专利名称：药物中间体(s)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法
技术领域：
本发明涉及佐米曲坦药物中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑 烷酮的合成新方法。
背景技术：
佐米曲坦是目前市场上治疗偏头痛的主要药物之一，目前所有报 道合成佐米曲坦的合成路线都经过中间体(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮，其结构式如下
NH2
最初Wellcome公司的专利WO 91/18897合成该化合物始于4-硝基 -L-苯丙氨酸(由L-苯丙氨酸合成新)，转化到甲酯，接着用NaBH4还 原得到氨基醇。用光气处理氨基醇生成唑烷酮，然后硝基氢化即得到 此中间体。具体路线如下
<formula>formula see original document page 4</formula>
该路线如果从L-苯丙氨酸算需要5步反应才能制得中间体，而且 使用了剧毒的光气，对现实生产增加了危险，总收率也偏低(16%)。 后来，Astrazeneca公司的专利W0 97/06162报道了数公斤规模的"一 锅煮"合成中间体的方法。该法以4-硝基-L-苯丙胺酸甲酯盐酸盐(L-苯丙胺酸经硝化、酯化制得)为原料，经氯甲酸正丁酯处理、催化加
氢(还原硝基)、NaBH4还原甲酯成醇、环化得到(S)-4-(4-氨基苄基) -2-噁唑烷酮，中间产物无需分离直接应用于下一步。此工艺简化了 操作，也没有使用光气等有毒试剂，而文中没有具体给出收率，只说 收率颇高。专利W0 2004/014901指出该法由于采用"一锅"法，致使 中间体用于合成佐米曲坦是产物纯度差。 此后一些合成工作者对 原有路线作了一定的改进，但是效果并不明显。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低、产物收率高， 环保的药物中间体(S) -4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的 一种 (S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步
骤
(1) 合成新L-苯丙氨基醇；
(2) 合成新(S) -4-苄基-2-噁唑垸酮；
(3) 合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑垸酮；
(4) 合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮； 所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产
物作为下一步骤的原料。
步骤(l)的过程为A、在冷却温度为0士3'C下，向L-苯丙氨酸、 THF和硼氢化钠的溶液中，滴加浓硫酸，水浴搅拌24土4小时；B、加 氢氧化钠溶液，并于90 10(TC反应5土0.5小时，同时蒸出THF; C、 降温至50士5i:，分出有机相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合并有机 相，干燥，浓縮至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得L-苯丙氨基醇。在过程A后还包括滴加水，分解过量硼氢化钠的过程。 所述的乙酸乙酯与石油醚体积比是l: 1 2。
步骤(2)的过程为A、在L-苯丙氨基醇物质中加入甲醇、甲醇 钠，5(TC士5-C加热搅拌至清，冷却至室温，加氯甲酸乙酯在甲醇中 的溶液，搅拌30士5min; B、升温至85±5°〇保温，减压蒸出甲醇至较多固体析出，加入水，乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，食盐水洗，
干燥，过滤；C、减压浓縮至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结 晶即得4-苄基-2-噁唑垸酮。在过程B中，所述的保温时间为1.5土0.5 小时。所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为l: 1 2。
步骤(3)的过程为A、在(S)-4-节基-2-噁唑烷酮物质中加入二 氯甲垸，室温搅拌，滴加95%的发烟硝酸，室温反应2土0.5小时；B、 依次以水、饱和碳酸氢钠溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙酸乙酯和 石油醚的混合液结晶得到(S)-4-(4-硝基节基)-2-噁唑烷酮。所述的 乙酸乙酯与石油醚的体积比为l: 0.3 1。
步骤(4)的过程为A、在(S)-4-(4-硝基节基)_2-噁唑烷酮物 质中加入甲醇和5%钯碳，氢化至不再吸氢；B、过滤，滤饼用甲醇洗 涤，浓縮滤液即得(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。 上述整个反应过程，可以简单表达为<formula>formula see original document page 6</formula>NH2
本发明从L-苯丙胺酸算起只需四步反应，操作方便，简化了生 产路线，而且避免了使用像光气那样的剧毒试剂，相比原来的路线， 收率高。由于每步反应产物均经过分离再应用于下一步反应，因此避 免了 "一锅"法产物纯度较差的问题，不会对随后合成佐米曲坦造成 不利影响。
具体实施例方式
本发明的主旨是通过简化(S) -4- (4-氨基苄基)-2-噁唑垸酮合成 新路线，提高(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮纯度且符合环保要 求。下面结合实施例对本发明的内容作进一步详述，实施例中所提及的内容并非对本发明的限定，其中溶液中各个原材料的选择可因地制 宜而对结果并无实质性影响。首先，简述本发明方法的基本方案。一
种(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步 骤
(1) 合成新L-苯丙氨基醇；
(2) 合成新(S) -4-节基-2-噁唑烷酮；
(3) 合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；
(4) 合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；
所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产 物作为下一步骤的原料。
具体实施例方式
L-苯丙氨基醇的合成
在1000mL的三口瓶中依次加入60gNaBH4、 300mLTHF和100g L-苯丙 氨酸，在水浴冷却温度为0土3"C下和机械搅拌24士4小时；下，在两 小时内滴加77. lg浓硫酸在200mLTHF的溶液中，滴完继续水浴反应24 小时。小心滴加40mL水，待气泡不再发生，加入300mL 5mol/L的NaOH 溶液，然后于90 10(TC反应5士0.5h，同时蒸出THF。降温至50士5 XTC，分出有机相，水相以200mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相， 干燥，浓縮至干，以乙酸乙酯和石油醚的混合液重结晶即得L-苯丙氨 基醇，其中乙酸乙酯与石油醚体积比是l: 1 2。得到L-苯丙氨基醇 纯产品量为80-86g，收率88-95%。 -(S) -4-苄基-2-噁唑垸酮的合成
于一250mL三口瓶中加入11.2g甲醇钠、75mL甲醇和10g L-苯丙氨 基醇，5o士5。crc加热搅拌至清，冷却至室温，滴加氯甲酸乙酯在甲
