用作bace抑制剂的氨基苄基取代的环砜类的制作方法

专利名称：：用作bace抑制剂的氨基苄基取代的环砜类的制作方法用作BACE抑制剂的氨基苄基取代的环砜类本发明涉及新的杂环化合物、它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。更具体而言，本发明涉及游离形式或盐形式的式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1是氢；卤素；或沁_8)烷基；R2是氢；卤素；(CV8)烷基；卤代-((V8)烷基；(CV8)烷氧基；或卤代-((V8)烷氧基；或者R3是氢；且R4是氢；(CV8)烷氧基-((V8)烷基；(C1^8)烷基羰基氧基-((V8)烷基；甲酰基;((V8)烷基羰基；或((V8)烷氧基羰基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R3是卤代-((V8)烷基；轻基-(C1J烷基；(Ci_8)烷氧基-(C1J烷基；甲酰基；(CV8)烷基羰基；(c3_8)环烷基羰基；(C3_8)环烷基-(Cb)烷基羰基；卤代-沁_8)烷基羰基；(CV8)烷氧基羰基；卤代-(C1J烷氧基羰基；或芳基-(C1J烷基基团，该芳基-(C1J烷基基团任选地被1-4个取代基环取代(ring-substituted)，所述取代基独立地选自卤素、和_8)烷基、卤代-(C^8)烷基、(CV8)烷氧基-(C1J烷基、卤代-(C1J烷氧基-((V8)烷基、(C3_8)环烷基、沁_8)烷氧基和卤代-((V8)烷氧基；且R4是氢；(Cp8)烷基；(Cp8)烷氧基_(Cp8)烷基；(CV8)烷基羰基氧基-(CV8)烷基；甲酰基；(C1^8)烷基羰基；或(Cb)烷氧基羰基；R5是氢；卤素;(C1^8)烷基；卤代-(CV8)烷基；(C2_8)链烯基；(C3_8)环烷基-(C2_8)链烯基；卤代-(C2_8)链烯基；(CV8)烷氧基；卤代-(Cu)烷氧基；(CV8)烷氧基-(Cu)烷基；卤代-((V8)烷氧基-(CV8)烷基；(C1^8)烷氧基-(C1^8)烷氧基-(C1^8)烷基；卤代-(CV8)烷氧基-(Ch)烷氧基-((V8)烷基；甲酰基；(CV8)烷基羰基；(c3_8)环烷基羰基；(c3_8)环烷基-((V8)烷基羰基；卤代-(C1J烷基羰基；(Cb)烷氧基羰基；卤代-((V8)烷氧基羰基；或(C3_8)环烷基、(C3_8)环烷基-(Ch)烷基、(C3_8)环烷基-(Cb)烷氧基、(C3_8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团，所述(C3_8)环烷基、(c3_8)环烷基-((V8)烷基、(c3_8)环烷基-(C1J烷氧基、(c3_8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自商素、(CV8)烷基、商代-((V8)烷基、((V8)烷氧基-((V8)烷基、卤代-(Ch8)烷氧基-(Ch8)烷基、(c3_8)环烷基、(C1^8)烷氧基和卤代-(Cb)烷氧基；SSR6不存在；且R7不存在；魅R6是氧代；且R7不存在；魅R6是氧代；且R7是氧代；亚氨基；(C1J烷基亚氨基；苄基亚氨基；甲酰基亚氨基；或(CV8)烷基羰基亚氨基；魅R8是氢；(C1^8)烷基；卤代-(C1^8)烷基；羟基-(CV8)烷基；(C1^8)烷氧基-(C1^8)烷基；或(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和(Cp8)烷基；且R9是氢；(C1^8)烷基；卤代-(C1^8)烷基；羟基-(CV8)烷基；(C1^8)烷氧基-(C1^8)烷基；或(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和(C")烷基；魅R8和R9与它们所连接的碳原子一起组成(C3_8)亚环烷基基团，其中(C3_8)亚环烷基的-CH2-环成员之一可以被-0-替换；且Rltl是芳基或杂芳基基团，该芳基或杂芳基基团任选地被取代基单、二、三或四取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C")烷基、卤代-((V8)烷基、羟基-(C1J烷基、被卤素取代的羟基-(Cu)烷基、(CV8)烷氧基-(Cu)烷基、卤代-(Cu)烷氧基-(Cu)烷基、氰基-((V8)烷基、((V8)烷氧基、卤代-((V8)烷氧基、杂芳基基团，该杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(Ci_8)烷基和卤代-(Cu)烷基，以及(C3_8)环烷基基团，其中(c3_8)环烷基基团的-CH2-环成员之一可以被-ο-替换，且其中的-012-环成员之一任选地被-0-替换的(C3_8)环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(Cb)烷基和卤代-((V8)烷基。例如，因为在式I化合物中可能存在一个或一个以上的不对称碳原子，所以相应的式I化合物可以以纯的光学活性形式存在，或者以光学异构体混合物的形式存在，例如以外消旋混合物的形式存在。所有这类纯光学异构体以及其所有混合物(包括外消旋混合物)均为本发明的构成部分。式I的化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如碱性化合物以酸加成盐形式或者酸性化合物以与碱形成的盐的形式存在。所有这类游离化合物和盐均为本发明的构成部分。式I的化合物可以以互变异构体形式存在。所有这类互变异构体均为本发明的构成部分。本发明包括所有可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或一个以上的原子被一个或一个以上与通常天然发现的原子具有相同原子序数，但原子质量不同的原子所替换。此类同位素的实例有碳，例如"C、13C或14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；溴，例如76Br；氢，例如2H或3H；碘，例如123L124L1251或131〗；氮，例如13N或15N；氧，例如150、170或180；磷，例如32P；或者硫，例如35s。同位素标记的式I化合物可以按照实施例中所述类似的方法或者按照本领域技术人员熟知的常规技术使用合适的同位素标记的试剂或原料来制备。较重同位素例如2H的引入可以为式I化合物提供更强的代谢稳定性，这可以导致例如化合物体内半衰期的延长或者所需剂量的减少。某些同位素标记的式I化合物，例如引入放射性同位素例如3H或14C的那些，可以用于药物或底物_组织分布研究。带有正电子发射同位素例如"C、18F、13N或15O的式I化合物，可以用于正电子发射断层摄影(PET)或者单光子发射计算体层摄影(SPECT)研究，以例如检测底物-受体占据情况。卤素指氟、氯、溴或碘。卤代基团，例如卤代烷基，可以是单卤代、多卤代或者全卤代的。芳基基团或芳基环是萘基，或者优选地是苯基基团(或苯基环)。杂芳基基团或杂芳基环为芳香族5元或6元环结构，其中1、2、3或4个环成员是独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，例如呋喃基、批咯基、噻吩基、批唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基或吡啶基。非芳族杂环基基团或杂环基环是非芳族4-、5-、6_或7-元环结构，在该环结构中1、2或3个环成员为独立地选自氮、氧和硫的环杂原子，例如氧杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或全氢化氮杂革基。任何具有多于1个碳原子的非环状的含碳基团是直链或支链的。除非另有定义，含碳基团、部分或分子含有1-8个、优选1-6个、优选1-4个、优选1或2个碳原子。在优选的实施方案中，本发明涉及游离形式或盐形式的式I化合物，其中(I)R1是氢；卤素；或(C1^8)烷基；优选氢；(2)R2是氢；卤素；(Cd烷基；卤代-(C1J烷基；(C1J烷氧基；或卤代-(U烷氧基；优选氢；商素；(Cp8)烷氧基；或卤代-沁_8)烷氧基；优选氢；商素；和_6)烷氧基；或卤代-沁_6)烷氧基；(3)或者R3是氢；且R4是氢；(CV8)烷氧基-((V8)烷基；(C1^8)烷基羰基氧基-((V8)烷基；甲酰基;((V8)烷基羰基；或((V8)烷氧基羰基；魅R3是卤代-((V8)烷基；轻基-(C1J烷基；(C^8)烷氧基-(C1J烷基；甲酰基；(CV8)烷基羰基；(c3_8)环烷基羰基；(C3_8)环烷基-(Cb)烷基羰基；卤代-沁_8)烷基羰基；(CV8)烷氧基羰基；卤代-(C1J烷氧基羰基；或芳基-(C1J烷基基团，其中芳基-(C1J烷基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自卤素、(Cp8)烷基、卤代-((V8)烷基、((V8)烷氧基-((V8)烷基、卤代-(Ch8)烷氧基-(Ch8)烷基、(c3_8)环烷基、(C1^8)烷氧基和卤代-(Ci_8)烷氧基；且R4是氢；(C1^8)烷基；(Ci_8)烷氧基-(Ci_8)烷基；(CV8)烷基羰基氧基-(CV8)烷基；甲酰基；(C1^8)烷基羰基；或(Cb)烷氧基羰基；优选R3是氢；且R4是氢；(4)R5是氢；卤素;(C1^8)烷基；卤代-(CV8)烷基；(C2_8)链烯基；(C3_8)环烷基_(c2_8)链烯基；卤代-(c2_8)链烯基；(CV8)烷氧基；卤代-((V8)烷氧基；(C1^8)烷氧基-(C1J烷基；卤代-(C1J烷氧基-((V8)烷基；((V8)烷氧基-(C1J烷氧基-(C1J烷基；卤代-(C1J烷氧基-(C1J烷氧基-(C1J烷基；甲酰基；(C1^8)烷基羰基；(c3_8)环烷基羰基；(c3_8)环烷基-((V8)烷基羰基；卤代-((V8)烷基羰基；(C1^8)烷氧基羰基；卤代-((V8)烷氧基羰基；或(C3_8)环烷基、(c3_8)环烷基-((V8)烷基、(c3_8)环烷基-(Cb)烷氧基、(c3_8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团，所述(C3_8)环烷基、(c3_8)环烷基-(C1J烷基、(c3_8)环烷基-((V8)烷氧基、(c3_8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自商素、(Ch8)烷基、商代-((V8)烷基、((V8)烷氧基-((V8)烷基、卤代-(Ch8)烷氧基-(Ch8)烷基、(c3_8)环烷基、(C1^8)烷氧基和卤代-(Cb)烷氧基；优选氢；卤素；(C1^8)烷基；卤代-(Cb)烷基；(C2_8)链烯基；甲酰基；(CV8)烷基羰基；或杂芳基基团，该杂芳基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自卤素、D烷基、卤代-(C1J烷基、(CV8)烷氧基-(C1J烷基、卤代-(C1J烷氧基-(C1J烷基、(c3_8)环烷基、(CV8)烷氧基和卤代-(Ch)烷氧基；优选氢；卤素；(Ch)烷基；卤代-(CB)烷基；(C2_8)链烯基；(CB)烷基羰基；或杂芳基；优选氢；卤素；(C』烷基；卤代-沁_6)烷基；(C2_8)链烯基；(C1J烷基羰基；或呋喃基；(5)或者R6不存在；且R7不存在；魅R6是氧代；且R7不存在；魅R6是氧代；且R7是氧代；亚氨基；沁_8)烷基亚氨基；苄基亚氨基；甲酰基亚氨基；或(CV8)烷基羰基亚氨基；优选地，或者R6不存在；且R7不存在；魅R6是氧代；且&不存在；魅R6是氧代；且R7是氧代；或亚氨基；优诜地,或者R6是氧代；且R7不存在；魅R6是氧代；且R7是氧代；或亚氨基；优诜地,或者R6是氧代；且R7不存在；魅R6是氧代；且R7是氧代；优选R6是氧代；且R7是氧代；(6)或者R8是氢；(。卜8)烷基；卤代-(。卜8)烷基；羟基-(CV8)烷基；(。卜8)烷氧基-(。卜8)烷基；或(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和沁_8)烷基；且R9是氢；(。卜8)烷基；卤代-(。卜8)烷基；羟基-(Cb)烷基；(。卜8)烷氧基-(。卜8)烷基；(c3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和沁_8)烷基；魅R8和R9与它们所连接的碳原子一起组成(C3_8)亚环烷基基团，该(C3_8)亚环烷基基团中的-CH2-环成员之一可以被-0-替换；优选地，或者&是氢；或(Q—8)烷基；且R9是氢；魅R8和R9与它们所连接的碳原子一起组成(C3_8)亚环烷基基团；优选地，或者R8是氢；或(CV8)烷基；且R9是氢；R8和R9与它们所连接的碳原子一起组成亚环丙基基团；优选R8是氢；或(Q—6)烷基；且R9是氢；优选R8是氢；且R9是氢；(7)R1(l是芳基或杂芳基基团，该芳基或杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、和_8)烷基、卤代_沁_8)烷基、羟基_沁_8)烷基、卤素取代的羟基_沁_8)烷基、和_8)烷氧基-和_8)烷基、卤代-和_8)烷氧基_((V8)烷基、氰基-和_8)烷基、(CV8)烷氧基、卤代_抝_8)烷氧基、杂芳基基团，该杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(U烷基和卤代-沁_8)烷基，以及(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团中的-ch2-环成员之一可以被-0-替换，且所述的其中-CH2-环成员之一任选地被-0-替换的(C3_8)环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(。卜8)烷基和卤代-(cv8)烷基；优选芳基或杂芳基基团，该芳基或杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、沁_8)烷基、卤代-沁_8)烷基、羟基_沁_8)烷基、杂芳基基团，该杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(CV8)烷基和卤代_沁_8)烷基、以及(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团中的-CH2-环成员之一可以被-0-替换，且所述的其中-CH2-环成员之一任选地被-0-替换的(C3_8)环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自商素、(CV8)烷基和商代_((V8)烷基；优选芳基或杂芳基基团，该芳基或杂芳基基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、和_8)烷基、卤代_沁_8)烷基、羟基_沁_8)烷基、未取代的杂芳基基团和氧杂环丁烷基基团，该氧杂环丁烷基基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、沁_8)烷基和卤代_沁_8)烷基；优选苯基、异噁唑基或吡唑基基团，该苯基、异噁唑基或吡唑基基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、抝_8)烷基、卤代-沁_8)烷基、羟基-(Cm)烷基、未取代的吡唑基基团和氧杂环丁烷基基团，该氧杂环丁烷基基团任选地被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(Ci_8)烷基；优选苯基、异噁唑基或吡唑基基团，该苯基、异噁唑基或吡唑基基团被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、和_8)烷基、卤代_沁_6)烷基、羟基_沁_6)烷基、未取代的吡唑基基团和氧杂环丁烷基基团，该氧杂环丁烷基基团被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自(QJ烷基；(8)礼是氢；卤素；或(。卜8)烷基；R2是氢；卤素；(CV8)烷基；卤代-((V8)烷基；(CV8)烷氧基；或卤代-((V8)烷氧基；魅R3是氢；且R4是氢；(cv8)烷氧基-((V8)烷基；(Ci_8)烷基羰基氧基-((V8)烷基；甲酰基；(Cb)烷基羰基；或(CB)烷氧基羰基；魅R3是卤代-((V8)烷基；羟基-(Cm)烷基；(。卜8)烷氧基-(CM)烷基；甲酰基；(CB)烷基羰基；(C3_8)环烷基羰基；(c3_8)环烷基-沁_8)烷基羰基；卤代-沁_8)烷基羰基；(CV8)烷氧基羰基；卤代-沁_8)烷氧基羰基；芳基_沁_8)烷基基团，该芳基-(Cm)烷基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自卤素、抝_8)烷基、卤代-((V8)烷基、(CV8)烷氧基-((V8)烷基、卤代-抝_8)烷氧基-抝_8)烷基、(C3_8)环烷基、(。卜8)烷氧基和卤代_抝_8)烷氧基；且R4是氢；(。卜8)烷基；(。卜8)烷氧基-(。卜8)烷基；(Cb)烷基羰基氧基-(CB)烷基；甲酰基；(Ci_8)烷基羰基；或(Ci_8)烷氧基羰基；r5是氢；卤素;(。卜8)烷基；卤代-(Cb)烷基；(c2_8)链烯基；(c3_8)环烷基-(c2_8)链烯基；卤代-(C2_8)链烯基；(Cb)烷氧基；卤代-抝_8)烷氧基；(CB)烷氧基-抝_8)烷基；卤代-(Cb)烷氧基-(CB)烷基；(。卜8)烷氧基-(。卜8)烷氧基-(。卜8)烷基；卤代-(CB)烷氧基-沁_8)烷氧基-((V8)烷基；甲酰基；(Cb)烷基羰基；(c3_8)环烷基羰基；(c3_8)环烷基-(cv8)烷基羰基；卤代-沁_8)烷基羰基；沁_8)烷氧基羰基；卤代-((V8)烷氧基羰基；或(c3_8)环烷基、(c3_8)环烷基-(Ch)烷基、(c3_8)环烷基-(Cb)烷氧基、(c3_8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团，所述(C3_8)环烷基、(c3_8)环烷基-((V8)烷基、(c3_8)环烷基-(u烷氧基、(c3_8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自卤素、(cv8)烷基、卤代-((V8)烷基、(Cb)烷氧基-((V8)烷基、卤代-(Cm)烷氧基-(Cm)烷基、(C3_8)环烷基、(。卜8)烷氧基和卤代-沁_8)烷氧基；或者R6不存在；且R7不存在；或者R6是氧代；且R7不存在；或者R6是氧代；且R7是氧代；亚氨基；沁_8)烷基亚氨基；苄基亚氨基；甲酰基亚氨基；或沁_8)烷基羰基亚氨基；或者R8是氢；(。卜8)烷基；卤代-(。卜8)烷基；羟基-(CV8)烷基；(。卜8)烷氧基-(。卜8)烷基；或(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和沁_8)烷基；且R9是氢；(。卜8)烷基；卤代-(。卜8)烷基；羟基-(Cb)烷基；(。卜8)烷氧基-(。卜8)烷基；或(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和沁_8)烷基；魅R8和R9与它们所连接的碳原子一起组成(C3_8)亚环烷基基团，该(C3_8)亚环烷基基团中的-CH2-环成员之一可以被-0-替换；且R1(l是芳基或杂芳基基团，该芳基或杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、和_8)烷基、卤代_沁_8)烷基、羟基_沁_8)烷基、卤素取代的轻基U烷基、抝_8)烷氧基-抝_8)烷基、卤代_抝_8)烷氧基-((V8)烷基、氰基-(Cm)烷基、(CV8)烷氧基、卤代_抝_8)烷氧基、杂芳基基团，该杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、沁_8)烷基和卤代_沁_8)烷基和(C3_8)环烷基基团，该(C3_8)环烷基基团中的-CH2-环成员之一可以被-0-替换，且所述的其中-CH2-环成员之一任选地被-0-替换的(C3_8)环烷基任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(。卜8)烷基和卤代-(cv8)烷基。优选的实施方案(1)_(8)是独立地、共同地或以任意组合或亚组合形式进行优选。在特别优选的实施方案中，本发明涉及一种或多种游离形式或盐形式的在下文实施例中所述的式I化合物。另一方面，本发明涉及制备游离形式或盐形式的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤a)对于制备游离形式或盐形式的其中R3是氢且R4是氢的式I化合物，将游离形式或盐形式的式(II)化合物其中Ra是叠氮基或硝基，且所有其它变量如式I中所定义用还原剂处理，从而将Ra转化为氨基，或者b)对于制备游离形式或盐形式的其中&是氢的式I化合物，将游离形式或盐形式的式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中所有变量如式I中所定义，用还原剂处理，从而将-N=C(R9)R10基团转化为-N(H)_C(H)(R9)R10基团，在各种情况下，随后任选地将所得化合物还原、氧化或进行其他官能化和/或将任选存在的任何保护基团裂解，和回收由此获得的游离形式或盐形式的式I化合物。反应可以根据常规方法进行，例如按照实施例中所述的方法。反应混合物的后处理以及由此获得的化合物的纯化可以按照已知方法进行。盐可以根据已知的方法从游离化合物制备，反之亦然。式I化合物也可以通过其它常规方法进行制备，所述方法也是本发明的另外的方面，例如在实施例中所述的方法。式II和III起始原料是已知的，或者可以根据常规方法以已知化合物为原料进行制备，例如如实施例中所述。在体外和体内实验中，游离形式或可药用盐形式的式I化合物(在下文中一般称为“本发明物质”)表现出有价值的药理学性质，因而可用作药物。例如，本发明物质为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，可以用于治疗与此类酶有关的疾患、疾病或病症。特别的是，本发明物质抑制分泌酶，因而抑制淀粉样蛋白的产生并随后抑制其聚集为寡聚物和原纤维。本发明物质对蛋白酶的抑制性质可通过下文中所述实验进行评价。实验1:人BACE的抑制在含有0.1%CHAPS的10-100mM乙酸盐缓冲液(pH4.5)中，将重组BACE(胞外结构域，其在杆状病毒中表达并采用标准方法纯化)以0.1-lOnM的浓度与各种浓度的待测化合物在室温下一起温育1小时。加入衍生自APP序列并含有合适的荧光基团-猝灭剂对的合成的荧光猝灭肽底物，使其终浓度为1-5PM，在适当的激发/发射波长下，采用微孔板荧光分光计在5-30分钟内以1分钟的时间间隔记录荧光值的增加。以BACE活性的抑制百分率作为待测化合物浓度的函数来计算IC5(I值。实验2人BACE-2的抑制在含有0.1%CHAPS的10-100mM乙酸盐缓冲液(pH4.5)中，将重组BACE-2(胞外结构域，其在杆状病毒中表达并采用标准方法纯化)以0.1-lOnM的浓度与各种浓度的待测化合物在室温下一起温育1小时。加入衍生自APP序列并含有合适的荧光基团-猝灭剂对的合成的肽底物，使其终浓度为1-5PM，在适当的激发/发射波长下，采用微孔板荧光分光计在5-30分钟内以1分钟的时间间隔记录荧光值的增加。以BACE-2活性的抑制百分率作为待测化合物浓度的函数来计算IC5(I值。实验3人组织蛋白酶D的抑制在具有适当pH(pH3.0-5.0)的甲酸钠或醋酸钠缓冲液中，将重组的组织蛋白酶D(其在杆状病毒中表达为组织蛋白酶原(procath印sin)D，采用标准方法纯化并通过在pH3.7的甲酸钠缓冲液中温育而活化)与各种浓度的待测化合物于室温下温育1小时。