阿奇霉素衍生物及其应用的制作方法

专利名称：：阿奇霉素衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明公开了一种阿奇霉素衍生物及其应用。肖i駄红霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被广泛应用。20世纪80年代，第二代大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、阿奇霉素等先后问世。这类抗生素较红霉素耐酸性增强、抗菌谱扩大，药物动力学特性得到改善，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等具有强抗菌活性，己广泛用作由这些细菌引起的感染的治疗药。其中某些已在临床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(参见美国专利USP4,474,768和USP4,517,359J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其结构如下但这些抗生素仍然对大环内酯类耐药菌活性差。目前，细菌对大环内酯类、林可酰胺类抗生素和奎奴普丁(链阳菌素B)的诱导耐药作用GMLSB)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和内在耐药作用(cMLSb)正日益盛行，因此，近十年来世界上许多制药公司和研究机构都先后投入到寻找对耐药菌有效的化合物。
发明内容本发明的目的是提供一种具有抗菌活性的新型阿奇霉素衍生物，其结构通式如式I所示N0R《CT^N—N:H3C。、、'、CH3H式I由于现有技术中的15元大环内酯类抗生素具有良好的生物利用度及动力学特性，但对耐药菌的抗菌活性相对较弱，本发明通过在15元大环内酯类抗生素(即阿奇霉素)的C-4"位上引入肼基甲酸酯结构，可以提高15元大环内酯类抗生素(阿奇霉素)对革兰阳性菌的抗菌活性。并且本发明还在肼基甲酸酯结构上直接或间接连接有芳香环，其可以进一步提高本发明的阿奇霉素衍生物对革兰阳性菌的抗菌活性；该芳香环上可被任意的推电子基团或吸电子基团随意取代，也可以不被取代。本发明的阿奇霉素衍生物结构通式I中的R为-R1或一A-R、A为Q.5亚烷基、C2.5亚烯基、C2.5亚炔基、€3.6亚环烷基、含12个选自N、0和S杂原子的36元的亚杂环基或C6.,。亚芳基；这里所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基或亚芳基是指烷烃、烯烃、炔烃、环烷烃、杂环烃或芳烃等之类的化合物从形式上消除两个单价或一个双价所剩下的原子或基团，其中两个单价可以集中在一个原子上也可分别在不同的原子上消除。RJ为含03个选自N、0和S杂原子的515元芳香环；该芳香环可随意地被下列03个取代基任意取代卤素、Cl6焼基、€2.6烯基、&_6炔基、Cw环烷基、含13个选自N、0和S杂原子的36元杂环基、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-,o芳基、C,.5垸氧基、C2.5烯氧基、C2.5炔氧基、C3—6环氧基、C,.5垸硫基、C2.5烯硫基、C2.5炔硫基、(^.6环硫基、(卤代)W(Cl5)焼基、(卤代),-3(C2-5)烯基、(卤代V3(C2-5)炔基、(卤代)"3(C3-6)环烷基、羟(C,.5)烷基、羟(C2.5)烯基、羟(C2.5)炔基、羟(C3-6)环垸基、巯(d.s)垸基、巯(C2.5)烯基、巯(C2.5)炔基、巯(<:3.6)环烷基、氨基(d.5)烷基、氨基(Cw)烯基、氨基(C2.5)炔基、氨基((33.6)环烷基、硝基(Cw)烷基、硝基(C2.5)烯基、硝基(C2.5)炔基、硝基(C3-6)环垸基、腈基(C,.5)烷基、腈基(C2.5)烯基、腈基(C2.5)炔基、腈基(C3-6)环烷基、苯(d.5)烷氧基、苯(Cw)烯氧基、苯(C2.5)炔氧基、C,.5烷酰基、Q.5烷氧羰基、Q.5烷磺酰基、C,.5垸亚磺酰基、芳磺酰基、C,.5垸酰氧基、Q.5烷酰胺基、C3.5烯酰胺基、C3.5炔酰胺基、氨甲酰基、N-(Cm院基)氨甲酰基、N,N-二-(CM烷基)氨甲酰基、N-(dv烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C,.4烷基)氨磺酰基、或""NR2113，其中R2、W独立地为氢、C,.5垸基、Cw烯基、<:2.5炔基或<:3.6环烷基，或该芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成56元非芳香单环；这里所述的芳香环是指具有芳香性的环状基团，它具有平面的离域体系，其兀电子数为4n+2(『0，1，2，3，......);本发明所述的芳香环包括①芳香芳环A)芳香单环，如苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基等，B)芳香多环，如联苯基及其衍生物、稠环基及其衍生物(如萘基、蒽基、菲基等)，C)非苯芳香环，如环丙烯正离子基、环丁二烯基等;②芳香杂环A)芳香单杂环，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基等，B)芳香多杂环，如喹啉基、异喹啉基、吲哚基等。或其药学上可接受的盐。