专利名称：十五碳三苯基膦盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及十五碳三苯基膦盐的合成方法。
背景技术：
虾青素是非维生素A原的类胡萝卜素，广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料添加剂等的生产中。在食品中，不仅可以着色，还可以有效地起到保鲜，防止变色、变味、变质的作用，也可以用于饮料、食品、调料等的着色。虾青素有艳丽的颜色，并可以与肌动蛋白非特意性结合，目前广泛应用于水产饲料中，可以改善养殖鱼类的皮肤和肌肉色泽，增加鱼虾类的抗病能力。
虾青素的生产有两种方法，一种是发酵提取法，一种是化学合成法。发酵提取法由于产量小，成本高，在市场上占有量很小，目前90％以上的虾青素都是通过化学合成法得到。
现有工业上可行的虾青素的合成方法在文献Ep5748；Helv.chim.acta 64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均做了描述，采用C9+C6→C15；C15+C10+C15→C40，具体合成方法如下
在以上路线中，A为C9合成单元，即C9环己烯酮的羟基保护化合物，B与C为C6合成单元，即C6炔基化合物的羟基保护化合物，C9+C6→C15，需经过脱保护，再氢化、溴化，再制成三苯基膦盐，然后与十碳双醛进行Wittig反应，得到虾青素。
上述方法反应路线长，收率不高，影响了规模化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究一种反应步骤短，收率高的方法。
本发明提供了一种虾青素重要中间体三苯基膦盐的合成方法。该方法如下 反应式二
化合物1和化合物2为C6单元。
C9单元的制备 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5～5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C9单元。
化合物3和4的制备 C9单元和C6单元采用丁基锂在强碱低温下缩合得到化合物3和4。
氢化(化合物5和6的制备) C9单元溶于有机溶剂，在乙酸酸性条件下批次加锌粉氢化炔基得到化合物5和6。
三苯基膦盐的制备 所述三苯基瞵盐的制备，是以化合物5、化合物6为原料。
所述的反应体系中应含有水和与水混溶的有机溶剂，优选甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇类或其混合物。醇类与水的比例可以在0∶100到95∶5之间，优选在50∶50到80∶20之间。
所述的反应温度在-20℃到30℃，优选在0℃到10℃之间，反应时间可以在半小时到20小时之间。
所述的滴加方式可以是醇的悬浮液滴加浓硫酸，醇的悬浮液滴加预先配制好的醇浓硫酸液。
实施例1C9单元的制备(2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氢-6H-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮) 将170g(1.0mol)晶状的3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮悬浮于500ml二氯甲烷中。首先向该悬浮液中加入500mg(2.9mmol)对甲苯磺酸，然后在室温(RT)下在2小时的时间内加入144g(2.0mol)乙烯基乙醚。然后将混合物在室温下搅拌4h，然后加入100ml5％浓度的氢氧化钠溶液。分出下面的有机相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用200ml水洗涤，并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物在减压(油泵)的条件下干燥，得到2，2，4，6，6-五甲基-7，7a-二氢-6H-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮，为黄色油状物，用薄层色谱法(TLC)检测其为纯的，用气相色谱法(GC)检测其几乎为纯的。
实施例2制备化合物3 实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物121g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C9单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的正己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.2g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物1，得到38.7g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为96％。
实施例3制备化合物4 实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物2 21g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C9单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的正己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.5g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物2，得到38.9g的化合物4，用气相色谱法(GC)检测含量为96％。
实施例4氢化得化合物5 将化合物3 39.5g(0.1mol，96％)溶于100ml的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入18g(0.3mol)乙酸，搅拌，然后在0℃间隔10分钟分批加入锌粉0.5g(总共加入8.8g)，在最后一批锌粉加入后，在0℃搅拌45分钟。过滤乙酸锌，滤饼用二氯甲烷洗二次，每次用25ml，并入滤液中，滤液用水洗两次，每次用水50ml。滤液减压浓缩，得35.5g，用气相色谱法(GC)检测含量为95％。