加入合成肽底物Mca-Gly-Lys-Pr。-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D_Arg_NH2，使终浓度为1-5uM，采用微孔板荧光分光计(325nm激发，400nm发射)在5_30分钟内以1分钟的时间间隔记录荧光值的增加。以组织蛋白酶D活性的抑制百分率作为待测化合物浓度的函数来计算IC5(1值。实验4抑制细胞释放淀粉样肽1-40将中国仓鼠卵巢细胞用淀粉样前体蛋白的基因转染。将该细胞以每孔8000个细胞的密度涂布于96孔微量板中，并在含有10%FCS的DMEM细胞培养基中培养24小时。将待测化合物以各种浓度加至细胞中，在待测化合物存在下将该细胞培养24小时。收集上清液，采用三明治ELISA法测定淀粉样肽1-40的浓度。以淀粉样肽释放的抑制百分率作为待测化合物浓度的函数来计算化合物的效力。在至少一种上述实验中，本发明物质在低于50yM的浓度下显示活性。具体而言，实施例17中所述的本发明物质在实验4中显示的IC5tl值为0.82μΜ。由于本发明物质对蛋白酶的抑制特性，其可用于例如治疗或预防其中β-淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经和血管疾患、疾病或病症，例如神经变性疾患、疾病或病症，如阿尔茨海默病、唐氏综合征、记忆损害、认知损害、痴呆、淀粉样神经病、脑部炎症、神经外伤、脑外伤、血管淀粉样变性或具有淀粉样变性的脑出血，或由于BACE-2(β-位点APP裂解酶2)或组织蛋白酶D(其为胃蛋白酶型天冬氨酰蛋白酶和β-分泌酶的接近的同系物)的抑制，以及BACE-2或组织蛋白酶D的表达与肿瘤细胞的致瘤能力和转移能力的相关性，本发明物质可以用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。对于上述适应征，适宜的剂量将根据例如用作药物活性成分的化合物、宿主、给药的模式、疾患、疾病或病症的性质和严重性或所需的疗效而变化。然而，通常在动物中获得满意效果的日剂量为约0.1至约100mg/kg动物体重，优选约1至约50mg/kg动物体重。在大型哺乳动物(例如人类)中，推荐的施用本发明物质的日剂量为约0.5至约2000mg，优选约2至约200mg，例如以每天至多4次的分份剂量或者以缓释形式施用。本发明物质可以通过任何常规途径施用，尤其是经胃肠施用(优选口服，例如以片剂或胶囊的形式)或胃肠外施用(例如以可注射的溶液或悬浮液的形式)。根据前述，本发明在另一方面还涉及用作药物的本发明物质，例如用于治疗或预防其中淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管疾患、疾病或病症，或用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。另一方面，本发明涉及本发明物质作为药物中活性药物成分的用途，所述药物是例如用于治疗或预防其中淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管疾患、疾病或病症，或用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程的药物。另一方面，本发明涉及包含作为活性药物成分的本发明物质以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物。此类组合物可以根据常规方法，例如通过将其组分混合来制备。单位剂型含有例如约0.1至约lOOOmg、优选约1至约500mg的本发明物质。本发明物质可以作为唯一的活性药物成分进行施用，或者与至少一种其他活性药物成分联合施用，所述的其他活性成分能够例如有效治疗或预防其中β“淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管疾患、疾病或病症，或抑制与肿瘤细胞相关的转移过程。这类药物组合产品可以是单位剂型的形式，所述单位剂型含有预定量的至少两种活性成分以及至少一种可药用载体或稀释剂。或者，药物组合产品可以是分别地含有至少两种活性成分的包装产品的形式，例如，可以是适合于同时或分别施用至少两种活性成分的包装或分配装置，其中这些活性成分被分别安排。另一方面，本发明涉及所述的药物组合产品。另一方面，本发明涉及本发明物质在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管疾患、疾病或病症，或用于抑制与肿瘤细胞有关的转移过程。另一方面，本发明涉及在需要此类治疗、预防或抑制的个体中治疗或预防其中淀粉样蛋白的产生或聚集起作用的神经或血管疾患、疾病或病症或抑制与肿瘤细胞有关的转移过程的方法，该方法包括向此类患者施用有效量的本发明物质。下列实施例用来阐述本发明，并不限制本发明的范围。实施例缩写ACN乙月青AcOH乙酸BMIBr31_丁基_3_甲基咪唑鐺三溴化物(Boc)2O二碳酸二叔丁酯DBU1，8-二氮杂二环[5.4.0]^^一碳_7_烯DessMartin试剂1，1，1_三乙酰氧基-1，1-二氢-l，2-benziodoxol-3(lH)-酮DIBAL二异丁基氢化铝DIPEA二异丙基乙胺DMAPN，N-4-二甲基氨基吡啶DME1，2-二甲氧基乙烧DMSO二甲基亚砜EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐ETA乙醇-氨(浓的)955Et2O乙醚EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑HOBT羟基苯并三唑iPrOH异丙醇MeOH甲醇NaHMDS六甲基二硅氮烷钠NaOAc乙酸钠NEt3三乙胺Oxone单过硫酸氢钾Pd2(dba)3三(二苯亚甲基丙酮)二钯Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯(0)Ph5FcP(tBu)21，2，3，4，5_五苯基-I，-(二叔丁基膦基)二茂络铁PPh3三苯基膦PtBu3三叔丁基膦p-TsOH对甲苯磺酸tBuOMe叔丁基_甲基醚TEMPO2，2，6，6-四甲基哌啶氧基TFA三氟乙酸THF四氢呋喃关于实施例1-22的一般HPLC信息HPLC方法A(RtA)HPLC-柱尺寸50X5mmHPLC-柱型号=Nucleosil5C18，3微米HPLC-洗脱剂A)水+0.1体积％TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度10-100%B(3分钟)+100%B(1分钟)流速=4ml/minHPLC方法B(RtB)HPLC-柱尺寸125X4mmHPLC-柱型号MNNucleodurC18Pyramid，5微米HPLC-洗脱剂A)水+0.1体积％TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度5%A至100%B(20分钟)流速=lml/minHPLC方法C(Rtc)HPLC-柱尺寸2.1X50mmHPLC-柱型号SunFireC18，5微米HPLC-洗脱剂A)ACNB)水+0.1体积％TFAHPLC-梯度20-95%A(3.5分钟)+95%A(0.5分钟)+95-20%A(0.5分钟)流速=0.8ml/minHPLC方法D(Rt11)HPLC-柱尺寸5XIOOmmHPLC-柱型号Machery-NagelLiChrospherRP-18HPLC-洗脱剂A)ACNB)水+0.1体积％TFAHPLC-梯度10-100%A(5分钟)流速=1.5ml/minHPLC方法E(RtE)HPLC-柱尺寸4.6XIOOmmHPLC-柱型号XTerraMSC18，3.5mmHPLC-洗脱剂A)水+0.1体积％TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度5%B(1分钟),5-10%B(4分钟),50-100%B(2分钟)流速=0.9ml/min实施例1(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、*-噻喃-4-醇盐酸盐a)4-叔丁氧基羰基氨基_3_氧代_5_三苯甲基硫烷基-戊酸烯丙酯在25°C下历经1小时向二咪唑-1-基-甲酮(13.9g，84謹ol)的无水THF(300mL)溶液中逐滴加入(R*)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-三苯甲基硫烷基-丙酸(32.8g，70mmol)和DMAP(0.26g，2.Immo1)的THF(200mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入溶于THF(200mL)中的丙二酸单_2_丙烯基酯镁复合物(13.6g，42mmol)溶液。在40-45°C搅拌该反应混合物16小时，然后蒸发。将残余物重新溶于EtOAc中，并用冷却的10%柠檬酸、水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc101-41)纯化，从Et2O-己烷中结晶后得到标题化合物，为白色结晶状固体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.64；HPLCRtA=2.64分钟；ESIMS[M_H]+=544；1H-Nmr(^omHzjCDCI3)δ7.2-7.5(m,15H)，5·84(m,1H)，5.16(m，2H)，5·02(d,1Η)，4·57(m,2Η)，4.08(m,1Η)，3.36(m,2Η)，2.72(dd,1H)，2.54(dd,1H)，1.42(s,9H)。b)5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯向4-叔丁氧基羰基氨基-3-氧代-5-三苯甲基硫烷基-戊酸烯丙酯(24.Og,44mmol)的Ac0H(200mL)溶液中加入哌啶(5.3g,61.6mmol)和多聚甲酸(1.46g,46mmol),并将该反应混合物在80°C搅拌0.5小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余固体溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(甲苯-EtOAc401-101)纯化，并从异丙醚中结晶后，得到标题化合物，为白色固体TLC(甲苯-EtOAc10l)Rf=0.32；HPLCRtA=1.91分钟；ESIMS[M_H]+=314；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ5.94(m,1H)，5.68(m,1H)，5.35(d,1H)，5.27(d,1H)，4.62(m,3H)，3.87(dd,1H)，3.38(dd,1H)，3.22(t,1H)，3.04(dt,1H)，2.68(m,1H)，1.42(s,9H)。c)5-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟_4_硝基-苄基)~4~氧代-四氢噻喃_3_甲酸烯丙酯向5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯(2.55g，8.08mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入K2CO3(3.38g，24.2mmol)和4-溴甲基-2-氟-1-硝基-苯(2.12g，8.9mmol)，并将该反应混合物在25°C搅拌16小时。用水稀释后，将产物用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并蒸发。所得产物为浅黄色固体，其适于在下一步骤中使用TLC(己烷-EtOAc13)Rf=0.26；HPLCRtA=2.31分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=486。d)[(3R*，5S*)_5_(3_氟~4~硝基-苄基)~4~氧代-四氢噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下向5-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-4-硝基-苄基)_4_氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯(3.56g，7.6mmol)和吗啉(1.4mL，15.2mmol)在THF(50mL)中的脱气溶液中加入Pd(PPh3)4(0.092g，0.076mmol)，并将该混合物在25°C搅拌3小时。将该混合物倒入冷却的饱和NaHCO3溶液中，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并蒸发。将残余物重新溶于THF(IOmL)中，并在加入催化量的DBU后于25°C保持3小时。蒸发并从异丙醚中结晶后，得到标题化合物，为单一的非对映异构体TLC(己烷-EtOAc12)Rf=0.38；HPLCRtA=2.17分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=402；1H-WR(400MHz，CDCl3)δ8.0(dd,1H)，7.14(m,2H)，5.68(m,1H)，4.54(m,1H)，3.41(m,1H)，3.28(dd,1H)，3.14(m,1H)，2.84(ddd,1H)，2.69(dd,1H)，2.65(m,2H)，1.42(s,9H)。e)[(3R*,4S*,5S*)_5_(3_氟~4~硝基-苄基)~4~羟基-四氢噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯在-70°C在氩气气氛下向硼氢化钙双-THF络合物(1.14g，4.6mmol)的无水THF(IOOmL)溶液中加入[(3R*，5S*)-5_(3_氟_4_硝基-苄基)-4-氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.IlgA.6mmol)的THF(50mL)溶液。将该混合物缓慢加温至-40°C，并在_40°C搅拌1小时。将该混合物倒入冷却的KHSOyK溶液中，并用EtOAc萃取产物。用NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(甲苯-Et0Ac61-31)分离该非对映异构体混合物，从EtOAc-己烷中结晶后得到不需要的[(3R*，4R*，5S*)_非对映异构体和所需的[(3R*，4S*，5S*)_非对映异构体，为白色结晶状固体TLC(甲苯-EtOAc3l)Rf=0.20；HPLCRtA=1.94分钟；ESIMS[M+H_56，异丁烯)]+=331!1H-WR(600MHz，DMS0-d6)δ8.09(t，1H)，7.41(d，1H)，7.27(d，1H)，6.67(d,1H)，4.94(d,1H)，3.42(m,1H)，3.27(dd,1H)，2.91(m,1H)，2.55(m,2H)，2.39(dd,1H)，2.24(m,2H)，1.93(m,1H)，1.37(s,9H)。f)[(3R*，4S*，5S*)_5_(3_氟~4~硝基-苄基)~4~羟基_1，1_二氧代-六氢_1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向[(31^，45*，55*)-5-(3-氟-4-硝基-苄基)-4-羟基-四氢噻喃-3-基]_氨基甲酸叔丁酯(0.78g，2.Ommol)的THF(15mL)溶液中加入水(15mL)和单过硫酸氢钾(2.62g，4.2mmol)，并将该混合物在25°C搅拌2小时。在加入2当量的NaOAc和焦亚硫酸钠后，过量的单过硫酸氢钾被破坏，并用EtOAc萃取产物。合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。所得产物为浅黄色固体，其适于在下一步骤中使用TLC(甲苯-EtOAc1DRf=0.18；HPLCRtA=1.67分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=436^H-WR^OOMHzJMSO-dj；)δ8.11(t，1H)，7.41(d,1H)，7.27(d，1H)，6.71(d,1H)，5.22(d,1H)，3.72(m,1H)，3.0-3.2(m，5H)，2.82(s，1H)，2.71(dd,1H)，2.17(dd,1H)，1.38(s,9H)。g)(3R*，4S*，5S*)_3_氨基_5_(3_氟~4~硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢_1λ噻喃-4-醇盐酸盐将[(3R*，4S*，5S*)-5_(3-氟-4-硝基-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.82g，1.94mmol)在4NHCl的二噁烷溶液(IOmL)中的溶液于25°C搅拌1小时，并于40°C搅拌0.5小时。将该混合物蒸发，并将产物从MeOH-Et2O中重结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.19;ESIMS[M+H]+=319jH-WRQOOMHz，CD3OD)δ8.07(t，1H)，7.34(d,1H)，7.26(d,1H)，3.3-3.8(m,5H)，3.20(dd,1H)，2.91(dt，1H)，2.68(dd,1H)，2.42(m,1H)。h)(3R*，4S*，5S*)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)_5_(3_氟_4_硝基-苄基)_1，1-二氧代-六氢-Iλ*6、噻喃-4-醇向(31*，45*，55*)-3-氨基-5-(3-氟-4-硝基-苄基)-1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐(0.14g，0.39mmol)的MeOH-CH2Cl211(3mL)溶液中加ΛNaOAc(0.065g，0.78mmol)和3-叔丁基-苯甲醛(0.07g，0.43mmol)。将反应混合物在25°C搅拌0.5小时，然后加入NaBH3CN(0.039g，0.59mmol)，并随后搅拌16小时。用IN的HCl酸化该混合物，搅拌15分钟，用K2CO3溶液碱化并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法纯化(己烷-CH2Cl2-MeOH20201至1205)后得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物TLC(EtOAc)Rf=0.45；HPLCRtA=1.78分钟；ESIMS[M+H]+=465；1H-WR(400MHz，CDCl3)δ8.02(t,1H)，7.1-7.4(m，6H)，4.18(s,1H)，3.88(d,1H)，3.78(d,1H)，3.64(m,1H)，3.41(ddd,1H)，3.24(ddd,1H)，3.12(dt，1H)，3.00(dd,1H),2,84,(m,2H)，2.69(m,2H)，2.44(m,1H)，1.33(s,9H)。i)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)_1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐向(3R*，4S*，5S*)-3_(3-叔丁基-苄基氨基)-5_(3_氟_4_硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇(0.16g，0.34mmol)的MeOH(IOmL)溶液中加入NiCl2-6H20(0.059g,0.34mmol)，并在0_5°C下历经15分钟的时间分小批加入NaBH4(0.054g，1.36mmol)。在0-5°C下搅拌20分钟后，加入H2O(0.5mL)猝灭反应。将该混合物经硅藻土塞(plug)过滤并蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。用IN的HCl的Et2O溶液将游离碱转化为盐酸盐，从ACN-异丙醚中结晶后，得到纯的化合物，为浅褐色固体=TLC(EtOAc)Rf=0.52；HPLCRtA=1.43分钟；ESIMS[M+H]+=435!1H-WR(400MHz，CDCl3)δ7·2_7·4(m，3H)，7·14(d，1H)，6·82(d，1Η)，6.71(m,2H)，4.05(s,1H)，3.90(d,1H)，3.6-3.8(m,3H)，3.38(ddd,1H)，3.1(m,2H)，2.91(dt,1H),2.5-2,8,(m,3H)，2.34(m,1H)，1.34(s,9H)。实施例2(3S，4S，5R)_3_(4_氨基_3_溴_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、*-噻喃-4-醇盐酸盐a)(3R*,5S*)_3_氨基_5_(3-氟_4_硝基-苄基)_四氢噻喃_4_醇盐酸盐将溶于4NHCl的二噁烷溶液(15mL)中的[(3R*，5S*)_5_(3_氟_4_硝基-苄基)-4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.56mmol)在25°C搅拌1小时。蒸发该反应混合物，并将产物从MeOH-Et2O中重结晶，得到为非对映异构体混合物的标题化合物，为白色晶体TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O1802021)Rf=0.22和0.18;HPLCRtA=1.20和1.24分钟；ESIMS[M+H]+=287。b)(31^，55*)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-(3-氟-4-硝基-苄基)_四氢噻喃-4-醇向(3R*，5S*)-3-氨基_5_(3_氟_4_硝基-苄基)-四氢噻喃_4_醇盐酸盐(0.83g，2.55mmol)的MeOH-CH2Cl2I1(40mL)溶液中加入NaOAc(0.63g，7.6mmol)和3-叔丁基-苯甲醛(0.48g，2.67mmol)。在25°C搅拌该混合物0.5小时，然后加入NaBH3CN(0.039g，0.59mmol)，并随后搅拌16小时。用INHCl酸化该混合物，搅拌15分钟，用K2CO3溶液碱化，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。所得标题化合物为浅黄色固体，其适于在下一步骤中使用=TLC(EtOAc)Rf=0.45和0.30；HPLCRtA=1.92分钟；ESIMS[M+H]+=433。c)(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，4R*，5S*)-5-(3_氟~4~硝基-苄基)~4~羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向(3R\5S*)-3_(3-叔丁基-苄基氨基)-5-(3_氟-4-硝基-苄基)_四氢噻喃-4-醇(1.05g，2.4mmol)的ACN(25mL)溶液中加入(Boc)20(0.86g，3.85mmol)禾口NEt3(0.61mL，4.33mmol)，并将该混合物在55_60°C加热20小时，然后在70°C加热1小时。