在本发明的一较佳实施例中，R'为含有02个选自N、O和S杂原子的512元芳香环；该芳香环可随意地被下列02个取代基任意取代氟、氯、溴、d-4烷基、<:2.4烯基、C2-4炔基、C5-6环烷基、含12个选自N、O和S杂原子的56元杂环基、(:6.8芳基、Q.3烷氧基、Cw烯氧基、(:2-3炔氧基、C5.6环氧基、Q.3烷硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、C5.6环硫基、(卤代),-2(Cw)烷基、(卤代),-2(C2.3)烯基、(卤代),.2(Cw)炔基、(卤代),.2(Cs-6)环烷基、羟(Cw)烷基、羟(C2.3)烯基、羟(C2.3)炔基、羟(<:5.6)环烷基、巯(C,.3)烷基、巯(Cw)烯基、巯(C2.3)炔基、巯((35.6)环烷基、氨基(Q.3)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基((:5.6)环烷基、硝基(Cw)烷基、硝基(C2-3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基(C5-6)环烷基、腈基(Cw)烷基、腈基(C2.3)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基((35.6)环烷基、苯(Q.3)院氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2.3)炔氧基、Q—3烷酰基、Q-3烷氧羰基、Cw烷磺酰基、Q.3烷亚磺酰基、苯磺酰基、C,-3烷酰氧基、Cw烷酰胺基、(:3.4烯酰胺基、<:3.4炔酰胺基、N-(d.3烷基)氨甲酰基、N,N-二-(d.3烷基)氨甲酰基、N-(Cw烷基)氨磺酰基、N,N-二(C,-3烷基)氨磺酰基、或一NR2R3，其中R2、W独立地为Cw烷基、C2.3烯基、C2.3炔基或Cs-6环烷基，或芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成56元非芳香单环，该非芳香单环中N、O、S杂原子的总数为02。在本发明的进一步较佳实施例中，R'为含有02个选自N、O和S杂原子的510元芳香环；该芳香环可随意地被下列02个取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基、C,.2烷氧基、C,.2烷硫基、卤代(C,.2)烷基、卤代乙烯基、卤代乙炔基、羟甲基、羟乙基、羟乙烯基、羟乙炔基、氨基甲烷基、氨基乙烯基、苄氧基、C,-2烷酰基或二甲氨基。在本发明的一更佳实施例中，所述的芳香环为芳香单环、芳香稠环、联苯环、芳香单杂环或芳香多杂环。在本发明的一进一步更佳实施例中，R1为含有02个选自N和0杂原子的5元、6元或9元芳香环。在本发明的最佳实施例中，R'为下列芳香环苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。在本发明的一较佳实施例中，A为Cw亚烷基、C2.3亚烯基、C2.3亚炔基、(:5.6亚环烷基、含1个选自N、0和S杂原子的56元的亚杂环基或C6.8亚芳基。在本发明的进一步较佳实施例中，A为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚苯基或亚甲苯基。在本发明的最佳实施例中，该阿奇霉素衍生物为下列化合物之一11，12-环碳酸酯-4"-(2-苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉對化合物1)、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-二甲氨基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(3-苯基亚2-丙烯基)]肼基甲酸酯阿奇霉對化合物5)、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-硝基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)、11，12-环碳酸酯-4"-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)、11,12-环碳酸酯-4"-{2-[(11^吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)、11，12-环碳酸酯-4"-{2-[(2-甲基-1&吲哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)、或，11，12-环碳酸酯-4"-(2-[(5-甲氧基-lH』引噪-3-基)亚甲基])肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)。本发明的最佳实施例化合物的结构如表1所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>本发明的阿奇霉素衍生物的合成方法为①以阿奇霉素(A)为起始原料，首先在乙酸酐作用下保护2，-羟基得到2'-0-乙酰基阿奇霉素(B)，其中该反应以二氯甲烷为反应溶媒，反应可在室温进行，收率达96%左右。②化合物(B)在羰基二咪唑(CDI)作用下在4"-羟基引入咪唑甲酰基的同时在ll，12位引入环状碳酸酯结构，得到化合物(C)，该反应以AW-二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶媒，氢化钠为强碱，在氮气保护下进行，收率为88%左右。(D化合物(C)与85%水合肼反应，采用极性非质子溶剂DMF为反应溶媒，反应在0°C下进行反应得化合物(D)。⑤所得化合物(D)在甲醇中回流19小时，脱去2'-羟基保护基，可获得制备目标化合物(I)的主要中间体(E)。⑥中间体(E)在乙酸催化下与各种芳醛发生亲核加成，得到相应的11，12-环碳酸酯-4"-取代醛亚肼基甲酸酯阿奇霉素(I)。