醇中的溶液，搅拌30士5min分钟，升温至85土5。C保温1. 5±0. 5小时， 减压蒸出甲醇65mL至较多固体析出，加入100mL水，用2X100mL乙酸 乙酯萃取，合并有机相，50mL20X的食盐水洗后干燥，过滤，旋干。 以乙酸乙酯和石油醚混合液重结晶即得(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮的合 成新，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为l: 1 2。得到(S)-4-节基-2-噁唑烷酮纯产品量为9. 0-10. 5g，收率76-89%。
(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑垸酮的合成
于一100mL三口瓶中加入2. 0g(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮和20mL二 氯甲烷，室温搅拌，滴加95X的发烟硝酸5mL，室温反应2士0.5小时。 依次以10mL水、lOmL饱和碳酸氢钠溶液洗、10mL水洗，然后干燥并旋 干，以乙酸乙酯和石油醚的混合液重结晶得到(S)-4-(4-硝基节基) -2-噁唑垸酮。乙酸乙酯与石油醚的体积比为l: 0.3 1。得到 (S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷纯产品量为1.0-1.5g，收率40-60%。 (S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑垸酮的合成
于一氢化装置中加入l. Og(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮、 10mL甲醇和0.05g 5%的钯碳，2 3atm下氢化至不再吸氢。过滤， 滤饼用甲醇洗涤，浓縮滤液即得(S)-4-(4-氨基节基)-2-噁唑烷酮。 产物无需进一步纯化即可应用于合成佐米曲坦的下一步反应。得到 (S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮纯产品量为0.72-0.81g，收率 85-95%。
权利要求
1、一种药物中间体(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步骤(1)合成新L-苯丙氨基醇；(2)合成新(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮；(3)合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；(4)合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产物作为下一步骤的原料。
2、 根据权利要求l所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑垸酮的合成新方法，其特征在于步骤(l)的过程为A、 在冷却温度为0士3-C下，向L-苯丙氨酸、THF和硼氢化钠的溶 液中，滴加浓硫酸，水浴搅拌24土4小时；B、 加氢氧化钠溶液，并于90 10(TC反应5士0.5小时，同时蒸出 THF;C、 降温至50士5。C，分出有机相，水相以乙酸乙酯萃取一次，合 并有机相，干燥，浓縮至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即 得L-苯丙氨基醇。
3、 根据权利要求2所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合 成新方法，其特征在于在过程A后还包括滴加水，分解过量硼氢化 钠的过程。.
4、 根据权利要求3所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合 成新方法，其特征在于所述的乙酸乙酯与石油醚体积比是l: 1 2。
5、 根据权利要求1 4中任一项所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于步骤(2)的过程为A、 在L-苯丙氨基醇物质中加入甲醇、甲醇钠，5CTC士5。C加热搅 拌至清，冷却至室温，加氯甲酸乙酯在甲醇中的溶液，搅拌30土5min;B、 升温至85士5"C保温，减压蒸出甲醇至较多固体析出，加入水， 乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，食盐水洗，干燥，过滤；C、减压浓縮至干，加入乙酸乙酯与石油醚混合液重结晶即得4-节基_2-噁唑垸酮。
6、 根据权利要求5所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑垸酮的合 成新方法，其特征在于在过程B中，所述的保温时间为1.5土0.5小时。
7、 根据权利要求6所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑垸酮的合 成新方法，其特征在于所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为l: l 2。
8、 根据权利要求1 4中任一项所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于步骤(3)的过程为A、 在(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮物质中加入二氯甲烷，室温搅拌， 滴加95%的发烟硝酸，室温反应2士0.5小时；B、 依次以水、饱和碳酸氢钠溶液水洗、干燥、旋干后，加入乙 酸乙酯和石油醚的混合液结晶得到(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷 酮。
9、 根据权利要求8所述的(S)-4-(4-胺基节基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于所述的乙酸乙酯与石油醚的体积比为l:0.3 1。
10、 根据权利要求1 4中任一项所述的(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，其特征在于步骤(4)的过程为A、 在(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮物质中加入甲醇和5%钯 碳，氢化至不再吸氢；B、 过滤，滤饼用甲醇洗涤，浓縮滤液即得(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮。
全文摘要
本发明公开了一种药物中间体(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮的合成新方法，依次经过以下步骤(1)合成新L-苯丙氨基醇；(2)合成新(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮；(3)合成新(S)-4-(4-硝基苄基)-2-噁唑烷酮；(4)合成新(S)-4-(4-氨基苄基)-2-噁唑烷酮；所述的每一步骤须经过最后分离过程得结晶产物，再以该结晶产物作为下一步骤的原料。本发明制得(S)-4-(4-胺基苄基)-2-噁唑烷酮，生产成本低、产物收率高，符合环保。
文档编号C07D263/20GK101289430SQ20081002871
公开日2008年10月22日 申请日期2008年6月6日 优先权日2008年6月6日
发明者伍文锋, 何伟彪, 张逸伟, 林东恩, 潘小锋 申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司