蒸发该混合物，并经硅胶快速色谱法(己烷-Et0Ac61至11)分离两种非对映异构体，得到[(3R*，4S*，5S*)-非对映异构体TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.43；HPLCRtA=2.80分钟；ESIMS[M+H-56，异丁烯)]+=477和[(3R*，4R*，5S*)-非对映异构体，为浅黄色固体TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.23；HPLCRtA=2.71分钟；ESIMS[M+H-56，异丁烯)]+=477。d)(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，4R*，5S*)-5-(3_氟~4~硝基-苄基)~4~羟基_1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，4R*，5S*)-5-(3-氟_4_硝基-苄基)_4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.85g，1.58mmol)的THF-H2O(30mL)溶液中加入单过硫酸氢钾(2.075g,3.32mmol)，并将该混合物在25°C搅拌2小时。用Na2S2O5破坏过量的单过硫酸氢钾，并用EtOAc萃取该混合物。合并的有机层用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发后得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物，其适于在下一步骤中使用TLC(己烷/EtOAc11)Rf=0.56；HPLCRtA=2.52分钟；ESIMS[M+H+NH3]+582。e)(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，5S*)_5_(3-氟_4_硝基-苄基)_1，1，4_三氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，4R*，5S*)-5_(3-氟-4-硝基-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.891g，1.58mmOl)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(0.898g，2.05mmol)，并将该混合物在25°C搅拌2小时。向该混合物中加入饱和NaHCO3溶液和NaS2O3溶液，并在搅拌1小时后用CH2Cl2萃取产物。将合并的萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到标题化合物，为浅黄色油状物，其适于在下一步骤中使用TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.59；HPLCRtA=2.71分钟；ESIMS[M+H-56(异丁烯)]+=507。f)(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，4S*，5S*)-5-(3_氟~4~硝基-苄基)~4~羟基_1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下于-60°C向(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，5S*)-5_(3-氟-4-硝基-苄基)-1，1，4_三氧代-六氢-1λ*6、噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.70g，1.23mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入硼氢化钙双-THF络合物(0.323g，1.48mmol)，并将该混合物缓慢加温至-40°C。在-40°C搅拌0.5小时后，加入NaH2PO4溶液猝灭该混合物，并用EtOAc萃取产物。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-Et0Ac31至11)纯化后，得到标题化合物，为无色泡沫状物TLC(己烷-EtOAcll)Rf=0.43；HPLCRtA=2.37分钟；[M+H+NHJ+=582。g)[(3R*，4S*，5S*)_5_(4_氨基_3_氟-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢_1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯向(3-叔丁基-苄基)-[(3R*，4S*，5S*)-5-(3_氟_4_硝基-苄基)_4_羟基_1，1-二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.0g,1.75mmol)的Me0H(20mL)溶液中加入NiCl2-6H20(0.424g，1.75mmol)，并在0_5°C下历经15分钟的时间分小批加入NaBH4(0.275g，7.Ommo1)。在0_5°C下搅拌20分钟后，缓慢加入H2O(5mL)猝灭混合物。除去溶剂后，将残余物溶于EtOAc中并通过硅藻土塞过滤。将滤液用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到纯的标题化合物，为白色泡沫状物，其适于在下一步骤中使用TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.38；HPLCRtA=2.08分钟；ESIMS[M+H-100]+=435。h)[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_溴_5_氟-苄基)_4_羟基，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下、于-10°C、在20分钟内向[(3R*，4S*，5S*)-5_(4-氨基-3-氟-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.60g,1.llmmol)的CH2Cl2溶液中加入0.2NBMIBr3的CH2Cl2溶液(5.6mL，1.12mmol)。在_10°C搅拌0.5小时后，用少量的NaS2O3溶液猝灭该混合物。用CH2Cl2稀释该混合物，并用NaHCO3溶液和水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc61至31)纯化后得到标题化合物，为黄色油状物TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.17；HPLCRtA=2.39分钟；ESIMS[M+H_100]+=513，515。该外消旋物经制备型HPLC在ChiracelOD上用庚烷-EtOH955洗脱分离，得到>99%ee的(3R，4S，5S)-对映异构体(峰1)，为黄色油状物；和>98%ee的(3S，4R，5R)-对映异构体(峰2)，为白色固体。i)(3S，4S，5R)_3_(4-氨基_3_溴_5_氟-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)_1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐将[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_溴_5_氟-苄基)_4_羟基_1，二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.13g,0.21mmol)在4NHCl的二噁烷溶液(2mL)中的溶液于25°C搅拌0.5小时。将该混合物蒸发，并将产物从MeOH-Et2O中重结晶，得到标题化合物，为白色晶体TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.76；HPLCRtA=1.79分钟；ESIMS[M+H]+=513,515；1H-NMR(600MHz,DMS0_d6)δ9.95(s,1H)，9·05(s，1H)，7·67(s,1H)，7·44(dt,1H)，7·38(m,2H)，7·09(s，1Η)，6.94(dd，1H)，6·1(s,1H)，4·25(m,2Η)，4.15(s，2H)，3·85(dt,1H)，3.65(m,2H)，3.21(m,2H)，2.95(dd,1H)，2.84(ddd,1H)，2.41(dd,1H)，2.03(m,1H)，1.32(s,9H)。实施例2a_2b在表1中列出的化合物可以按照类似于实施例2中所用的方法制备。表1HPLC实施例化合物Rt[分钟]ESIMS方法2a(3S,4S,5R)-3-(4-氨基-3-溴_5_氟-节θΓοδ[Μ_Η]+=基)-5-[3-(1，1-二氟-乙基)-苄基氨基]-1，1-D521/523二氧代-六氢-Iλ*6*-噻喃-4-醇2b(3S,4S,5R)-3-(4-氨基-3-溴_5_氟-节13.99[M_H]+=基)-5-[3-(2，2_二甲基-丙基)-苄基氨B527/529基]-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇3-(1，1_二氟-乙基)_苯甲醛(实施例2a)幻3-(1，1-二氟-乙基)-苄腈将3-乙酰基苄腈(2.9g,20mmol)和deoxo-fIuor(5.52mL，30mmol)在85°C搅拌过夜。将该混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，并用CH2Cl2(3X30ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2So4干燥，过滤并蒸发。蒸馏(bpa85erc)后，得到标题化合物，为无色浆状物(syrup)ESIMS[M-CN]+=143；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-88(s,2F)；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ7.80(s,1H)，7.73(t,1H)，7.56(t,1H)，1.93(t,3H)。b)3-(l，l_二氟-乙基)_苯甲醛在0°C下，将冷却的3-(1，1-二氟-乙基)-苄腈(0.5g，2.99mmol)的CH2Cl2(IOmL)溶液用IM的DIBAL溶液(3.59mL,3.59mmol)滴加处理。将该反应混合物在0°C搅拌1小时。将反应混合物倒入冰/6NHCl的混合物中并搅拌1小时。分离各层，并用CH2Cl2萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc41)纯化后得到标题化合物，为浅黄色浆状物ESIMS[2M+H20]_=358；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-88(s,2F)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.03(s,1H)，7.95(d,1H)，7.77(d,1H)，7.62(t,1H)，1.96(t,3H)。3-(2，2_二甲基-丙基)_苯甲醛(实施例2b)室温下将3-(2，2_二甲基-丙基)_苯甲醛亚乙基缩醛(3-溴苯甲醛亚乙基缩醛和新戊基氯化镁制备)(0.661g,3mmol)在THF(6.6mL)和硫酸2M(3mL)中搅拌3.5小时。用EtOAc稀释该混合物，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物经硅胶过滤(己烷/EtOAc91)，得到浅黄色油状物TLC(己烷/EtOAc9l)Rf=0.44；ESIMS[M+H+NH3]+=194。实施例3(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_溴-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例lc)_li)所述的方法，从5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯和3-溴-4-硝基-苄基溴制备HPLCRtA=1.68分钟；ESIMS[M+H]+=494，496。实施例4:(3S*，4S*，5R*)-3_「4-氨基_3-(2，2，2_三氟-乙氧基)_苄基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐a)(3R*,4S*,5S*)-3-(3_叔丁基-苄基氨基)_5_[4_硝基_3_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇将(31*，45*，55*)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-(3-氟-4-硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻卩南-4-醇(实施例Ih))(0.025g，0.05mmol)、2，2，2-三氟乙醇(0.107g,1.06mmol)和K2CO3(0.037g，0.265mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在80°C加热16小时。用EtOAc稀释该混合物，并用KHSO4溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到标题化合物，为黄色泡沫状物，其适于在下一步骤中使用=TLC(EtOAc)Rf=0.35；HPLCRtA=1.94分钟；ESIMS[M+H]+=545。b)(33*，45*，51*)-3-[4-氨基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例2g)所述的方法，从(3R*，4S*，5S*)-3_(3-叔丁基_苄基氨基)-5-[4-硝基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)_苄基]-1，1-二氧代-六氢_1λ*6*-噻喃-4-醇制备。用INHCl的Et2O溶液将纯化的游离碱转化为HCl盐TLC(EtOAc)Rf=0.40；HPLCRtA=1.50分钟；ESIMS[M+H]+=515。实施例5:(3S,4S,5R)-3-(4-氨基_3_丙氧基-苄基)-5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、*-噻喃-4-醇盐酸盐a)(3-叔丁基-苄基)_[(3R*，4S*，5S*)-4-羟基_5_(4_硝基_3_丙氧基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、、噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例4a)所述的方法，从(3-叔丁基-苄基)_[(31^，45\5S*)-5-(3-氟-4-硝基-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ、、噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例2f))制备=TLC(己烷-EtOAc2l)Rf=0.42；HPLCRtA=2.57分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=622。b)[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_丙氧基-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢_1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例2g)所述的方法，从(3-叔丁基-苄基)_[(3R*，4S*,5S*)-4-羟基-5-(4-硝基-3-丙氧基-苄基)_1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯制备，得到为淡红色油状物的标题化合物。该外消旋物经制备型HPLC在ChiracelOD-H上采用CO2、MeOH20%分离，得到>99%ee的(3R，4S，5S)-对映异构体(峰1)，为黄色油状物，和>98%ee的(3S，4R，5R)-对映异构体(峰2)，为淡红色泡沫状物:TLC(己烷-Et0Ac2l)Rf=0.15；HPLCRtA=2.05分钟；[M+H+NHJ+=597。c)(3S，4S，5R)_3_(4-氨基_3_丙氧基-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)_1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例2i)所述的方法，从[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基-3-丙氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯制备TLC(CH2Cl2-MeOH191)Rf=0.42;HPLCRtA=1.49分钟；ESIMS[M+H]+=475；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ9.95(s,1H)，9·05(s,1H)，7·64(s，1H)，7.44(dt,1H)，7.37(m,2H)，7.31(d,1H)，7.02(s,1H)，6.83(d,1H)，4.25(m,2H)，4.05(m,2H)，3.85(dt,1H)，3.65(m,2H)，3.2(m,3H)，2.71(dt，1H)，2.44(dd,1H)，2.10(m,1H)，1.76(m,2H)，1.29(s,9H)，1.01(s，3H)。实施例6(3S*，4S*，5R*)-3-(4-氨基-3-氯-5-丙氧基-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐a)[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_氯_5_丙氧基-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯将[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_丙氧基-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢_1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯(0.23g，0.39mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.52g，0.41mmol)的ACN(5mL)溶液在40°C加热16小时。将该反应混合物倒入冷却的NaHCO3溶液中，并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经制备型HPLC纯化(NucleodurC18，250X19mm，30-100%CAN水溶液+0.1%TFA梯度，30分钟)，得到标题化合物:TLC(甲苯-EtOAc11)Rf=0.69；HPLCRtA=2.51分钟；[M+H-Boc]+=509，511。b)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_氯_5_丙氧基-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例2i)所述的方法，从[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基-3-氯-5-丙氧基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯制备=HPLCRtA=1.91分钟；ESIMS[M+H]+=509，511。实施例7(3S*，4S*，5R*)_3_(4-氨基_3_氟_5_丙基-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐a)[(3R，4S，5S)_5_(3_烯丙基_4_氨基_5_氟-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下，向脱过气的[(3R*，4S*，5S*)-5_(4-氨基-3-溴-5-氟-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例2h))(0.Ig,0.16mmol)和2-烯丙基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(0.056g，0.32mmol)的DME-H2O101(6mL)溶液中加入K3PO4(0.07g，0.32mmol)、Ph5FcP(tBu)2(0.007g,0.Olmmol)和Pd2(dba)3(0.005g,0.005mmol)，并将该混合物在80°C加热3小时。用EtOAc稀释该混合物，并用Na2CO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc31至12)纯化后，得到标题化合物，为无色油状物TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.51；HPLCRtA=2.36分钟；ESIMS[M+H-100]+=475。b)[(3R*，4S*，5S*)-5-(4-氨基-3-氟-5-丙基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯在室温和1毫巴(mbar)下，将[(3R，4S，5S)_5_(3_烯丙基_4_氨基_5_氟-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.039g,0.064mmol)的Me0H(6mL)溶液用5%Pd/C(IOmg)氢化。2小时后，用硅藻土过滤除去催化剂，并蒸发滤液得到标题化合物，为无色油状物TLC(己烷-EtOAc11)Rf=0.52；HPLCRtA=2.35分钟；ESIMS[M+H_Boc]+=477。c)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_氟_5_丙基-苄基)-5-(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例2i)所述的方法，从[(3R*，4S\5S*)-5_(4-氨基-3-氟-5-丙基-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ、、噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯制备TLC(CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20180202l)Rf=0.74；HPLCRtA=1.74分钟；ESIMS[M+H]+=477；1H_WR(400MHz，CD3OD)δ7.62(s,1H)，7.54(dt,1H)，7.42(t,1H)，7.35(d,1H)，7.07(d,1H)，7.05(s,1H)，4.33(m,2H)，3.45-3.8(m,4H)，3.35(dd,1H)，3.20(t,1H)，2.73(dt,1H)，2.70(t,2H)，2.51(dd,1H)，2.26(m,1H)，1.66(m,2H)，1.36(s,9H)，1.02(s,3H)。