实施例5三苯基膦盐及虾青素的制备 将三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物5 40g(0.1mol，95％)放入甲醇100ml搅拌，冷却至0℃，通氮气，慢慢滴加浓硫酸(98％，0.1mol)5.5ml，滴好为白色悬浮液，保持10℃以下搅拌3小时，溶液逐渐变清亮，最后为透明液。加入水50ml，用正己烷萃取3次，每次100ml，取水相，在10℃以下加入十碳双醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液12ml，在10℃下搅拌3小时，不断有红色晶体析出，过滤，晶体用水各50ml洗涤两次，并入滤液中，再在滤液中加入二氯甲烷各50ml萃取两次，有机相用水50ml洗涤一次。在常压下蒸出二氯甲烷，同时加入甲醇至沸点65℃，将悬浮液回流4小时，冷却至10℃以下，过滤得晶体，合并晶体干燥，得虾青素18.2g，HPLC检测含量为98.8％。
实施例6三苯基膦盐及虾青素的制备 将三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物6 40g(0.1mol，95％)放入乙醇50ml搅拌，冷却至0℃，通氮气，慢慢滴加浓硫酸(98％，0.1mol，5.5ml)甲醇(50ml)溶液，滴好为白色悬浮液，保持10℃以下搅拌12小时，溶液逐渐变清亮，最后为透明液。加入水25ml，用正己烷萃取3次，每次100ml，取水相，在10℃以下加入十碳双醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液12ml，在10℃下搅拌3小时，不断有红色晶体析出，过滤，晶体用水各50ml洗涤两次，并入滤液中，再在滤液中加入二氯甲烷各50ml萃取两次，有机相用水50ml洗涤一次。在常压下蒸出二氯甲烷，同时加入甲醇至沸点65℃，将悬浮液回流4小时，冷却至10℃以下，过滤得晶体，合并晶体干燥，得虾青素18.5g，HPLC检测含量为98.5％。
实施例7三苯基膦盐及虾青素的制备 将三苯基膦26.2g(0.1mol)和化合物5 40g(0.1mol，95％)放入异丙醇75ml搅拌，冷却至0℃，通氮气，慢慢滴加浓硫酸(98％，0.1mol)5.5ml，滴好为白色悬浮液，保持10℃以下搅拌20小时，溶液逐渐变清亮，最后为透明液。在10℃以下加入十碳双醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液20ml，在10℃下搅拌3小时，不断有红色晶体析出，过滤，晶体用水各50ml洗涤两次，并入滤液中，再在滤液中加入二氯甲烷各50ml萃取两次，有机相用水50ml洗涤一次。在常压下蒸出二氯甲烷，同时加入甲醇至沸点65℃，将悬浮液回流4小时，冷却至10℃以下，过滤得晶体，合并晶体干燥，得虾青素16.7g，HPLC检测含量为95.6％。
权利要求
1.一种十五碳三苯基膦盐的合成方法，其特征在于该方法如下式表示
具体包括下列步骤
(1)制备C9单元
3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5～5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基乙醚，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C9单元；
(2)制备化合物3(5-[5-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-3-烯-1-炔基]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氢苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇)和化合物4(5-[3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-4-烯-1-炔基]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氢苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇)；
C9单元和C6单元采用强碱丁基锂在低温下缩合得到化合物3和4；
(3)制备化合物5(5-[5-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-1，3-二烯]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氢苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇)和化合物6(5-[3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基戊-1，4-二烯]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氢苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇)
C9单元溶于有机溶剂，在乙酸酸性条件下批次加锌粉氢化炔基得到化合物5和6；
(4)制备十五碳三苯基膦盐及虾青素
在醇与水的溶剂中，三苯基膦与化合物5或6搅拌，冷却条件下滴加浓硫酸反应0.5～20小时，反应毕，加入十碳双醛和NaOH水溶液，搅拌3小时，析出结晶，经过滤后得到虾青素。
2.根据权利要求1所述的一种十五碳三苯基膦盐的合成方法，其特征在于步骤(1)的对甲苯磺酸加入量为3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮摩尔量的3％～5％。
3.根据权利要求1所述的一种十五碳三苯基膦盐的合成方法，其特征在于步骤(2)的丁基锂用量为3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮摩尔量的1～1.2。
4.根据权利要求1所述的一种十五碳三苯基膦盐的合成方法，其特征在于步骤(4)所述醇与水溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合物；醇类与水的比例为0∶100-95∶5，优选为50∶50-80∶20，所述反应温度为-20℃-30℃，优选为0℃-10，反应时间为0.5小时-20小时。
全文摘要
本发明是对虾青素重要中间体十五碳三苯基膦盐的合成方法的改进，该方法采用醇浓硫酸体系不脱保护基直接制备十五碳三苯基膦盐。本发明方法反应步骤少，反应时间短，适宜工业化生产。
文档编号C07C403/00GK101148434SQ20061011626
公开日2008年3月26日 申请日期2006年9月20日 优先权日2006年9月20日
发明者劳学军, 沈润溥, 伟 耿, 叶伟东 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