本发明的阿奇霉素衍生物的合成路线如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>a:Ac20;b:CDI，NaH;c:85%a.q.NH2NH2;d:CH3OH;e:RCHO，AcOH。本发明的另一目的是提供本发明的阿奇霉素衍生物在制备预防或治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。具体实施方式将阿奇霉素(A)(20.0g,0.0261mol)加至二氯甲垸(80.0ml)中，缓慢加入乙酸酐(3.7ml,0.0391mo1)，室温下搅拌18h后加入水(50.0ml)，搅拌30min，滴加3N氢氧化钠溶液至pH-9.39.7，搅拌15min，分出有机相，水洗，合并水相，用二氯甲烷抽提，干燥，过滤，抽干，得2，-0-乙酰基阿奇霉素(B)，收率96.9%。将2，-O-乙酰基阿奇霉素(B)(15.0g，0.0190mol)溶解于干燥7V,7V-二甲基甲酰胺中(80.0ml),充N2，冷至-8.0。C,逐批加入氢化钠(3.0g,0.075mo1)，温度低于-5.(TC，搅拌15min，滴加羰基二咪唑M。7V-二甲基甲酰胺溶液(12.0g，0.074mol/80.0ml)，温度低于-5.0。C,19min滴毕。0.0。C搅拌4h，倒入水(600.0ml)中，乙酸乙酯萃取，洗涤，干燥，过滤，抽干得2，-(9-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C)，收率88%。将2，-0-乙酰基-11,12-环碳酸酯-4"-咪唑甲酸酯阿奇霉素(C)(17.0g，0.0187mol)溶解于干燥AyV-二甲基甲酰胺中(80.0ml)，冷至-5.(TC，滴加85o/。水合肼(2.80ml,0.0491mo1)，0.0。C搅拌4h，倒入水(300.0ml)中，加乙酸乙酯，调pH-4.04.5，分出水相，调pH-9.7，乙酸乙酯抽提，洗涤，干燥，过滤，抽干得粗品(16.5g)。以乙醚(100.0ml)结晶，得2，-0-乙酰基-11，12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(D)，收率41.7%。将2，-6>-乙酰基-11,12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(D)(5.0g,5.71mmol)溶于甲醇(20.0ml)中，回流18h，抽干得中间体ll,12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)。4"-取代醛亚肼基甲酸酯阿奇霉素(I)的合成(通法)将ll,12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmol)溶解于5mL甲醇中，加入取代芳醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmo1)，20。C80。C搅拌反应18小时，分离纯化得本发明的阿奇霉素衍生物(I)，收率30%90%。实施例111，12-环碳酸酯-4"-(2-苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)将11，12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，苯甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加二氯甲垸溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为3:5:0.5做洗脱剂，得产物0.491g，收率88.8%。MS(ESI+):921[M+H]+。IR(cm"):3449，2975,1813，1735，1605,1518，1458，1383，1237,1167，835，694。"HNMR(400M，CDCl3)58.7(lH，s)，7.9(lH，s)，7.7(2H,t)，7.3(2H,s)，6.8(lH，s)，5.11(lH，d),4.92(lH,d)，4.89(lH,d)，4.46(lH,s)，3.4(3H,s,3"-OCH3)，2.4(6H，S，3，-N(CH3)2)。13CNMR(400M,CDC13)S176.9,153.3,145.4,133.7，130.0，128.5，127.2,103.3，95.5，85.7，79.7,77.3，77.0,76.6，73.4，70.8，68.3,64.8，63.1,61.1,49.5，43.4，41.6，40.0,35.3，30.1,34.1,30.1，26.8，22.9，21.9，21.1，17.6,14.9，11.2。实施例211，12-环碳酸酯-4"-2-(4-甲氧基苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物2)将11,12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，对甲氧基苯甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加二氯甲垸溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为3:5:0.5做洗脱剂，得产物0.435g，收率76.2%。MS(ESI+):951[M+H]+。