实施例8(3S，4S，5R)_3_(4_氨基_3_氟_5_乙烯基-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1_二氧代-六氢-1λ噻喃-4-醇a)[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_氟_5_乙烯基-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下，向脱过气的[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_溴_5_氟-苄基)_4_羟基-1，1-二氧代-六氢-ιλ*6*-噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯(实施例2h))(0.26g,0.42mmol)、Cs2CO3(0.27g,0.85mmol)、2，4，6-三乙烯基-环三硼烷(cyclotriboroxane)吡啶络合物(0.15g，0.64mmol)和P(tBu)3(0.02g，0.06mmol)的二噁烷溶液中加入Pd2(dba)3(0.012g，0.013mmol)，并将该混合物加热回流1小时。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAcl1)纯化后，得到标题化合物，为白色泡沫状物ESIMS[M-Boc]+=461；HPLCRt11=6.83分钟。b)(3S，4S，5R)_3_(4_氨基_3_氟_5_乙烯基-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ*6*-噻喃-4-醇在0°C下将[(3R，4S，5S)_5_(4_氨基_3_氟_5_乙烯基-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢-1λ、、噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.19g，0.34mmol)的溶液用IMHCl的Et2O溶液(3.39mL，3.39mmol)处理。将该混合物搅拌过夜。浓缩后，用EtOAc稀释该残余物并用饱和NaHCO3溶液猝灭，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc11)纯化后，得到标题化合物，为黄色泡沫状物ESIMS[M+H]+=461；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-144(s，IF)。实施例9(3S，4S，5R)_3_(4_氨基_3_乙基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇在25°C将(35，45，5幻-3-(4-氨基-3-氟-5-乙烯基-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)_1，1-二氧代-六氢-ιλ*6*-噻喃-4-醇(0.14g,0.3mmol)在EtOH(IOmL)中用10%Pd-C(IOmg)氢化(1大气压的H2)15小时。用硅藻土过滤除去催化剂，蒸发溶剂后得到标题化合物，为白色粉末HPLCRt11=5.82分钟；ESIMS[M+H]+=463；19F-NMR(376MHz,CD3OD)δ-144(s，IF)。实施例10(3S*，4S*，5R*)_3_(4-氨基_3_氟_5(Z)-丙烯基-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1_二氧代-六氢-1λ噻喃-4-醇盐酸盐和(3S*，4S*，5R*)-3-(4-氨基-3-氟-5(E)-丙烯基-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-I，1_二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇盐酸盐a){(3R*，4S*，5S*)_5_[4_氨基_3_氟_5_(Z)-丙烯基-苄基]_4_羟基_1，1_二氧代-六氢_1λ*6、噻喃-3-基}-(3_叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯和{(3R*，4S*,5S*)-5-[4-氨基-3-氟-5-(E)-丙烯基-苄基]-4-羟基-1，1-二氧代-六氢_1λ*6*-噻喃-3-基}-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下，向[(31*，45*，55*)-5-(4-氨基-3-溴-5-氟-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ、、噻喃-3-基]-(3-叔丁基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例2h))(0.Ig,0.163mmol)的DME溶液中加入CsF(0.149g，0.978mmol)、反-丙烯基硼酸(56mg，0.652mmol)和Pd(PPh3)4(llmg，0.OlOmmol)。将该混合物在微波炉中于140°C加热30分钟。经制备型HPLC(SunFiveC18OBD5μm，100X30，5-100%ACN水溶液+0.1%TFA梯度，25分钟)纯化后，得到标题化合物，为异构体混合物TLC(环己烷-EtOAc4l)Rf=0.24；HPLCRt11=6.06分钟；ESIMS[M+H_Boc]+=475。b)(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_氟_5(Z)-丙烯基-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1_二氧代-六氢-1λ噻喃-4-醇盐酸盐和(3S*，4S*，5R*)-3-(4-氨基-3-氟-5(E)-丙烯基-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例2i)所述的方法，从{(3R，4S，5S)_5_[4_氨基-3-氟-5-(Z)_丙烯基-苄基]-4_羟基-1，1-二氧代-六氢_1λ噻喃-3-基}-(3_叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯和{(3R，4S，5S)-5-[4-氨基-3-氟-5-(E)_丙烯基-苄基]-4_羟基-1，1-二氧代-六氢_1λ噻喃-3-基}-(3-叔丁基-苄基)_氨基甲酸叔丁酯制备。TLC(CH2Cl2-MeOH95-5)Rf=0.1；HPLCRt11=4.75分钟；ESIMS[Μ+Η]+475。实施例Ila-Ile在表2中列出的化合物可以按照类似于实施例8或实施例9中所用的方法制备。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>实施例12(3S*，4S*，5R*)-3-(4-氨基-3-溴-苄基)_5_(3_叔丁基苄基氨基)-四氢噻喃-4-醇富马酸盐a)3-(3_溴_4_硝基-苄基)_5_叔丁氧基羰基氨基_4_氧代-四氢噻喃_3_甲酸烯丙酯标题化合物按照类似于实施例Ic)所述的方法，从5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯和4-硝基-3-溴苄基溴制备。所得产物混合物为浅黄色树脂状物，其适于在下一步骤中使用TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.38和46；ESIMS[M+H+NH3]+=548,546。b)[(3R*,5S*)-5-(3_溴_4_硝基-苄基)_4_氧代-四氢噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例Id)所述的方法通过脱羧和平衡来制备TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.40；ESIMS[M+H+NH3]+=462，464。c)[(3R*，4S*，5S*)_5_(3_溴~4~硝基-苄基)~4~羟基-四氢噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例Ie)所述的方法，使用LiAlH4的THF溶液在-70°C下制备。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc73)分离非对映异构体混合物，得到不需要的[(3R*，4R*，5S*)_非对映异构体和所需的[(3R*，4S*，5S*)_非对映异构体，为黄褐色晶体TLC(己烷-EtOAc73)Rf=0.17；HPLCRtB=13.51分钟(不含TFA)；ESIMS[M+H-56(异丁烯)]+=393，391。d)(3R*，4S*，5S*)_3_氨基_5_(3_溴~4~硝基-苄基)_四氢噻喃_4_醇在25°C将[(3R*，4S*，5S*)_5_(3-溴_4_硝基-苄基)_4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.201g,0.45mmol)在CH2Cl2(4ml)和TFA(0.4mL)的混合物中搅拌1.5小时。将该混合物蒸发并干燥，得到标题化合物，为浅黄褐色泡沫状物ESIMS[M+H-Boc]+=349，347。e)(3S*,4S*,5R*)_3_(3_溴~4~硝基-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)_四氢噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法制备TLC(甲苯-ETA955)Rf=0.30；ESIMS[M+H]+=495和493。f)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_溴-苄基)_5_(3_叔丁基苄基氨基)-四氢噻喃-4-醇富马酸盐将(3S*，4S*，5R*)_3_(3_溴_4_硝基-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)_四氢噻喃-4-醇(0.133g，0.27mmol)溶于MeOH(1.3mL),THF(1.3mL)和水(1.3mL)中。在60°C历经1小时分批加入连二硫酸钠(0.115g，0.54mmol)。在60°C搅拌1小时后，用冰水和NaOH水溶液猝灭该混合物，并用EtOAc稀释。将该溶液用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。经制备型TLC硅胶色谱(PSC20X20cm,Imm;silica60Merck)纯化(甲苯-EtOAc955)，在用富马酸在tBuOMe-MeOH中转化为富马酸盐后得到为白色泡沫状物的标题化合物TLC(甲苯-ETA955)Rf=0.25；HPLCRte=12.62分钟；ESIMS[M+H]+=465，463。实施例13(3S*，4S*，5R*)_3_(4-氨基_3_溴-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1_氧代-四氢噻喃-4-醇a)(3R*,4S*,5S*)_5_(4_氨基_3_溴-苄基)_4_羟基-四氢噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物从[(31*，45*，55*)-5-(3-溴-4-硝基-苄基)-4-羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例12c))和连二硫酸钠(4当量)在40°C制备TLC(甲苯-ETA955)Rf=0.2O;ESIMS[M+H]+=363，361(_56，异丁烯)。b)[(3R*，4S*，5S*)-5-(4-氨基-3-溴-苄基)-4-羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯将(3R*，4S*，5S*)_5_(4_氨基_3_溴-苄基)_4_羟基-四氢噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯(0.192g,0.46mmol)溶于MeOH(HmL)和水(1.9mL)中。在室温下历经1小时分批加入偏高碘酸钠(0.098g，0.46mmOl)。室温下搅拌该混合物1天并蒸发。将残余物用EtOAc和Na2CO3溶液稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到亚砜异构体混合物，为粉红色泡沫状物TLC(EtOAc-MeOH955)Rf=0.24和0.29；ESIMS[M+H]+=435，433。c)(3R*,4S*,5S*)_3_氨基_5_(4_氨基_3_溴-苄基)氧代-四氢噻喃_4_醇标题化合物按照类似于实施例12d)所述的方法，从[(3R*，4S*，5S*)-5_(4-氨基-3-溴-苄基)-4-羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和TFA制备，得到亚砜异构体混合物ESIMS[M+H]+=335，333。d)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_溴-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)氧代_四氢噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法，从(3R\4S\5S*)-3-氨基-5-(4-氨基-3-溴-苄基)-1_氧代-四氢噻喃-4-醇(TFA盐)制备。该亚砜非对映异构体混合物经硅胶快速色谱法(EtOAc-ETA955)分离得到顺(syn)和反(anti)-非对映异构体-M_非对映异构体=TLC(甲苯-ETA91)Rf=0.25；HPLCRtB=9.10分钟；ESIMS[M+H]+=481,479；反-非对映异构体TLC(甲苯-ETA9l)Rf=0.20；HPLCRtB=9.78分钟；ESIMS[M+H]+=481，479。实施例14:(3S*，4S*，5R*)-3-(4-氨基-3-三氟甲氧基-苄基)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐a){4-[(3S，4S，5R)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢_1λ*6*-噻喃-3-基甲基]-2-三氟甲氧基-苯基}-氨基甲酸苄基酯标题化合物按照类似于实施例lc)_lh)所述的方法，从5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯和(4-溴甲基-2-三氟甲氧基-苯基)_氨基甲酸苄基酯制备TLC(甲苯-EtOAc1l)Rf=0.28;ESIMS[M+H]+=635。b)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_三氟甲氧基-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、*-噻喃-4-醇盐酸盐在室温和Imbar下，将{4_[(3S，4S，5R)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)_4_羟基_1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基]-2-三氟甲氧基-苯基}-氨基甲酸苄基酯(0.45g,0.70mmol)的MeOH(IOmL)溶液用10%Pd/C(25mg)氢化。1.5小时后，用硅藻土滤除催化剂并蒸发滤液。用INHCl的Et2O溶液将游离碱转化为盐酸盐，在异丙醚中结晶后得到标题化合物，为无色固体=HPLCRtA=1.75分钟；ESIMS[M+H-Boc].=501；IH-NMR(600MHz,DMS0_d6+TFA)δ9.05(s，1H)，7·64(s，1H)，7·44(m,1Η)，7·37(m,2Η)，7.10(s，1Η)，7.04(m,2H)，4.23(m,2H)，3.84(dt,1H)，3.62(m,2H)，3.2(m,2H)，3.11(d,1H)，2.74(dt,1H)，2.45(dd,1H)，2.04(m,1H)，1.76(m,2H)，1.28(s,9H)。c)4-苄氧基羰基氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯在0-5°C下，向4-氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(4.9g，20.8mmol)禾口NaHC03(5.24g，62.4mmol)的二噁烷-水51(90mL)溶液中加入氯甲酸苄基酯(4.4mL，31.3mmol)。加完后将反应混合物在25°C搅拌16小时。将该反应混合物用CH2Cl2稀释并用水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc301至101)纯化后，得到标题化合物，为无色油状物TLC(己烷-EtOAc4l)Rf=0.52；ESIMS[M-H]"=368。d)(4-羟基甲基-2-三氟甲氧基-苯基)_氨基甲酸苄基酯在0-5°C下，向LiAlH4(1.29g，34.Immol)的THF(IOOmL)溶液中加入4_苄氧基羰基氨基-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯(4.2g，11.37mm0l)溶于THF(30mL)中的溶液。在0_5°C下搅拌2小时后，在冷却条件下缓慢加入10%的Na2SO4水溶液，并在搅拌1小时后，将该混合物用硅藻土过滤。蒸发溶剂并将残余的油状物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到标题化合物，为黄色油状物，其适于在下一步骤中使用=TLC(EtOAc)Rf=0.36；ESIMS[M-H]-=340。e)(4-溴甲基_2_三氟甲氧基_苯基)_氨基甲酸苄基酯向(4-羟基甲基-2-三氟甲氧基-苯基)_氨基甲酸苄基酯(3.7g，10.Smmol)的二噁烷(90mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.89g，16.3mmol)和PPh3(4.25g，16.3mmol)，并将该反应混合物在55°C加热10分钟。蒸发溶剂并经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc501)纯化后，得到标题化合物，为浅黄色固体TLC(己烷-EtOAc9l)Rf=0.73；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,1H)，7.2—7.4(m，7H)，7.02(s，1H)，5·19(s，2H)，4·44(s，2Η)。实施例15(3S*，4S*，5R*)-3-[4-氨基-3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-苄基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例lc)_li)所述的方法，从5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代_四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯和5-溴甲基_1-(1，1-二氟-乙基)-3_氟-2-硝基苯制备HPLCRt11=4.88分钟；ESIMS[M+H]+=499；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-88(s，2F)，-134(s，IF)。a)4-氨基-3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯向4-氨基-3-氟-苯甲酸甲酯(10.Og,57.9mmol)的ACN(280mL)溶液中加入水(60mL)和NaBr(6.02g,57.9mmol)。向该溶液中缓慢加入单过硫酸氢钾(35.9g，57.9mmol)的水(80mL)溶液。在25°C搅拌2小时后，将该混合物用EtOAc萃取。将合并的萃取物用NaS2O3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。从异丙醚中结晶后得到标题化合物，为褐色固体TLC(甲苯-EtOAc1l)Rf=0.67；HPLCRtA=1.66分钟；ESIMS[Μ-ΗΓ=246和248；1H-WR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d,1H)，7.63(dd,1H)，3.84(s，3H)。b)3-溴-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯在0°C下向50%H2O2(15.5mL，268匪01)的CH2Cl2(150mL)溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(43.6mL，313mmol)。将该溶液加温至25°C，并逐滴加入溶于CH2Cl2(50mL)中的4-氨基-3-溴-5-氟-苯甲酸甲酉旨(10g，40.3mmol)。在45°C搅拌1小时后，将该混合物冷却至0°C，并缓慢加入Na2S03。有机层用Et0Ac(3X50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc91)纯化后得到标题化合物，为浅黄色固体:HPLCRt11=6.76分钟；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d,1H)，7.85(dd,1H)，3.96(s，3H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-115(s，IF)。c)3-氟-4-硝基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯向3-溴-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(10g，36mmol)的NEt3(60mL)溶液中加入Pd(PPh3)2C12(1.Olg,1.44mmol)，并将所得混悬液搅拌10分钟。加入乙炔基三甲基硅烷(4.47mL，53.9mmol)和CuI(1.37g，7.19mmol)。将该混合物在25°C搅拌6小时。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc91)纯化后，得到标题化合物HPLCRt。