物进行的差示热动力学分析没有展现出任何热 事件。
[0029] 本发明的另一个主题为制备5-氯-噻吩-2-甲酸[(S) -2-[甲基-3- (2-氧代-吡 咯烷-1-基）_苯磺酰基氨基]-3- (4-甲基-哌嗪-1-基）-3-氧代-丙基]酰胺的酒石酸 盐及其结晶形式的方法。
[0030] 按照本发明，本发明的酒石酸盐可在成盐反应中通过使呈其游离形式的式（I)化 合物与酒石酸在溶剂中反应来制备。
[0031] 可按照下列方法获得式（I)化合物：
[0032]
[0033」 口」选拌m，式u化甘物口」忮照wuzuuy/iu；i44u干尸/r还力法干的一柙米市丨」奋。
[0034] 以下实施例描述了按照上述通用方案来制备本发明式（I)化合物的酒石酸盐。
[0035] 使用下列缩写和实验式：
[0036] EtOAc 乙酸乙酯
[0037] Boc 叔丁氧基羰基
[0038] DAP 二氨基庚二酸
[0039] T3P 丙基膦酸酐
[0040] EtOH 乙醇
[0041] DIEAN，N-二异丙基乙基胺
[0042] HC1 氯化氢
[0043] MeTHF 2-甲基四氢呋喃
[0044] t-BuOK 叔丁醇钾
[0045] THF 四氢呋喃
[0046] iPrOH异丙醇
[0047] °C 摄氏度
[0048]步骤（a): 5-氯-噻吩-2-甲酰氯（化合物III)
[0049] 通过与1.5当量亚硫酰氯在1.4体积甲苯中在80°C反应由100g(l. 1当量）式 (II)的5-氯-噻吩-2-甲酸得到式（III)的酰氯。
[0050] 步骤（b):2_叔丁氧基羰基氨基_3-「(5_氯-噻吩-2-羰基）-氨基1_丙酉$ (化 合物IV)
[0051] 在5°C在3. 3当量30% NaOH在3体积THF和1. 2体积水中的溶液存在下将包含步 骤（a)中获得的酰氯（化合物III)的反应介质在包含1当量Boc-DAP-OH的溶液上流动， 从而在蒸发后分离得到式（IV)化合物。
[0052]步骤（c):「l-!T(5-氯-噻吩-2-羰基）_氨基]-甲基}-2-(4_甲基-哌 嗪-1-基）-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯（化合物V)
[0053] 历时18小时在EtOAc溶液中用1. 5当量作为偶联剂的T3P使3当量步骤（b)中 获得的化合物（IV)与甲基哌嗪偶联，得到化合物（V)。
[0054] 然后将化合物（V)用EtOAc萃取，然后通过在1. 5至2体积EtOAc中结晶来分离。
[0055]步骤（d):5_氯-噻吩-2-甲酸[2-氨基-3- (4-甲基-哌嗪-1-基）-3-氧代-丙 基]-酰胺（化合物VI)
[0056] 通过水解化合物（V)中的Boc官能团来获得化合物（VI)。历时1小时将化合物 (V)在6. 5体积EtOH和0. 36体积水中的溶液在3当量经加热的（70°C ) 12N HC1水溶液上 流动。
[0057]步骤（e):N-(3-溴-2-甲基-苯基）-4-氯-丁酰胺（化合物VIII)
[0058] 通过在20°C在1. 2当量DIEA存在下在5体积THF中用1当量4-氯丁酰氯使200g 3-溴-甲基苯胺（化合物VII)酰化来制备化合物（VIII)。
[0059] 2小时后，将所得混合物在15°C在13当量水上流动，这导致化合物VIII析出。
[0060] 步骤（f)： 1- (3-溴-2-甲基-苯基）-吡咯烷-2-酮（化合物IX)
[0061] 通过在10°C在1. 2当量tBuOK存在下在10体积MeTHF中环化290g化合物（VIII) 来获得化合物（IX)。
[0062]步骤（g)：1- (3-苄基硫基-2-甲基-苯基）-吡咯烷-2-酮（化合物X)
[0063] 在100°C历时4小时在1. 2当量苄基硫醇、0. 06当量膦、0. 03当量Pd(0)和2当量 DIEA存在下在8体积甲苯中由20g化合物（IX)获得化合物（X)。
[0064]步骤（h):2-甲基-3- (2-氧代-吡咯烷-1-基）-苯磺酰氯（化合物XI)
[0065] 通过在4当量硫酰氯存在下在5. 7当量乙酸和0.3体积水中氧化化合物（IX)来 获得化合物（XI)。
[0066] 步骤（i):5-氯-噻吩-2-甲酸[(S)-2_[甲基-3-(2_氧代-吡咯烷-1-基）_苯 磺酰基氨基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-3-氧代-丙基]酰胺（式（I)化合物）
[0067] 通过偶联化合物（VI)和化合物（XI)来获得式（I)化合物。
[0068] 在10°C在8当量1(20)3存在下在3体积水和2体积二氯甲烷中使化合物（XI)的 溶液在208. 85g化合物（VI)上流动，由此获得呈其游离形式的式（I)化合物。
[0069] 所得式（I)化合物为无定形产物。
[0070] 成盐
[0071] 获得呈其游离形式的式（I)化合物后，使其经受结晶反应以获得其L-酒石酸盐。
[0072] 使步骤（i)获得的式（I)化合物经受结晶反应。
[0073] 在烧瓶中将0.5g式（I)化合物先后在4ml水和0.132g L(+)酒石酸中加热得到 完全溶液，然后在搅拌下保持24小时。
[0074] 然后将所形成的固体过滤并干燥，然后得到本发明化合物的白色粉末。
[0075] 由此获得的式（I)化合物的L-酒石酸盐具有非常高的纯度（98. 9% )。
[0076] 测试
[0077] 如上所述，应当注意到的是