*11^11(400]^，€0(:13)57.8(11^111),7.6(^，(1)，7.0(111，(1)，6.9(旧，01)，6.0(11^),5.11(lH，d)，4.92(lH,d)，4.89(lH,d),4.46(lH，s),3.90(3H,s)，3.4(3H,s，3"-OCH3),2.4(6H，S，3,-N(CH3)2)0实施例311，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-二甲氨基苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物3)将11，12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，对二甲氨基苯甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加二氯甲垸溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为3:5:0.5做洗脱剂，得产物0.393g，收率67.9%。MS(ESI+):964[M+H]+。'HNMR(400M,CDCl3》7.7(lH，s)，7.6(2H，d),6.8(1H,s),6.62(2H,d)，5.11(1H，d)，4.92(1H,d)，4.89(1H，d)，4.46(1H，s)3.4(3H，s,3"-OCH3)，2.4(6H，S，3，-N(CH3)2)。实施例411，12-环碳酸酯-4"-2-(4-羟基苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物4)将11，12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，对羟基苯甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加乙酸乙酯溶解，并加水搅拌，冰水浴冷却，用1.0N盐酸调溶液pH-3，分出水相。在冰水浴继续冷却的条件下，用3.0N氢氧化钠溶液调pH-9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得产物0.276g，收率49.0%。MS(ESI+):937[M+H]+。'HNMR(400M,CDCl3)S8.4(lH，s)，7.8(lH，s)，7.5(2H,d),6.8(3H,m)，5.11(lH，d),4.92(lH，d)，4.89(lH,d)，4.46(lH，s)3.4(3H，s，3"-OCH3),2.4(6H，S，3，-N(CH3)2)。实施例511，12-环碳酸酯-4"-2-(3-苯基亚2-丙烯基)l肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物5)将11，12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，肉桂醛(1.20mmol)和乙斷1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加二氯甲垸溶解，并加水搅拌，用3.0N氢氧化钠溶液调p1^8.8，分出有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为3:5:0.5做洗脱剂，得产物0.184g，收率32.3%。MS(ESI+):947[M+H〗+。'HNMR(400M，CDCl3)S8.80(lH，s)，8.20(2H,d)，8.10(lH，s),7.8(2H,d)，6.8(IH，s)5.11(lH，d)，4.92(lH，d),4.89(lH，d),4.46(lH,s)3.4(3H，s,3"-OCH3)，2.4(6H，S，3,-N(CH3)2)。实施例611，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-硝基苯亚甲基)1肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物6)将11，12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，对硝基苯甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为3:5:0.5做洗脱剂，得产物0.521g，收率89.9%。MS(ESI+):966[M+H〗+。iHNMR(400M，CDCl3)S8.22(2H,d)，8.15(lH，s)，7.84(2H，d)，6.9(lH,s),5.11(1H，d)，4.92(lH,d),4.89(lH,d),4.46(lH，s)3.4(3H,s,3"-OCH3)，2.4(6H，S，3，-N(CH3)2)实施例711，12-环碳酸酯-4"-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亚甲基1}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物7)将lU2-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1),4-(苯并噁唑-2-基)苯甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为5:7:0.5做洗脱剂，得产物0.518g，收率83.1%。MS(ESI+):1038.69[M+H]+。'HNMR(400M,CDCl3)S8.782(lH，s,4"-OCO-NH-),8.005(lH，s,4"-N=CH-),8.272(2H，d，苯H)，7.854(2H,d，苯环H),7.788-7.339(4H，m,苯并噁唑H),6.828(lH,s)，5.136(lH,d，ll-CH-)，4.933-4.901(lH，m，l"-CH-)，4.725(lH，d,5"-CH-)，3.348(3H，s，3，，-OCH3)，2.330(6H，s,2，-N(CH3)2)，2.201(3H，s，9a-NCH3)。