=5.36分钟；ESIMS[Μ+Η20]+=313；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,1H),7.85(dd,1H),3.95(s,3H)；19F-WR(376MHz，CDCl3)δ-121(s,IF)。d)3-乙酰基-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯向3-氟-4-硝基-5-三甲基硅烷基乙炔基_苯甲酸甲酯在80%的丙酮水溶液中的溶液(233mL，0.05M)中加入HgSO4(34.6g,116mmol)和硫酸(1.24mL,23.3mmol)。将反应混合物在60°C搅拌过夜。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc11)纯化后得到标题化合物HPLCRtc=1.33分钟；ESIMS[M+H20]+=259；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ8.25(d,1H)，8.07(dd,1H),4.02(s，3H)，2.65(s，3H)；19F_NMR(376MHz，CDCl3)δ-122(s，IF)。e)3_(1，1-二氟-乙基)_5_氟_4_硝基-苯甲酸甲酯将3-乙酰基-5-氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(2.Ilg,7.96mmol)与50%deoxo-Fluor的THF溶液(13.7mL,31.8mmol)混合。将该溶液在80°C搅拌1天。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc41)纯化后得到标题化合物HPLCRtc=4.68分钟；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d,1H)，7·97(dd,1H)，4·00(s，3H)，2·04(t，3H)；19F-NMR(377MHz,CDCl3)δ-87(s，2F)，-122(s，IF)。f)[3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-4-硝基-苯基]-甲醇在氩气气氛、0°C下，向3-(1，1_二氟-乙基)-5_氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(0.98g，3.72mmol)的THF(40mL)溶液中加入IMDIBAL的己烷溶液(12.4mL,12.4mmol)，并在0°C搅拌1小时。将该混合物倒入IM的酒石酸钾钠溶液(40mL，40mmol)中，并搅拌该溶液30分钟。将有机层用EtOAc(30X30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。该标题化合物直接用于下一反应HPLCRte=4.13*#;ESIMS[M+H20]+=253;ESIMS[M-H]-=234；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd，1H)，7.35(d，1H)，4.80(s，2H)，2.02(t,3H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-87(s，2F)，-123(s，IF)。05-溴甲基-1-(1，1-二氟-乙基)-3-氟-2_硝基-苯向N-溴代糖精(1.74g,6.38mmol)和PPh3(1.67g,6.38mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中加入溶于CH2Cl2(5mL)中的[3-(1，1-二氟-乙基)-5-氟-4-硝基-苯基]-甲醇(0.5g，2.13mmol)。将该溶液在25°C搅拌3小时。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc41)纯化后得到标题化合物:HPLCRtc=4.79分钟；ESIMS[Μ+Η2θΓ=314/316；1H-匪R(400MHz，CDCl3)δ7.40(dd,1H),7.38(d,1H),4.44(s,2H),2.02(t,3H)；19F-NMR(376MHz,CDCl3)δ-87(s，2F)，-122(s，IF)。实施例16!-{2-氨基-5-[(3S*，4S*，5R*)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)_4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基]-3-氟-苯基}-乙酮将实施例15的化合物用TFA(2mL)处理1小时，得到1_{2_氨基_5_[(3S*，4S*，5R*)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基]-3-氟-苯基}_乙酮。HPLCRt11=4.68分钟；ESIMS[Μ-Η]+=477；ESIMS[Μ-Η]“=475；19F-WR(376MHz，CDCl3)δ-122(s，IF)。实施例17(3S，4S，5R)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基-氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ、、噻喃-4-醇a)4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯在25°C向在EtOH-水32(200mL)的4_氨基_3_氟-苯甲酸甲酯(25.Og,140mmol)和CaCO3(25.lg,246mmol)的混悬液中分批加入一氯化碘(iodinemonochloride)(10.8mL，210mmol)。在环境温度下将该混合物搅拌48小时，然后用大量的NaHCO3溶液缓慢稀释。减压除去有机溶剂，并用EtOAc萃取水相。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将粗产物用异丙醚研磨，滤出并干燥，得到标题化合物，为褐色固体TLC(甲苯)Rf=0.29；HPLCRtA=1.74分钟；ESIMS[M_Hr=294；1H-WR(400MHz，CDCl3)δ8.13(d,1H)，7.62(dd,1H)，3.84(s,3H)。b)4-氨基-3-丁-1-炔基-5-氟-苯甲酸甲酯向脱过气的4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯(9.3g，30.5mmol)的NEt3(150mL)溶液中加入丁-1-炔(3.6g，51mmol)、Cul(0·18g，0.93mmol)和双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.664g，0.927mmol)，并在25°C搅拌该反应混合物2小时。蒸发反应混合物并将残余物溶于EtOAc中，用NaH2PO4和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc31)纯化后，得到标题化合物，为黄色结晶状固体TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.46；HPLCRtA=2.08分钟；1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ7.78(d,1H),7.58(dd,1H)，4.60(s，2H)，3.84(s,3H)，2.45(t,2H)，1.66(m,2H)，1.07(t,3H)。C)4-氨基-3-丁基-5-氟-苯甲酸甲酯在25°C和1毫巴下将4-氨基-3-丁-1-炔基-5-氟-苯甲酸甲酯(4.8g，20.Ommol)的MeOH(IOOmL)溶液用10%Pd/C(0.5g)氢化。8小时后，用硅藻土过滤除去催化剂并蒸发滤液，得到标题化合物，为无色固体TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.44；HPLCRtA=2.14分钟；ESIMS[M+H]+=240。d)(4-氨基-3-丁基-5-氟-苯基)_甲醇在氩气气氛下于0_5°C下向4-氨基-3-丁基-5-氟-苯甲酸甲酯(6.76g，30mmol)的无水THF(150mL)溶液中分批加入LiAlH4(1.61g,40mmol)。将反应混合物在25°C搅拌过夜。将该反应混合物缓慢加至冷却的INHCl水溶液中，并用EtOAc萃取产物。将合并的萃取物用NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc31)纯化后得到标题化合物，为黄色晶体TLC(己烷-EtOAc31)Rf=0.20;HPLCRtA=0.99分钟；ESIMS[M+H]+=198；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ6.84(m,2H),4.52(d，2H)，3.64(s，2H)，2.45(t,2H)，1.60(m,2H)，1.42(m,2H)，0.97(t,3H)。e)(2-丁基_6_氟_4_羟基甲基-苯基)_氨基甲酸苄基酯在0-5°C下，向(4-氨基-3-丁基-5-氟-苯基)_甲醇(8.14g,40.8mmol)和K2CO3(17.Ig,122.6mmol)的二噁烷-水31(150mL)溶液中加入氯甲酸苄基酯(8.3mL，53mmol)。加完后将反应混合物在25°C搅拌2小时。用INNaOH稀释该反应混合物并蒸发。将水相用EtOAc萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc41至11)纯化后得到标题化合物，为白色固体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.47；HPLCRtA=1.95分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=349。f)(4-溴甲基-2-丁基-6-氟-苯基)_氨基甲酸苄基酯在氩气气氛、于0-5°C下在0.5小时内，向PBr3(13.09g，47.4讓ol)的Et20(150mL)溶液中加入(2-丁基-6-氟-4-羟基甲基-苯基)-氨基甲酸苄基酯(12.2g，36mm0l)的Et2O(IOOmL)溶液。将反应混合物在25°C搅拌16小时。加入Me0H(15mL)后，蒸发溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，用冷水和NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。得到标题化合物，为白色晶体，其适于在下一步骤中使用TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.49；HPLCRtA=2.37分钟；1H-WR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，5Η)，7.04(m,2H),5.19(s，2H)，4·40(s，2H)，2.58(t,2H)，1.54(m,2H)，1.33(m,2H)，0.91(t，3H)。g)3-(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)_5_叔丁氧基羰基氨基_4_氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯向5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯(8.Og,24.86mmol)的丙酮(200mL)溶液中加入K2C03(5.26g，37.3mmol)和(4-溴甲基-2-丁基-6-氟-苯基)_氨基甲酸苄基酯(10.Sg,26.lmmol)，并将该混合物在25°C搅拌16小时。用水稀释后，用EtOAc萃取产物。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。所得产物为浅黄色固体，其适于在下一步骤中使用TLC(甲苯-EtOAc4l)Rf=0.60；HPLCRtA=2.61分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=646。h)[(3R*,5S*)-5-(4_苄氧基羰基氨基_3_丁基_5_氟-苄基)~4~氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下，向脱过气的3-(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)_5_叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯(15.5g，23.4mmol)和吗啉(4.4mL,49.2mmol)的THF(200mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.285g，0.234mmol)，并将该混合物在25°C搅拌过夜。蒸发该反应混合物，并将残余的产物溶于EtOAc中，用冷却的NaH2PO4溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。在用少量DBU平衡并从异丙醚中结晶后得到标题化合物，为单一的非对映异构体=TLC(甲苯-EtOAc4l)Rf=0.63；HPLCRtA=2.54分钟；ESIMS[M+H+NHJ+=562；1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ7.37(m,5H),6.78(m,2H),6.0(s,1H),5.75(d,1H)，5.19(s,2H)，4.54(m,1H)，3.40(m,1H)，3.17(dd,1H)，3.03(m,1H)，2.82(ddd,1H)，2.4-2.7(m,5H)，1.44(m,2H)，1.41(s,9H)，1.32(m,2H)，0.87(t,3H)。i)[(3R*,4S*,5S*)-5-(4_苄氧基羰基氨基_3_丁基_5_氟-苄基)~4~羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛、_60°C下，向[(3R\5S*)-5-(4_苄氧基羰基氨基_3_丁基_5氟-苄基)-4_氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(10.3g，18.7mmol)的无水THF(400mL)溶液中分批加入LiAlH4(0.73g，18.7mmol)。将反应混合物在_60°C搅拌3小时，然后依次用H2O(0.73mL)、4NNaOH(0.73mL)和吐0(2.2mL)猝灭。搅拌1小时后用硅藻土滤除白色沉淀，并将滤液蒸发。从THF-异丙醚中重复结晶后得到标题化合物，为纯的(3R\4S\5S*)_非对映异构体TLC(甲苯-EtOAc4l)Rf=0.30；HPLCRtA=2.37分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=564；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(m，5H)，6·81(m，2Η)，6·0(s，1Η)，5·19(s，2H)，4.63(d,1H)，3.72(m,1H)，3.26(dd,1H)，3.04(m,1H)，2.84(s,1H)，2.75(dt,1H)，2.56t,2H)，2.48(dd,1H)，2.38(m,2H)，2.27(dd,1H)，2.05(m,1H)，1.48(m,2H)，1.43(s,9H)，1.33(m，2H)，0.88(t，3H)。j)[(3R*，4S*，5S*)_5_(4_苄氧基羰基氨基_3_丁基_5_氟-苄基)~4~羟基_1，1-二氧代-六氢-ιλ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例If)所述的方法，从[(3R*，4S\5S*)-5_(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)-4-羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和单过硫酸氢钾制备TLC(甲苯-EtOAc2l)Rf=0.25；HPLCRtA=2.13分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=596；1H-NMR(400MHz,DMS0_d6):68·94(s，1H)，7.38(m，5H)，6·90(m，3H)，5·19(d,1Η)，5·11(s，2Η)，3·71(m,1Η)，3.0-3-3(m,5Η)，2.96(dd,1H)，2.69(m,1H)，2.50(m,2H)，2.06(m,1H)，1.42(m,2H)，1.39(s,9H)，1.25(m,2H)，0.86(t,3H)。k)[4-((3S*，4S*，5R*)_5-氨基-4-羟基-1，1-二氧代-六氢_1λ噻喃-3-基甲基)-2-丁基-6-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯盐酸盐标题化合物按照类似于实施例Ig)所述的方法，从[(3R*，4S\5S*)-5_(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ、、噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和4ΝHCl的二噁烷溶液制备=HPLCRtA=1.70分钟；ESIMS[M+H]+=479；1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(m,5H)，6.90(m,2H)，5.19(d，2H)，3.4-3.6(m,5H)，3.09(dd,1H)，2.87(m,1H)，2.56(t,2H)，2.52(m,1H)，2.32(m,1H)，1.50(m,2H)，1.32(m,2H)，0.88(t,3H)。1){2-丁基-4-[(3S*，4S*，5R*)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)~4~羟基_1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基]-6-氟-苯基)_氨基甲酸苄基酯标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法，从[4-((3S\4S\5R*)-5-氨基-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基)-2-丁基-6-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯盐酸盐和3-叔丁基-苯甲醛制备TLC(己烷-EtOAc13)Rf=0.34；HPLCRtA=2.15分钟；ESIMS[M+H]+=625；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ7.2_7·4(m，8Η)，7·13(d,1Η)，6.90(m,2Η)，6.0(s，1H)，5.19(d,2H)，4.06(s,1H)，3.90(d,1H)，3.76(dm,2H)，3.65(m,1H)，3.39(dt,1H)，3.12(m,2H)，3.06(dd,1H)，2.92(dt,1H)，2.5-2.7(m,5H)，2.39(m,1H)，1.48(m,2H)，1.36(s,9H)，1.32(m,2H)，0.87(t,3H)。m)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ*6*-噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例14b)所述的方法，从{2-丁基-4_[(3S\4S\5R*)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基]-6-氟-苯基}_氨基甲酸苄基酯制备HPLCRtA=1.84分钟；ESIMS[M+H]+=491；1H-NMR(600MHz,DMS0_d6)δ7.35(s，1H)，7·24(m，2H)，7·13(d，1Η)，6·67(dd,1Η)，6.56(s，1Η)，5.15(d,1H)，4.67(s,2H)，3.80(dd,1H)，3.70(dd,1H)，3.66(dd,1H)，3.63(m,1H)，3.3-3.5(m,2H)，3.15(m,1H)，2.97(dd,1H)，2.93(dd,1H)，2.77(m,1H)，2.60(m,1H)，2.45(m,1H)，2.29(m,1H)，1.96(m,1H)，1.45(m,2H)，1.31(m,2H)，1.27(s,9H)，0.87(t,3H)。实施例18(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_氟_5_戊基-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例17所述的方法，从4-氨基-3-氟-5-碘-苯甲酸甲酯和戊-1-炔制备:HPLCRtA=1.94分钟；ESIMS[M+H]+=505。实施例19(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氟-苄基)_5_(3-叔丁基_苄基氨基)-1-氧代_四氢噻喃-4-醇盐酸盐幻[(31*，45*，55*)-5-(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)-4-羟基-1-氧代-六氢-1λ*4*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在0-5°C下，向[(3R*，4S*，5S*)-5_(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)-4-羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例17i))(3.39g,6.2mmol)的水-THF1l(250mL)溶液中历经4小时分小批加入单过硫酸氢钾(3.89g，6.2mmol)。加入焦亚硫酸钠后用EtOAc萃取产物。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。所得产物为结晶状白色固体，其适于在下一步骤中使用TLC(CH2Cl2/MeOH19l)Rf=0.21；HPLCRtA=1.98分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=580；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ8.89(s,1H)，7.35(m,5H)，6.94(d,1H)，6.88(m,2H)，5.12(s,2H)，5.06(d,1H)，3.42(m,1H)，3.26(m,1H)，3.05(m,3H)，2.56(m,1H)，2.51(m,2H)，2.26(t,1H)，1.79(m,1H)，1.43(m,2H)，1，36(s,9H)，1.25(m,2H),0.84(t，3H)。