2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法

专利名称：2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法
2-氨基-2- [2- [4- (3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙 基]-1，3_丙二醇盐酸盐的结晶化方法背景技术
2-氨基-2- [2- [4- (3-苄氧基苯硫基)_2_氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇(以下称 为“本发明化合物”)的盐酸盐是具有优良免疫抑制作用的具有取代二芳基硫醚结构的化合 物，其对慢性关节炎等自身免疫疾病的有效性已被报道(专利文献1)。专利文献1中记载了通过向本发明化合物的甲醇溶液中加入含有盐酸的乙酸乙 酯溶液而进行结晶化的方法(实施例36)。此外，专利文献2报道了通过向本发明化合物的 乙醇溶液中加入6mol/L的盐酸，然后加入乙酸乙酯而进行结晶化的方法(实施例4)。这些 方法都是将盐酸溶解于乙酸乙酯，并添加至本发明化合物的甲醇溶液中、或者向本发明化 合物的甲醇溶液中添加盐酸后，添加乙酸乙酯的方法。专利文献1 :W003/029205小册子专利文献2 :W006/041019小册子

发明内容
发明要解决的问题这些以往方法的结晶化方法中，在添加盐酸的同时，纤维状结晶急剧地析出，且急 剧地生成纤维状结晶致密地凝集得到的大结晶块。想搅拌也无法搅拌地，纤维状结晶会致 密地凝集。因此，从结晶化装置中取出变得困难，或者过滤效率降低。此外，由于结晶发生 凝集，成为没有空隙的状态，故溶剂等杂质被包埋、残留于结晶制品的内部，而成为使制品 的纯度降低的问题。当然，也可以将结晶的块利用粉碎等进行粉碎，但是就需要粉碎工序作 为追加工序。因此，会增加伴随粉碎工序的多余的处理等，在制造制品方面存在效率大大降 低的问题。因此，本发明在于提供可以结晶化为粒径小、大小比较均勻的结晶粒子，同时作为 其结果，更有效地获得杂质更少的结晶的方法。解决问题的方法本发明人等对上述问题进行了深入研究，结果发现，通过改变盐酸的添加顺序，在 结晶化之际，本发明化合物的盐酸盐的结晶不会凝固，而出人意料地以分散为小粒子的状 态进行结晶化，从而实现了本发明。即，本发明涉及结晶化方法，其是2-氨基-2- [2- [4- (3-苄氧基苯硫基)_2_氯苯 基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的结晶化方法，其特征在于，具有(1)将2-氨基-2-[2-W-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]_1，3_丙二醇溶解 于对其盐酸盐溶解度高的溶剂与对其盐酸盐溶解度低的溶剂的混合溶剂中，以制备2-氨 基-2-[2-W-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序；接着(2)在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸，以使2-氨基-2-[244-(3-苄氧基苯硫 基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序。
具体实施例方式以下，对本发明进行详细说明。本发明的化合物是下式所示的2-氨基-2- [2- [4- (3-苄氧基苯硫基)_2_氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇。该化合已经公知，具有优良的免疫抑制作用，且对慢性关节炎等自身 免疫疾病的有效性已被认识。[化1]
权利要求
1.结晶化方法，其是2-氨基-2-[244-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙 二醇盐酸盐的结晶化方法，其特征在于，具有(1)将2-氨基-2-[244-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解 于对其盐酸盐溶解度高的溶剂与对其盐酸盐溶解度低的溶剂的混合溶剂中，以制备2-氨 基-2-[2-W-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序，接着(2)在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸以使2-氨基-2-[244-(3-苄氧基苯硫 基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序。
2.权利要求1所述的方法，其中，进一步具有在搅拌下对工序( 的溶液进行冷却的工 序作为工序(3)。
3.权利要求1或2所述的方法，其中，上述溶解度高的溶剂选自由甲醇、乙醇、丙醇、异 丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈和丙腈构成的组中。
4.权利要求1或2所述的方法，其中，上述溶解度低的溶剂选自由水、甲酸乙酯、乙酸乙 酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、二乙醚、二异丙醚和乙二醇二甲醚构成的组中。
5.权利要求1或2所述的方法，其中，上述混合溶剂的量为上述2-氨 基-2-[2-W-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的质量的20倍以上。
6.权利要求5所述的方法，其中，混合溶剂的量为上述2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯 硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的质量的20 50倍。
7.权利要求1 6中任一项所述的方法，其中，溶解度高的溶剂为乙醇，溶解度低的溶 剂为乙酸乙酯。
8.权利要求7所述方法，其中，乙醇与乙酸乙酯的混合比为乙醇/乙酸乙酯=2/3。
9.权利要求2 8中任一项所述的方法，其中，上述工序(3)中，在周速度50m/分以上 的条件下一边搅拌一边结晶化。
10.权利要求2 9中任一项所述的方法，其中，上述工序(3)中，在0 30°C下进行 冷却。
11.方法，其是含有2-氨基-2-[2-W-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙 二醇盐酸盐的自身免疫疾病治疗组合物的制造方法，其特征在于，具有(1)由权利要求1所述的方法，制备2-氨基-2-[2- [4- (3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基] 乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐结晶的工序，和(2)向工序(1)所得结晶中添加可药用的赋型剂的工序。
全文摘要
提供效率良好地制造2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐的高纯度结晶的方法。该方法具有以下工序(1)将2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇溶解于对其盐酸盐溶解度高的溶剂与对其盐酸盐溶解度低的溶剂的混合溶剂中，以制备2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的溶液的工序，接着(2)在搅拌下，向上述溶液中加入盐酸以使2-氨基-2-[2-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基]-1，3-丙二醇的盐酸盐进行结晶化的工序。
文档编号C07C319/28GK102046594SQ20098011902
公开日2011年5月4日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年3月24日
发明者佐藤浩也, 小松秀孝 申请人:杏林制药株式会社