13CNMR(400M，CDC13)S177.035(>C),162.423(苯并噁唑2-C)，153.301(11,12-环碳酸酯)，153.205(4"-OCO跳),150,869,14楊2,142.182，136.649(4"-N=CH-)，128.409,127.857-127.676(苯环C),125.361，124.703，120.147，110.589,103.634(r-C)，95.658(ll-C),86.366,85.676,85.230，80.366，78.381,76.214，73.474，73.379，70.851，68.759，67.432,65.244,63,089,61.050，49.644,45.312,44.090,41.595，40.278，35.563，34.172，29.255,26.728，26.335，22.066，21.928，21.407，21.227，17.690，14.802，14.292，11.913,10.289,5.605。实施例811，12-环碳酸酯-4"-{2-[(111-吲哚-3-基)亚甲基}肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物8)将11,12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，卩引哚-3-甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加二氯甲垸溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为5:6:0.5做洗脱剂，得产物0.384g，收率66.6%。MS(ESI+):960.68[M+H]+。'HNMR(400M，CDCl3)S9.269(lH，s，4"-OCONH-)，8.300(lH，d,4"-N-CH-)，8.224(1H,s，吲哚H)，8.072(lH,s,吲哚l-H)，7.442-7.153(4H，m，卩引哚H),6.795(lH，s)，5.119(lH，d,ll-CH-)，4.925-4.893(lH,m，l"-CH-)，3.325(3H，s，3，，-OCH3)，2.176(6H，s,2,-N(CH3)2)，2.036(3H,s,9a-NCH3)o13CNMR(400M，CDC13)S177.067(1-C),153.7(4"-OCONH)，153.322(1，12-环碳酸酯),136.862(4，，-N:CH-),127.718-103.485(吲哚C)，102.6(l，-C)，95.701(11-C)，85.623,85.315,79.878，78.285,76.225，73,570，73.411,70.883，68.738，67.400，65.149，63.343，60.996，49.644,45.397，43.793，41.648,40.225,35.574,34.151,29.085，26.717,26.282，22.055,21.885,21.407,21.205,17.797,14.834，14345,14.133，10.289,5.648。实施例911，12-环碳酸酯-4"-口-(2-甲基-lH-吲哚-3-基)亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物9)将11,12-环碳酸酯^"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，2-甲基』引哚-3-甲醛(1.2011111101)和乙酸(1.8011111101)按通法合成，然后蒸去溶剂，干柱法层析，乙酸乙酯:石油醚:二乙胺的体积比为5:5:1做洗脱剂，所得固体加二氯甲垸溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得产物0.442g，收率75.5%。MS(ESI+):974.53[M+H]+。'HNMR(400M,CDCl3)S8.274(lH,s，4"-OCONH-),8.202-8,156(2H，d,4"-N:CH-，H引哚7-H)，7.951(lH，s，吲哚l-H)，7.199-7.177(2H,m，吲哚H)，6.637(lH，s)，5.139(lH，d，ll-CH-)，4.938-4.908(lH，m,r，-CH-)，3.385(3H，s,3，，-OCH3),2.561(3H，s，口引哚2画CH3)，2.281-2.210(6H，m，3，-N(CH3)2。!3CNMR(400M，CDCl3)S176.999(卜C)，153.351(ll，12陽环碳酸酯,4"曙OCONH)，137.631(4"-N=CH-)，135.410(巧l哚2-C),126.126-103.424(口引哚C),103.2(1，-C),95.760(ll-C),85.638,85.356，78.283,76.217,73.514，73.414,70.901，68.717,67.506，65.276，63.374,61.053，49.702,45.442,41.701,40.345,35.675，34.237，29.203,26.946，26.755,26.336，22.131,21.949,21.494，21.257，17.853，14.867,14.439,12.237(口引哚2-CH3),10.343,5,737。