b)[4-((3S*，4S*，5R*)_5-氨基-4-羟基-1-氧代-六氢_1λ噻喃_3_基甲基)-2-丁基-6-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯盐酸盐在25°C下将[(3R*，4S*，5S*)-5-(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)-4-羟基-1-氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.8mmol)在5NHCl的iPrOH溶液(7mL)中的溶液中搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物干燥，得到标题化合物，为黄色泡沫状物，其适于在下一步骤中使用TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.08；HPLCRtA=1.63分钟；ESIMS[M+H]+=463。c){2-丁基-4-[(3S\4S\5R*)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)_4_羟基氧代-四氢噻喃-3-基甲基]-6-氟-苯基}-氨基甲酸苄基酯标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法，从[4-((3S\4S\5R*)-5-氨基-4-羟基-1-氧代-六氢-1λ*4*-噻喃-3-基甲基)-2-丁基-6-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯盐酸盐和3-叔丁基-苯甲醛制备TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.31；HPLCRtA=2.04分钟；ESIMS[M+H]+=609；1H_WR(600MHz，DMS0_d6+TFA)δ9·21(s，1H)，8·94(s，1Η)，8.87(s，1H)，7.56(s,1H)，7.44(d,1H)，7.35(m,7H)，6.92(d,1H)，6.88(s,1H)，5.10(s,2H)，4.21(m,1H)，3.52(m，3H)，3.14(d，1H)，2.86(t，1H)，2.78(m，1H)，2.5(m，4H)，1·42(m,2H)，1.28(s，9H)，1.25(m,2H)，0.82(t,3H)。d)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)"I"氧代_四氢噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例14b)所述的方法，从{2-丁基-4_[(3S\4S\5R*)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-4-羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基甲基]-6-氟-苯基}_氨基甲酸苄基酯制备TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.27；HPLCRtA=1.65分钟；ESIMS[M+H]+=475；1H-NMR(600MHz,DMS0-d6)δ9·67(s，1H)，9·01(s，1H)，7·64(s，1H)，7.43(dt,1H)，7.35(m,2H)，6.82(d,1H)，6.71(s，1H)，4.23(m,1H)，4.18(m,1H)，3.56(m,3H),3.06(d，1H)，2·91(t,1H)，2.74(d,1H)，2.4-2.6(m，4H)，1.48(m，2H)，1.33(m，2H)，1.29(s，9H)，0·89(t，3H)。实施例20(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氟-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1-亚氨基-1-氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐幻[(31*，43*，53*)-5-(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)-4-羟基-1-亚氨基-1-氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下，向[(3R*，4S*，5S*)-5-(4_苄氧基羰基氨基_3_丁基_5_氟-苄基)-4-羟基-1-氧代-六氢-1λ*4*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例19a))(1.0g,1.7mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入三氟乙酰胺(0.4g，3.4mmol)、MgO(0.28g，7mmol)和Rh2(O2CCH3)4(0.032g，0.07mmol)，并将该混合物在25°C搅拌16小时。将该混合物用硅藻土过滤并蒸发，溶于MeOH中，并在加入5当量K2CO3后在25°C搅拌2小时。用EtOAc萃取所得粗产物。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc21至EtOAc)纯化后得到标题化合物，为褐色固体TLC(EtOAc)Rf=0.38；HPLCRtA=1.95分钟；ESIMS[M+H]+=578；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ8.92(s,1H)，7·3(m，6H)，6·92(d,1H)，6·87(s,1Η)，6·76(d,1Η)，5·11(s，2H)，5·06(d,1Η)，3·74(m,1Η),3.13(m,1Η)，3.05(m,2Η)，2.93(t,1H)，2.77(t,1H)，2.69(m,1H)，2.5(m,2H)，2.42(m,1H),2.10(m,1H)，1.43(m,2H)，l，38(s，9H)，1.25(m,2H),0.84(t，3H)。13)[4-((35*，45*，51*)-5-氨基-4-羟基-1-亚氨基-1-氧代-六氢-1人*6*-噻喃-3-基甲基)-2-丁基-6-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯标题化合物按照类似于实施例Ig)所述的方法，从[(3R*，4S\5S*)-5_(4-苄氧基羰基氨基-3-丁基-5-氟-苄基)-4-羟基-1-亚氨基-1-氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和4ΝHCl的二噁烷溶液制备TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.13；HPLCRtA=1.63分钟；ESIMS[M+H]+=478。c){2-丁基-4-[(3S*，4S*，5R*)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)_4_羟基亚氨基-1-氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基]-6-氟-苯基}_氨基甲酸苄基酯标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法，从[4-((3S\4S\5R*)-5-氨基-4-羟基-1-亚氨基-1-氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基甲基)-2-丁基-6-氟-苯基]-氨基甲酸苄基酯和3-叔丁基-苯甲醛制备TLC(CH2Cl2-MeC)H19l)Rf=0.38；HPLCRtA=2.06分钟；ESIMS[M+H]+=624。d)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1-亚氨基-1-氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例14b)所述的方法，从{2-丁基-4-[(33\43\51*)-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-4-羟基-1-亚氨基-1-氧代-六氢-1λ、*-噻喃-3-基甲基]-6-氟-苯基}_氨基甲酸苄基酯制备TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.32；HPLCRtA=1.70分钟；ESIMS[M+H]+=490；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ10.0(s,1H)，9·22(s,1Η)，7.71(s，1Η)，7.43(d,1H)，7.41(d,1H)，7.35(d,1H)，6.89(d,1H)，6.76(s,1H)，4.35(s,1H)，4.28(m,1H),4.20(m,1H)，3.91(m,1H)，3.77(t,1H),3.47(m,1H),3.36(m,1H)，3.25(m,1H)，3.08(dd,1H)，2.56(m,3H)，2.39(dd,1H)，2.09(m,1H)，1.50(m,2H)，1.33(m,2H)，1.29(s,9H),0.89(t，3H)。实施例21(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氯-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐a)4-氨基-3-丁基-苯甲酸甲酯标题化合物按照类似于实施例17b)和17c)所述的方法，从4_氨基_3_碘-苯酸甲酯和丁-1-炔制备TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.63;HPLCRtA=1.78分钟；ESIMS[M+H]+=208。b)4-氨基-3-丁基-5-氯-苯甲酸甲酯向4-氨基-3-丁基-苯甲酸甲酯(4.2g，19.8_ο1)的ACN(IOOmL)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(2.88，19.8!1111101)，并将该混合物加热回流1小时。蒸发后，将残余物经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc41)纯化，为褐色固体TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.49；HPLCRtA=2.15分钟；ESMS[M+H]+=242和244。c)(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_丁基_5_氯-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ、*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例17d)-17m)所述的方法，从4_氨基_3_丁基-5-氯-苯甲酸甲酯制备TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.62；HPLCRtA=1.99分钟；ESIMS[M+H]+=507和509；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ9.94(s,1H)，9·06(s,1H)，7·66(s,1H)，7.43(d,1H)，7.37(m,2H)，6.93(s,1H)，6.74(s,1H)，6.1(s，1H)，4.22(m,2H)，3.86(dt,1H)，3.61(m,3H)，3.16(m,2H)，2.98(d,1H)，2.75(dt,1H)，2.48(t,2H)，2.32(dd,1H)，1.99(m,1H)，1.47(m,2H)，1.31(m,2H)，1.29(s,9H)，0.88(t,3H)。实施例21a_21h在表3中列出的化合物可以按照类似于实施例17中所用的方法制备。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>3-叔丁基-5-氟-苯甲醛(实施例21b)在氩气气氛下于_78°C，向I-溴-3-叔丁基_5_氟-苯(1.04g,4.5mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入2.5M正BuLi的己烷溶液(1.9mL,4.7mmol)。在_78°C下搅拌0.5小时后，用注射器缓慢加入DMF(0.7mL,9mmol)，并在_78°C再次搅拌该混合物1.5小时。将反应混合物加入0.5NHCl中并用Et2O萃取。所得产物为浅黄色固体，其适于在下一步骤中使用:TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.36；HPLCRtA=2.08分钟；1H-WR(400MHz，CDCl3)δ9.95(s，1Η)，7.69(m,1H)，7.36(m,2H)，1.38(s,9H)。3-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-苯甲醛(实施例21c)a)2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙二酸二甲酯将2-(3-溴-苯基)-丙二酸二甲酯(5g，15.9mmol)的EtOH(IOOmL)溶液在0°C冷却，并分批用钠(0.46mg，19mmol)处理。在0°C搅拌该反应物15分钟，然后加入碘甲烷(1.09mL,17.5mmol)。在25°C搅拌该混合物4小时。用水猝灭后，浓缩该混合物，残余物用EtOAc萃取，并用水和盐水洗涤该萃取物，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc41)纯化后得到标题化合物，为浅黄色浆状物ESIMS[M+H]+=329,331；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(t,1H),7.42(m,1H),7.31(m,1H),7.20(m,1H),4.22(dd,4H)，1.84(s,3H)，1.25(t,6H)。b)2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙烷-1，3_二醇在0°C下向2-(3_溴-苯基)-2_甲基-丙二酸二甲酯(3.86g，11.7mmol)的Et2O(40mL)溶液中加入LiAlH4(0.67g，17.6mmol)的Et20(60mL)溶液。将该反应混合物在40°C加热4小时。在0°C冷却后，用NaHCO3饱和溶液猝灭该反应混合物并浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc11)纯化后得到标题化合物，为无色浆状物ESIMS[M+H20]+=262,264；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(t,1H)，7·40(m，2H)，7·23(d,1Η)，3·95(dd，2H)，3.83(dd，2H)，1.27(s，3H)。c)3-(3-溴-苯基)-3-甲基-氧杂环丁烷将2-(3-溴-苯基)-2-甲基-丙烷-1，3-二醇(lg,4.08mmol)的甲苯(40mL)溶液用PPh3(2.14g，8.16mmol)处理，然后用N，N-二甲基二硫代碳酸锌(1.93g，6.12mmol)禾口DEAD(1.32mL，8.16mmol)处理。将反应混合物在25°C搅拌15小时然后蒸发。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc11)纯化后得到标题化合物，为无色浆状物ESIMS[M+H20]+=243,245；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dt,1H)，7.33(t,1H)，7.22(t,1H),7.12(dt,1H)，4.92(d,2H)，4.62(d,2H)，1.70(s,3H)。d)3-(3_甲基-氧杂环丁烷-3-基)_苯甲醛将在_78°C冷却的3-(3-溴-苯基)-3-甲基-氧杂环丁烷(0.3g，1.32mmol)的THF(IOmL)溶液逐滴地用1.6M正BuLi的THF溶液(0.95mL,1.52mmol)处理。将该混合物在_78°C搅拌1小时，然后加入DMF(0.5mL，6.61mmol)，并将该混合物在25°C搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液猝灭该混合物，并用EtOAc萃取，将萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc11)纯化后得到标题化合物，为无色浆状物ESIMS[M+H20]+=194!1H-WR(400MHz，CDCl3)δ10.00(s,1H),7.74(dt,1H),7.72(s,1Η)，7.53(t,1Η)，7.47(dt,1H)，4.96(d,2H)，4.67(d,2H)，1.75(s,3H)。5-(2，2-二甲基-丙基)_异噁唑-3-甲醛(实施例21f)a)(Z)-2-羟基-6，6-二甲基-4-氧代-庚-2-烯酸乙酯在氮气气氛下，向冰冷的乙醇钠(128.5g，1.79mol)的EtOH(2.5L)溶液中加入4，4-二甲基-戊烷-2-酮(195.Og,1.71mol)。半小时后，加入草酸二乙酯(231.5g，1.71mol)。在25°C搅拌24小时后，用水稀释该反应混合物，并用6N的盐酸水溶液酸化至pH2。将该混合物浓缩至1L，并用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发，得到产物，为褐色液体ESIMS[M+H]+=215；1H_WR(300MHz，CDCl3)δ6.32(s,1H),4.35(q,2H)，2.33(s，2H)，1.60(t,3H)，1.04(s,9H)。b)5-(2，2-二甲基-丙基)_异噁唑-3-甲酸向(ζ)-2-羟基-6，6-二甲基-4-氧代-庚-2-烯酸乙酯(298.5g，1.39mol)的EtOH(1600ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(106.5g，1.53mol)，并将所得溶液在室温下搅拌24小时。将2N的NaOH(1740ml，3.48mol)加入该反应混合物中，并将所得溶液在25°C搅拌2小时。用6NHCl酸化该反应混合物，浓缩至约3L，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。将所得固体用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物=1H-NMR(300MHz，DMS0-d6)δ6.61(s，1H)，2.72(s,2H)，0.94(s,9H)。c)5-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑_3_甲酸叔丁基酰胺向5-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-3-甲酸(125.4g，0.685mol)的THF(1500ml)和ACN(1500ml)溶液中加入HOBT(101.75g，0.753mol)和EDC(144.3g，0.753mol)。然后在氮气气氛下，逐滴加入叔丁基胺(86.7ml,0.821mol)，并将该混合物在25°C搅拌1.5小时。蒸发溶剂并将残余物溶于CH2Cl2中。用NaHCO3溶液洗涤该混合物，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物经硅胶色谱(CH2Cl2)纯化得到产物，为无色固体ESIMS:[M+H]+=239。d)5-(2，2-二甲基-丙基)_异噁唑-3-甲腈将5-(2，2_二甲基-丙基)-异噁唑-3-甲酸叔丁基酰胺(58.0g，0.243mol)和氯氧化磷(HI)(phosphorus(III)oxychloride)(156ml,1.70mol)的混合物在氮气气氛下加热回流2小时。将该反应混合物冷却至25°C，并浓缩除去过量的氯氧化磷(III)。用CH2C12(2000ml)稀释该残余物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(500mlX2)洗涤。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经硅胶色谱(CH2C12/己烷1/1)纯化，得到目标化合物，为黄色液体"H-WR(300MHz，CDC13)66.36(s,1H)，2.74(s，2H)，1.00(s，9H)。e)5-(2，2-二甲基-丙基)_异噁唑-3-甲醛在氩气气氛下、于_78°C、在1小时内，向5-(2，2-二甲基-丙基)-异噁唑-3-甲腈(0.lg，0.6讓ol)的CH2Cl2(16mL)溶液中加入1M的DIBAL的己烷溶液(1.2mL，1.2mmol)。在_78°C下搅拌该反应混合物4小时，在_78°C用冰水猝灭，并在室温下搅拌1小时。将该溶液在EtOAc和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，用Na2S04干燥并蒸发。残余物经硅胶快速色谱法(EtOAc-己烷201至51)分离得到标题化合物，为无色油状物TLC(己烷-EtOAc9l)Rf=0.38；ESIMS[M+H]+=168；1H_WR(400MHz，CDC13)810.13(s,1H),6.38(s,1H)，2.71(s，2H)，0.98(s,9H)。实施例22(3S，4S，5R)_3_(4-氨基-苄基)_5_[1_(3-叔丁基-苯基)_环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇盐酸盐a)3-(4-溴-苄基)_4_氧代_3，4_二氢_2H_噻喃_3_甲酸烯丙酯向4-氧代-3，4-二氢-2H-噻喃-3-甲酸烯丙酯(3.5g,17.4mmol)的甲基-乙基酮(80mL)溶液中加入1-溴-4-溴甲基-苯(5.8g，22.7讓ol)和K2C03(7.4g，52.4mmol)，并将该反应混合物在25°C搅拌6小时。过滤该反应混合物并蒸发滤液。将残余的油状物溶于EtOAc中，用饱和NaHC03溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥并蒸发，从Et20_己烷中结晶后得到标题化合物，为黄色结晶:TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.35；ESIMS[M+H]+=367，369；NMR(400MHz,CDC13)67.40(m,3H),7.19(d，2H)，6.21(d，1H)，5.85(m，1H)，5.28(dd，2H)，4.63(m,2H)，3.55(d,1H)，3.36(d,1H)，3.22(d,1H)，3.03(d,1H)。b)3-(4-溴-苄基)-2，3-二氢-噻喃_4_酮在氩气气氛下，向3-(4-溴-苄基)-4-氧代-3，4-二氢_2H_噻喃_3_甲酸烯丙酯(9.92g，27mmol)的无水THF(400mL)溶液中加入二甲基环己烷二酮(23.0g，162mmol)和Pd(PPh3)4(0.94g，0.Slmmol)。将该反应混合物在25°C搅拌2小时，然后蒸发。经硅胶快速色谱法(甲苯-EtOAc61至41)纯化并从己烷_Et20中结晶后得到产物，为浅黄色固体TLC(甲苯-Et0Ac3l)Rf=0.56;ESIMS[M+H]+=283和285jH-WRQOOMHzADCls)87.47(m,3H)，7.14(d,1H)，6.21(d,1H)，3.2(m,2H)，2.88(m,1H)，2.79(m,2H)。c)(3S*，4R*)_3_(4_溴-苄基)_3，4_二氢_2H_噻喃_4_醇向3-(4-溴-苄基)-2，3-二氢-噻喃_4_酮(6.9g，24mmol)的THF-MeOHl1(200mL)溶液中加入CeCl3(11.95g，48mmol)，并在25°C搅拌0.5小时后，历经1.5小时的时间分小批加入NaBH4(l.83g,48mmol)。搅拌1小时后，用饱和NH4C1溶液稀释反应混合物，并减压除去有机溶剂。用EtOAc从水相中萃取产物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgS04干燥并蒸发，得到标题化合物，为褐色泡沫状物TLC(己烷-EtOAc11)Rf=0.52；ESIMS[M-H20]+=267,269；1H_WR(400MHz，CDC13)87.44(d，2H)，7.15(d，2H)，6.32(d,1H)，5.93(dd,1H)，4.5(m,1H)，4.03(m,1H)，2.92(dd,1H)，2.83(d,1H)，2.69(dd,2.08(m,1H)。d)(3S*，4R*)-3-(4-溴-苄基)-1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1X*6*-噻喃-4-醇向(35*，41*)-3-(4-溴-苄基)-3，4-二氢-211-噻喃-4-醇(10.4g,36.6mmol)的THF(225mL)溶液中加入水(225mL)，并在25_30°C下分批加入单过硫酸氢钾(50.5g，80.5mmol)。在室温下搅拌该反应混合物过夜。加入NaOAc(12.5g，146mmol)后，用NaS203(10g)破坏过量的单过硫酸氢钾。用水稀释反应混合物，并用EtOAc萃取产物。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用MgS04干燥并蒸发。从Et20中结晶后得到纯的标题化合物，为白色固体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.15；ESIMS[M+H+NH3]+=334,346；'H-NMR(400MHz,CDC13)67.51(d，2H)，7.18(d，2H)，6.45(s，2H)，4.05(m,1H)，3.41(dd,1H)，3.02(dd,1H)，2.96(m,1H)，2.78(m,3H)e)1-叔丁基-3-(1-异氰酰-环丙基)-苯在氩气气氛、于0_5°C下、历经1小时的时间，向双_(三氯甲基)_碳酸酯(4.05g，13.5mmol)的CH2C12(100mL)溶液中缓慢加入1_(3_叔丁基-苯基)-环丙基胺(2.55g，13.5mmol)和DIPEA(5.86mL,13.5mmol)的CH2C12(lOOmL)溶液。在0°C搅拌1小时后，用冷却的NaHC03溶液洗涤该反应混合物，用MgS04干燥并蒸发。粗产物为深黄色油状物，其直接用于下一步骤:TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.70；ESIMS[M+H+NH3]+=233。f)(3aR*，7S*，7aR*)_7_(4_溴-苄基)_3_[1_(3_叔丁基-苯基)_环丙基]_5，5-二氧代-六氢-1-氧杂_5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮向1-叔丁基-3-(l-异氰酰-环丙基)-苯(2.62g，12.2mmol)和(3S*，4R*)-3_(4-溴-苄基)-1，1_二氧代-1，2，3，4-四氢-1入*6*_噻喃-4-醇(3.17g,lOmmol)的ACN(20mL)混悬液中加入DBU(0.19mL,1.2mmol)，并将所得溶液在50°C搅拌16小时。冷却后滤出结晶产物，用冷却的ACN-Et2011洗涤并干燥，得到标题产物，为白色晶体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.67；ESIMS[M+H+NH3]+=549,551；1H_WR(400MHz，DMS0_d6)87.56(d,2H)，7.43(s,1H)，7.2-7.3(m,5H)，4.38(m,1H)，4.26(m,1H)，2.6-3.3(m,7H)，1.43(m,2H)，1.24(s,9H)，1.05(m,2H)。g)(3S*，4R*，5R*)_3_(4_溴-苄基)_5_[1_(3_叔丁基-苯基)_环丙基氨基]_1，1-二氧代-六氢-1人*6、噻喃-4-醇标题化合物按照类似于W0-2007/093621中实施例51g)所述的方法，从(3aR*，7S*，7aR*)-7-(4-溴-苄基)-3-[1-(3_叔丁基-苯基)-环丙基]-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂_5人*6*_硫杂-3-氮杂-茚-2-酮和Ba(0H)2X8H20制备TLC(己烷-EtOAc11)Rf=0.34;ESIMS[M+H]+=506,508；1H-NMR(400MHz,CDC13)67.47(d,2H),7.26(m,3H),7.07(d，2H)，7.0(d，1H)，3.62(s，1H),2.5-3.2(m，8H)，2.27(m,1H)，1.96s,1H)，1.33(s，9H)，0.95(m,4H)。h)(3S*，5R*)_3_(4_溴-苄基)_5_[1_(3_叔丁基-苯基)_环丙基氨基]_1，1_二氧代-四氢_1人*6*_噻喃-4-酮在氩气气氛、-78°C下，向草酰氯(0.92mL,9.8mmol)的CH2C12溶液中加入DMS0(1.08mL,14.9mmol)的CH2C12(5mL)溶液。搅拌10分钟后，在-78°C下加入(3S*，4R*，50-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六40氢-1X*6*-噻喃-4-醇(1.72g，2.7mmol)的CH2C12(10mL)溶液。在_70°C搅拌45分钟后，在-70°C加入1-乙基哌啶(3.8mL,27mmol)，并将该反应混合物在_70°C再搅拌0.5小时，然后在_40°C搅拌1小时。将该反应混合物倒入冷却的柠檬酸溶液中，用NaOH碱化并用CH2C12萃取。将合并的有机层用5%的1(20)3溶液和水洗涤，用MgS04干燥并蒸发。该粗产物直接用于下一步骤:TLC(己烧-EtOAc1l)Rf=0.62；ESIMS[M+H]+=504，506。i)(3S*,4S*,5R*)-3-(4-溴-苄基)_5_[1_(3-叔丁基-苯基)_环丙基氨基]_1，1-二氧代-六氢-1人*6、噻喃-4-醇在氩气气氛、于_60°C下，向(35*，51*)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-四氢-IX噻卩南-4-酮(1.36g,2.65mmol)的无水THF溶液中加入LiAlH4(0.033g，0.79mmol)，并将该反应混合物在_40°C搅拌0.5小时。加入水(0.04mL)、4NNa0H(0.05mL)和水(0.lmL)后，将该反应混合物搅拌0.5小时，用硅藻土过滤并蒸发。粗产物经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc21至11)纯化，得到作为较少量产物的(35*，41*，51^)-非对映异构体[11((己烷4切八(31l)Rf=0.34]和作为主产物的标题化合物，为黄色油状物TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.16；ESIMS[M+H]+=506,508；1H-NMR(600MHz,DMS0_d6+TFA)87.71(s,1H),7.53(d,1H),7.46(d,2H),7.43(d,1H)，7.39(t,1H)，7.11(d,2H)，3.61(m,1H)，3.37(t,1H)，3.33(t,1H)，3.19(t,1H)，3.02(m,2H)，2.74(m,1H)，2.51(m,1H)，2.04(m,1H)，1.47(m,1H)，1.32(m,2H)，1.28(s,9H)，1.01(m,1H)。j)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_叠氮基-苄基)_5_[1_(3_叔丁基-苯基)_环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇向(33*，45*，51*)-3-(4-溴-苄基)-5-[1-(3-叔丁基-苯基)-环丙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1入*6*_噻口南_4_醇(0.88g,1.7mmol)、抗坏血酸钠(0.034g，0.17mmol)和Cul(0.066g，0.34mmol)的Et0H-H2073(40mL)溶液中加入(1S，2S)_N，N，_二甲基-环己烷-1，2-二胺(0.074g,0.51mmol)和NaN3(0.339g，5.lmmol)，并将该反应混合物在氩气气氛下加热回流5小时。加入EtOAc后，用水和盐水洗涤有机层，用MgS04干燥并蒸发。粗产物经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc31至12)纯化得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.17;ESIMS[M+H]+=469^H-WR^OOMHzJMSO-cQ87.42(s,1H)，7.22(m,2H)，7.19(d,2H)，7.15(d,1H)，7.04(d,2H)，5.13(d,1H)，3.15(s,1H)，3.08(dd,1H)，2.95-3.05(m,2H)，2.94(t,1H)，2.89(t,1H)，2.79(m,1H)，2.53(m,1H)，2.42(dd,1H)，1.96(m,1H)，1.27(s,9H)，1.03(m,1H)，0.88(m,1H)，0.84(m,1H)，0.71(m,1H)。k)(3S，4S，5R)_3_(4-氨基-苄基)_5_[1_(3-叔丁基-苯基)_环丙基氨基]_1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇盐酸盐将(3S*，4S*，5R*)-3_(4-叠氮基-苄基)-5-[1-(3_叔丁基-苯基)_环丙基氨基]-1，1_二氧代-六氢-IX噻喃-4-醇的Me0H(20mL)溶液在25°C用10%Pd-C(0.08g)氢化(1大气压的吐)1小时。用硅藻土过滤除去催化剂，并蒸发滤液，得到外消旋的标题化合物，为浅黄色油状物。该外消旋物经制备型色谱在ChiralpakAD_H柱上用己烷-EtOH11洗脱分离，得到旋光纯的(3札41，55)-和(35，45，510-非对映异构体(峰2)，为无色泡沫状物TLC(己烷/EtOAc12)Rf=0.20；ESIMS[M+H]+=443；41iH-WR(400MHz，CDC13)87.41(s,1H),7.31(m,2H)，7.20(d,1H)，6.92(d,2H)，6.61(d,2H)，3.63(s,2H)，3.22(m,1H)，3.03(dd,1H)，2.81(m,2H)，2.55(m,3H)，2.26(m,2H)，1.64(s,2H)，1.34(s,9H)，1.10(m,2H)，0.89(m,2H)。与实施例23_34h相关的一般HPLC信息HPLC方法A(RtA)HPLC-柱尺寸50X4.6mmHPLC-柱型号ChromolithSpeedRODRP-18e,2umHPLC-洗脱剂A)水+0.1体积％TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度:10-100%B(3分钟)+100%B(1分钟)，流速=4ml/minHPLC方法B(RtB)HPLC-柱尺寸125X4mmHPLC-柱型号MNNucleodurC18Pyramid,5umHPLC-洗脱剂A)水+0.1体积％TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度5%B-100%B(20分钟)、流速=lml/minHPLC方法B2(RtB2)HPLC-柱尺寸125X4mmHPLC-柱型号MNNucleodurC18Pyramid,5umHPLC-洗脱剂A)水B)ACNHPLC-梯度5%B-100%B(20分钟)流速=lml/minHPLC方法C(Rtc)HPLC-柱尺寸2.1X50mmHPLC-柱型号SunFireC18，5iimHPLC-洗脱剂A)ACNB)水+0.1体积％TFAHPLC-梯度20-95%A(3.5分钟)+95%A(0.5分钟)+95-20%A(0.5分钟)流速=0.8ml/minHPLC方法D(RtD)HPLC-柱尺寸5X100mmHPLC-柱型号Machery-NagelLiChrospherRP_18，5ymHPLC-洗脱剂A)ACNB)水+0.1体积％TFAHPLC-梯度10-100%A(5分钟)，流速=1.5ml/minHPLC方法E(RtE)HPLC-柱尺寸4.6X100mmHPLC-柱型号:XTerraMSC18，3.5umHPLC-洗脱剂:A)水+0.1体积%TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度5%B(1分钟),5-50%B(4分钟),50-100%B(2分钟)，流速=0.9ml/minHPLC方法F(RtF)HPLC-柱尺寸150X4.6mmHPLC-柱型号Luna(Phenomenex)C18,5umHPLC-洗脱剂A)水+0.1体积％TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度90%A)5分钟，90%B)3分钟，90%A)2分钟流速=6ml/minHPLC方法G(RtBC)HPLC-柱尺寸50X4.6mmHPLC-柱型号ChromolithSpeedRODRP_18e，ChromolithHPLC-洗脱剂A)水+0.1体积％TFAB)ACN+0.1体积％TFAHPLC-梯度95:5A):B)，1分钟；5:95A):B)，8分钟；95:5A):B)，2分钟流速=2ml/min实施例23(3S*，4S*，5R*)-3-[4-氨基-3-氟-5-(3，3，3-三氟-丙基)-苄基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐a)(3aR*，7S*，7aS*)_3_(3_叔丁基-苄基)~7~(3~氟_4_硝基-苄基)-5，5_二氧代-六氢-1-氧杂_5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮在25°C下，向(3R*，4S*，5S*)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)_5_(3_氟_4_硝基-苄基)-1，1_二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇盐酸盐(实施例lh))(4.4g,8.7mmol)的ACN混悬液中加入DIPEA和羰基-二咪唑。加入催化量的DMAP后，将该澄清反应混合物在25°C保持16小时。将反应混合物倒入冰水中，用4N的HC1酸化，并在搅拌10分钟后过滤。收集沉淀并用H20和Et20洗涤，在50°C减压干燥6小时，得到标题产物，为浅黄色晶体TLC(甲苯-THF1l)Rf=0.66；HPLCRtA=2.25分钟；ESIMS[M+NH3+H]+=508。b)(3aR,7S，7aS)~7~(4_氨基_3_氟-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)_5，5_二氧代-六氢-1氧杂硫杂-3-氮杂-茚-2-酮在45°C和1巴下将(3沾*，75*，7必*)-3-(3-叔丁基-苄基)-7-(3-氟-4_硝基-苄基)-5，5_二氧代-六氢-1-氧杂-5X硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(4.0g，8.lmmol)的THF(150mL)溶液用10%Pd/C(300mg)氢化。16小时后，用硅藻土过滤除去催化剂并蒸发滤液。将残余物从THF-己烷中重结晶，得到标题化合物，为褐色晶体TLC(甲苯-THF1l)Rf=0.51；HPLCRtA=1.94分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=478。c)(3aR*,7S*,7aS*)-7-(4_氨基_3_氟_5_碘-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)_5，5-二氧代-六氢-1-氧杂_5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮在氩气气氛、25°C下，向(3&札75，7&5)-7-(4-氨基-3-氟-苄基)-3-(3-叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1氧杂_5X、、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(3.0g,6.5mmol)的CH2Cl2-MeOH31(180mL)混悬液中加入CaC03(1.96g，19.4匪ol)和苄基三甲基二氯碘化铵(3.47,947mmol)。将该反应混合物加热回流16小时，用CH2C12稀释，并用冰水、冷却的硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并蒸发。残余物经硅胶快速色谱法(己烷-CH2Cl2-EtOAc522至022)纯化，并从EtOAc-tBuOMe-己烷中结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.39；HPLCRtA=2.31分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=604。d)(3aR*,7S*,7aS*)_7_(4_氨基_3_氟_5_三氟丙炔基-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5X*6、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮在氩气气氛、-781下，向3，3，3-三氟丙炔(0.4958，5.011111101)的无水THF(lOmL)溶液中加入1.6M正BuLi的己烷溶液(3.2mL，5.Ommol)。在_78°C搅拌0.5小时后，加入1MZnCl2的Et20溶液(15mL，15mmol)，并将该反应混合物历经2小时的时间加温至25°C。向该反应混合物中加入(3aR*,7S*,7aS*)-7-(4-氨基-3-氟-5-碘-苄基)-3-(3-叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5入*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.77g，1.25mmol)和Pd(PPh3)4(0.073g，0.06mmol)。在60°C搅拌18小时后，将该反应混合物倒入冰水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用10%的K2C03水溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并蒸发。残余物经制备型HPLC(SunFiveC180BD5iim，100X30，5-100%ACN水溶液+0.1%TFA梯度，25分钟)纯化，在用K2C03溶液碱化并用EtOAc重新萃取后，得到标题化合物，为褐色固体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.51；HPLCRtA=2.46分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=570。e)(3aR*，7S*，7aS*)-7_[4-氨基_3_氟_5_(3，3，3-三氟-丙基)_苄基]-3_(3-叔丁基-苄基)-5，5_二氧代-六氢-1-氧杂-5X、、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮在25°C和1巴下将(3&1*，75*，735*)-7-(4-氨基-3-氟-5-三氟丙-1-炔基-苄基)-3-(3-叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂_5入*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.12g，0.21mmol)的MeOH-THF21(9mL)溶液用10%Pd/C(40mg)氢化2小时。用硅藻土过滤除去催化剂并将滤液蒸发。残余物经制备型HPLC(SimFiveC180BD5iim，100X30，5-100%ACN水溶液+0.1%TFA梯度，25分钟)纯化，在用K2C03溶液碱化并用EtOAc重新萃取后，得到标题化合物，为褐色泡沫状物TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.54；HPLCRtA=2.38分钟；ESIMS[M+H+NH3]+=574。f)(3S*，4S*，5R*)_3_[4_氨基_3_氟_5_(3，3，3-三氟-丙基)-苄基]-5-(3-叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐向(3aR*，7S*，7aS*)-7_[4-氨基_3_氟_5_(3，3，3-三氟-丙基)_苄基]-3_(3-叔丁基-苄基)-5，5_二氧代-六氢-1-氧杂-5X、、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.068g,0.12mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入KOSi(CH3)3(0.068g,0.48mmol)，并将该反应混合物在60°C加热2小时。将反应混合物加入冷却的10%的1(20)3水溶液中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用10%的1(20)3水溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并蒸发。用44INHC1的Et20溶液将该残余物转化为二盐酸盐，并将沉淀的盐减压干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.50；HPLCRtA=1.86分钟；ESIMS[M+H]+=531。