实施例1011，12-环碳酸酯-4"-口-[(5-甲氧基-lH-吲哚-3-基)亚甲基U肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物10)将11，12-环碳酸酯-4"-肼基甲酸酯阿奇霉素(E)(0.60mmo1)，5-甲氧基』引哚-3-甲醛(1.20mmol)和乙酸(1.80mmol)按通法合成，然后蒸去溶剂，加二氯甲烷溶解，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，乙酸乙酯结晶，得产物0.214g，收率36.0%。MS(ESI+):9卯.51[M+H]+。'HNMR(400M,CDC13)S8.355(1H，s,4，，-OCO-NH-)，8.158(1H，s,4，，-NK:H-)7.990(1H，s，fl引哚l-H)，7.852(lH，d,tl引哚2-H),7.420-6.918(3H,m,吲哚H),6.667(lH，s)，5.139(lH,d，ll-CH-)，4.735(lH,d，l"-CH-)，3.918(3H，s，B引哚5曙OCH3)，3,360(3H,s，3"-OCH3)，2.311(6H，s,3，-N(CH3)2)，2.204(3H，s，9a-NCH3)。"CNMR(400M,CDCl3)S177.026(l-C),155.663(卩引哚5誦C),154.5(ll，12-环碳酸酯)，153.369(4，，-OCONH-),141.8(4，,-N^:H-),131.687-103.943(卩引哚C),103.533(r-C),95.833(ll-C)，86.148,85.584，85.402，80.004，78.393，76.208,73.459，70.883，68.771,67.470,65.313,63.356,61.025,55.938(卩引哚5-OCH3),49.729,45.478，44.068，41.674，40.390,35.748，34.228，29.294,26.737,26.363,22.122,21.949,21.494，21.257,17.780，14.867，14.485，14.194,11.936,10.343，5.783。本发明的具体实施例中所涉及到的原料均为市售，柱层析所使用的填料为200-300目硅胶(中国医药集团上海化学试剂公司)。效果实施例1药物本发明的化合物110和阿奇霉素先用无水乙醇溶解，再用无菌水稀释成250吗/ml，然后依次对倍稀释。菌种10株G+和G—菌分别接种在肉汤培养基中，37"C培养过夜。方法琼脂平板稀释法，用多点接种仪定量，接种每点105CFU。37°C培养箱内培养18小时观察结果，测量最低抑菌浓度(MIC值)，最低抑菌浓度见表2所示。结论本发明的化合物110具有良好的抑菌活性，其对某些细菌的抑制作用甚至大于阿奇霉素。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1、一种式I所示的阿奇霉素衍生物式IR为-R1或-A-R1；A为C1-5亚烷基、C2-5亚烯基、C2-5亚炔基、C3-6亚环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的亚杂环基或C6-10亚芳基；R1为含0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香环；该芳香环可随意地被下列0～3个取代基任意取代卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、含1～3个选自N、O和S杂原子的3～6元杂环基、羟基、巯基、氨基、羧基、硝基、腈基、C6-10芳基、C1-5烷氧基、C2-5烯氧基、C2-5炔氧基、C3-6环氧基、C1-5烷硫基、C2-5烯硫基、C2-5炔硫基、C3-6环硫基、(卤代)1-3(C1-5)烷基、(卤代)1-3(C2-5)烯基、(卤代)1-3(C2-5)炔基、(卤代)1-3(C3-6)环烷基、羟(C1-5)烷基、羟(C2-5)烯基、羟(C2-5)炔基、羟(C3-6)环烷基、巯(C1-5)烷基、巯(C2-5)烯基、巯(C2-5)炔基、巯(C3-6)环烷基、氨基(C1-5)烷基、氨基(C2-5)烯基、氨基(C2-5)炔基、氨基(C3-6)环烷基、硝基(C1-5)烷基、硝基(C2-5)烯基、硝基(C2-5)炔基、硝基(C3-6)环烷基、腈基(C1-5)烷基、腈基(C2-5)烯基、腈基(C2-5)炔基、腈基(C3-6)环烷基、苯(C1-5)烷氧基、苯(C2-5)烯氧基、苯(C2-5)炔氧基、C1-5烷酰基、C1-5烷氧羰基、C1-5烷磺酰基、C1-5烷亚磺酰基、芳磺酰基、C1-5烷酰氧基、C1-5烷酰胺基、C3-5烯酰胺基、C3-5炔酰胺基、氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨甲酰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-4烷基)氨磺酰基、或-NR2R3，其中R2、R3独立地为氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6环烷基，或该芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成5～6元非芳香单环；或其药学上可接受的盐。2、如权利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'为含有02个选自N、O和S杂原子的512元芳香环；该芳香环可随意地被下列02个取代基任意取代氟、氯、溴、cm烷基、C2V烯基、C2—4炔基、(:5.6环垸基、含12个选自N、O和S杂原子的56元杂环基、(26.8芳基、C'w垸氧基、C2.3烯氧基、C2.3炔氧基、^.6环氧基、C,.3烷硫基、C2.3烯硫基、C2.3炔硫基、C5-6环硫基、(卤代)l2(Cw)垸基、(卤代)"2(C2.3)烯基、(卤代)!-2(<:2-3)炔基、(卤代),-2(c5-6)环烷基、羟(C,.3)垸基、羟(C2.3)烯基、羟(C2.3)炔基、羟(Cs-6)环垸基、巯(C,.3)烷基、巯(C2.3)烯基、巯(C2.3)炔基、巯(C5-6)环垸基、氨基(C,.3)烷基、氨基(C2.3)烯基、氨基(C2.3)炔基、氨基(<:5.6)环垸基、硝基(C,.3)烷基、硝基(C2.3)烯基、硝基(C2.3)炔基、硝基(Cw)环垸基、腈基(d.3)烷基、腈基(C2.3)烯基、腈基(C2.3)炔基、腈基((35.6)环烷基、苯(C,.3)烷氧基、苯(C2.3)烯氧基、苯(C2-3)炔氧基、C,.3烷酰基、d.3烷氧羰基、C,—3垸磺酰基、C,.3烷亚磺酰基、苯磺酰基、cl3垸酰氧基、Q.3烷酰胺基、C3V烯酰胺基、C3V炔酰胺基、N-(Cw垸基)氨甲酰基、N，N-二-(d.3烷基)氨甲酰基、N-(Q.3烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C,.3垸基)氨磺酰基、或一NfR3，其中R2、W独立地为Cw烷基、C2.3烯基、(32.3炔基或(:5.6环烷基，或芳香环上相邻的2个碳原子与选自C、N、O、S的原子形成56元非芳香单环，该非芳香单环中N、O、S杂原子的总数为02。3、如权利要求2所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'为含有02个选自N、O和S杂原子的510元芳香环；该芳香环可随意地被下列02个取代基任意取代甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、苯基、C,.2烷氧基、Q.2烷硫基、卣代(C,.2)烷基、卤代乙烯基、卤代乙炔基、羟甲基、羟乙基、羟乙烯基、羟乙炔基、氨基甲基、氨基乙烯基、苄氧基、C,.2垸酰基或二甲氨基。4、如权利要求3所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于所述的芳香环为芳香单环、芳香稠环、联苯环、芳香单杂环或芳香多杂环。5、如权利要求4所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R"为含有02个选自N和0杂原子的5元、6元或9元芳香环。6、如权利要求5所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于R'为下列芳香环苯基、呋喃基、吲哚基、咪唑基或苯并噁唑基。7、如权利要求16任一项所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A为Cw亚烷基、C2.3亚烯基、C2.3亚炔基、C5-6亚环垸基、含1个选自N、O和S杂原子的56元的亚杂环基或C6.8亚芳基。8、如权利要求7所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于A为亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、亚苯基或亚甲苯基。9、如权利要求1所述的阿奇霉素衍生物，其特征在于该阿奇霉素衍生物为11,12-环碳酸酯-4"-(2-苯亚甲基)肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-甲氧基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-二甲氨基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-羟基苯亚甲基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(3-苯基亚2-丙烯基)]肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-环碳酸酯-4"-[2-(4-硝基苯亚甲萄]肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-环碳酸酯-4"-{2-[(4-苯并噁唑-2-基)苯亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霉素、11，12-环碳酸酯-4"-(2-[(lH-吲哚-3-基)亚甲基])肼基甲酸酯阿奇霉素、lU2-环碳酸酯-4"-(2-[(2-甲基-lH-吲哚-3-基)亚甲基])肼基甲酸酯阿奇霉素、或，11，12-环碳酸酯-4"-{2-[(5-甲氧基-旧-卩引哚-3-基)亚甲基]}肼基甲酸酯阿奇霄素。10、权利要求1所述的阿奇霉素衍生物在制备预防或治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种式I所示的阿奇霉素衍生物及其药学上可接受的盐。式I，R为-R¹或-A-R¹；A为C_1-5亚烷基、C_2-5亚烯基、C_2-5亚炔基、C_3-6亚环烷基、含1～2个选自N、O和S杂原子的3～6元的亚杂环基或C_6-10亚芳基；R¹为含有0～3个选自N、O和S杂原子的5～15元芳香环；该芳香环可被各种取代基随意取代。本发明还公开了本发明的阿奇霉素衍生物在制备预防或治疗细菌感染性疾病的药物中的应用。文档编号C07H17/08GK101148463SQ20061011621公开日2008年3月26日申请日期2006年9月19日优先权日2006年9月19日发明者朱传娴,沈舜义,王章跃,涵葛申请人:上海医药工业研究院