实施例24(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_环丙基甲基-5-氟-苄基)_5_(3_叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐a)(3aR*,7S*,7aS*)_7_(3_烯丙基_4_氨基_5_氟-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂_5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮向脱过气的(3池*，75*，7沾*)-7-(4-氨基-3-氟-5-碘-苄基)-3-(3_叔丁基-苄基)-5，5_二氧代-六氢-1-氧杂-5X、、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例23c))(0.300g，0.435mmol)的DME-水101(22mL)溶液中加入磷酸三钾一水合物(0.185g，0.870mmol)、烯丙基硼酸频那醇酯(0.205ml,1.09mmol)、Pd2(dba)3(0.023g，0.022mmol)和Ph5FcP(tBu)2(CTC-Q-PHOS)(0.033g,0.043mmol)。将反应混合物在80°C搅拌过夜，加入饱和Na2C03溶液后，用EtOAc萃取该反应混合物，将萃取物用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc10至73)纯化得到标题化合物，为橙色固体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.51；HPLCRtD=5.55分钟；ESIMS[M+H]+=501。b)(3S*,4S*,5R*)_3_(3_烯丙基~4~氨基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1X*6*-噻喃-4-醇向(3aR*,7S*,7aS*)~7~(3_烯丙基_4_氨基_5_氟-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5入*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.151g，0.302mmol)的THF(3mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(0.086g，0.603mmol)。将反应混合物在80°C搅拌2小时，然后浓缩并经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAcl0至11)纯化，得到标题化合物，为粉红色泡沫状物TLC(己烷-EtOAcll)Rf=0.20；HPLCRtD=3.97min；ESIMS[M+H]+=475。c)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_环丙基甲基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐在0°C下向(3S*，4S*，5R*)-3-(3-烯丙基_4_氨基_5_氟-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1_二氧代-六氢-IX*6*-卩塞卩南-4-醇(0.lg,0.211mmol)和乙酰丙酮钯(II)(0.128mg,0.421mmol)的Et20(5mL)溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液(该溶液在0°C用40%的K0H水溶液、Et20和N-亚硝基-N-甲基-脲(0.130g,1.26mmol)制备)。在0°C搅拌2天后，第二次加入重氮甲烷溶液，过滤该反应混合物，并蒸发滤液。经制备型HPLC(SunFiveC180BD5iim，100X30，5-100%ACN水溶液+0.1%TFA梯度，25分钟)纯化得到标题化合物，为无色固体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.27；HPLCRtD=4.06分钟；ESIMS[M+H]+=489。实施例25:(3S*，4S*，5R*)-3_「4-^,基_3_氟-5_(3_甲基-丁基)_苄基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐a)(3aR*,7S*,7aS*)-7-[4-氨基_3_氟_5-(3_甲基-丁炔基)_苄基]-3_(3-叔丁基-苄基)-5，5_二氧代-六氢-1-氧杂-5X、、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮向(3aR*,7S*,7aS*)-7-(4_氨基_3_氟_5_碘-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)_5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例23c))(0.2g，450.341mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入NEt3(5mL)和Pd(PPh3)2C12(0.024g，0.034mmol)。搅拌5分钟后，加入Cul(0.013g，0.068mmol)和3-甲基丁炔(0.046g，0.682mmol)。将该深色混合物在25°C搅拌1小时，过滤并浓缩。粗产物经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc10至11)纯化，得到标题化合物:HPLCRtc=6.13分钟；ESIMS[M-HF=525。b)(3S*，4S*，5R*)_3_[4_氨基_3_氟_5_(3_甲基-丁炔基)-苄基]_5_(3_叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇向(3aR*，7S*，7aS*)-7-[4-氨基_3_氟_5-(3_甲基-丁炔基)_苄基]-3_(3-叔丁基-苄基)-5，5_二氧代-六氢-1-氧杂-5X、、硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(0.115g,0.218mmol)的无水THF(lOmL)溶液中加入KOSi(CH3)3(0.157g，1.09mmol)，并将该反应混合物在80°C加热0.5小时。用1N的aq.HC1的Et20溶液酸化该反应混合物直至pH4，并减压蒸发。将残余物用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHC03水溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并蒸发。将残余物减压蒸发得到标题化合物，为浅黄色固体HPLCRt。=4.86分钟；ESIMS[M+H]+=501，[M-HF=499。c)(3S*,4S*,5R*)-3-[4_氨基_3_氟_5_(3_甲基-丁基)-苄基]_5_(3_叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐向(3S*，4S*，5R*)-3_[4-氨基_3_氟_5-(3_甲基-丁炔基)_苄基]-5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1_二氧代-六氢-1入噻喃-4-醇(0.05g,0.lmmol)的Me0H(5mL)溶液中加入NiCl2_6H20(0.024g，0.lmmol)，并在0_5°C下历经15分钟的时间分小批加入NaBH4(0.015g，0.399mmol)。在0_5°C搅拌20分钟后，通过加入H20(0.5mL)猝灭该反应物。将该反应混合物用硅藻土塞过滤并蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和Na2C03溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥并蒸发。经制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为无色泡沫状物HPLCRtc=4.53分钟；ESIMS[M+H]+=505，[M-HF=503。实施例26(3S*，4S*，5R*)_3_(4-氨基_3_环丙基_5_氟-苄基)_5_(3-叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐a)(3aR*,7S*,7aS*)_7_(4_氨基_3_环丙基_5_氟-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂_5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮向(3aR*,7S*,7aS*)-7-(4_氨基_3_氟_5_碘-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)_5，5-二氧代-六氢-1-氧杂-5X硫杂-3-氮杂-茚-2-酮(实施例23c))(0.08g,0.136mmol)的甲苯-水201(1.6mL)溶液中加入环丙基硼酸(0.019g,0.205mmol)、磷酸三钾一水合物(0.110g，0.477mmol)和二氯-双_(三苯基膦)钯(0.005g，0.007mmol)。在105°C搅拌3小时后，用水猝灭该反应混合物，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc10至11)纯化得到标题化合物HPLCRtD=5.42分钟；ESIMS[M+NHJ+=518。b)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_环丙基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐向(3aR*，7S*，7aS*)_7_(4_氨基_3_环丙基_5_氟-苄基)_3_(3_叔丁基-苄基)-5，5-二氧代-六氢-1-氧杂_5X*6*-硫杂-3-氮杂-茚-2-酮的THF(lmL)溶液中加入三甲基硅醇钾(0.035g，0.244mmol)，并将该反应混合物在80°C搅拌2小时，然后蒸发。用饱和NaHCOyK溶液猝灭该残余物。该混合物用EtOAc萃取，将合并的层用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。粗产物经制备型HPLC(SunFiveC18OBD5um,100X30,5-100%ACN水溶液+0.1%TFA梯度，25分钟)纯化得到无色固体:HPLCRtD=3.76分钟；ESIMS[M+H]+=475。实施例26a_26d在表4中列出的化合物可以按照类似于实施例26中所用的方法制备。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>实施例27(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_氟_5_甲氧基甲基-苄基)_5_(3_叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐a)4-氨基-3-氟-5-乙烯基-苯甲酸甲酯在氩气气氛下，向4-氨基-3-溴-5-氟-苯甲酸甲酯(实施例15a))(15g，60.5mmol)、Cs2C03(59.lg，181mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(12.8g,90.7mmol)的THF_H2091(605mL)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.848g，1.21mmol)，并将该反应混合物加热回流1天。用水(30mL)稀释该反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并蒸发。经硅胶快速色谱法(环己烷至环己烷-EtOAc41)纯化后得到标题化合物，为白色固体HPLCRtc=3.98分钟；ESIMS[M+H]+=196，[M-HF=194.'H-NMR(400MHz,CDC13)67.8(s,1H),7.6(d,1H),6.7(q,1H)，5.75(d,1H),5.4(d,1H)，4.l(s，2H)，3.85(s，3H)。b)4-氨基-3-氟-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯将4-氨基-3-氟-5-乙烯基-苯甲酸甲酯(1.5g,10.2mmol)溶液在EtOAc(30mL)中于_78°C下用臭氧处理(ozonized)30分钟，然后加入NaBH4(0.775g，20.5mmol)。将该反应混合物在25°C搅拌1小时。用冰/1N的HC1水溶液猝灭该反应混合物，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc10至11)纯化后得到标题化合物，为橙色泡沫状物HPLCRt。=2.28分钟；ESIMS[M+H]+=200，[M-HF=198。c)4-氨基-3-溴甲基-5-氟-苯甲酸甲酯在25°C下将4-氨基-3-氟-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯(0.450g，2.26mmol)、CBr4(l.12g，3.39mmol)和PPh3(0.889g，3.39mmol)悬浮于THF(20mL)中，并在25°C搅拌1小时。该反应混合物直接用于下一步骤。d)4-氨基-3-氟-5-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯向上述混合物中加入MeOH直至沉淀消失，并将该反应混合物回流30分钟。除去溶剂后，经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc10至41)纯化后得到标题化合物，为黄色固体HPLCRtc=4.89分钟；ESIMS[M+H]+=214，[M-HF=212。e)3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯在0°C下向50%的H202(0.67mL,10.9謹ol)的CH2C12溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(1.77mL,12.8mmol)。将该溶液加温至25°C，并逐滴加入4-氨基-3-氟-5-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(0.35g，1.64mmol)溶于CH2C12(5mL)中的溶液。将反应混合物在45°C下回流1小时，并在0°C用饱和Na2S03水溶液猝灭。有机层用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc10至11)纯化后得到标题化合物，该所需化合物为黄色固体HPLCRtc=4.59分钟；ESIMS[M+H]+=260。f)(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-甲醇标题化合物按照类似于实施例15f)所述的方法，从3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(实施例30e)制备:HPLCRtc=3.13分钟；ESIMS[M+NH4]+=233。g)5-溴甲基-1-氟-3-甲氧基甲基-2-硝基-苯在0°C下向PBr3(0.328mL，3.49mmol)的Et20(5mL)溶液中逐滴加入(3-氟~5~甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-甲醇(0.30g,1.39mmol)溶于Et20(2mL)中的溶液。将该反应物在25°C搅拌过夜，冷却至0°C并用MeOH猝灭。搅拌10分钟后，将反应混合物用饱和NaHC03水溶液(100mL)稀释，并用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc10至41)纯化后得到标题化合物，为黄色浆状物。HPLCRtc=4.91分钟。h)5-叔丁氧基羰基氨基-3-(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苄基)~4~氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯标题化合物按照类似于实施例lc)所述的方法，从5-溴甲基-1-氟-3-甲氧基甲基-2-硝基-苯和5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯(实施例lb)制备HPLCRtc=5.91分钟；ESMS[M+H]+=529。i)[(3R，5S)-5_(3-氟_5_甲氧基甲基_4_硝基-苄基)_4_氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例Id)所述的方法，从5-叔丁氧基羰基氨基-3_(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苄基)-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯制备HPLCRtc=5.65分钟；ESIMS[M+NH4]+=445，[M_H]+=426。j)[(3R*,4R*,5S*)_5_(3_氟_5_甲氧基甲基~4~硝基-苄基)~4~羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-氟_5_甲氧基甲基-4-硝基-苄基)-4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例le)所述的方法，从[(3R，5S)-5_(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苄基)_4_氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯制备HPLCRtc=5.01分钟；ESIMS[M+H-Boc]+=330。k)[(3R*，4S*，5S*)_5_(3_氟_5_甲氧基甲基~4~硝基-苄基)~4~羟基_1，1_二氧代-六氢-IX噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例If)所述的方法，从[(3R，5S)-5_(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苄基)_4_氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯制备HPLCRtc=4.20分钟；ESIMS[M+NHJ+=480。1)(3R*，4S*，5S*)_3_氨基_5_(3_氟_5_甲氧基甲基~4~硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-IX噻喃-4-醇向[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-IX噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.20g,0.432mmol)的CH2C12(20mL)溶液中加入4NHC1的二噁烷溶液(3.24mL,13.Ommol)。将该溶液在25°C搅拌1小时并蒸发。用1N的NaOH水溶液碱化后，用EtOAc萃取标题化合物。合并的有机层用水和盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩:HPLCRtc=2.57分钟；ESIMS[M+H]+=363。m)(3尺*，45*，55*)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-(3-氟-5-甲氧基甲基_4_硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇向(3R*，4S*，5S*)_3_氨基_5_(3_氟_5_甲氧基甲基_4_硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇(0.14g,0.386mmol)的MeOH_CH2Cl2l1(20mL)溶液中加入Na0Ac(0.095g，l.16mmol)。5分钟后，加入3-叔丁基-苯甲醛(0.188g，1.16mmol)，并将该反应混合物在25°C搅拌16小时。加入NaBH3CN(0.049g，0.773mmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc10至11)纯化后得到标题化合物，为白色泡沫状物HPLCRtc=4.29分钟；ESIMS[M+H]+=509。n)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_氟_5_甲氧基甲基-苄基)_5_(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇三氟乙酸盐向(31*，45*，55*)-3-(3-叔丁基-苄基氨基)-5-(3-氟-5-甲氧基甲基-4-硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*_噻喃-4-醇(0.16g,0.315mmol)的MeOH(lOmL)溶液中加入NiCl2-6H20(0.075g，0.315mmol)，并在0_5°C下历经15分钟的时间分小批加入NaBH4(0.048g,1.26mmol)。在0_5°C搅拌20分钟后，通过加入H20(0.5mL)猝灭该反应物。用硅藻土塞子过滤该反应混合物并蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHC03溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥并蒸发。经制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为白色泡沫状物HPLCRtc=3.65分钟；ESIMS[M+H]+=479，[M-HF=477。实施例27a_27b在表5中列出的化合物可以按照类似于实施例27中所用的方法制备。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>实施例28(3S*，4S*，5R*)-3-(4-氨基-3-乙氧基-5-氟-苄基)_5_(3-叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐a)3，5-二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯在-10°C至-20°C历经0.5小时的时间，将亚硫酰氯(1.Omol，134mL)加入Me0H(400mL)中。向该溶液中加入3，5-二氟-4-硝基-苄腈(33.5g，180mmol)，将该反应混合物加温至25°C，并在25°C搅拌过夜。随后历经2小时将温度缓慢升至50°C，并将逸出的气体收集在气体洗涤器中。最后将该反应混合物回流加热2小时。将冷却的反应混合物过滤并浓缩。将粗产物溶于EtOAc中并用冷却的NaHC03溶液和盐水洗涤，用MsS04干燥，过滤并浓缩。将残余物从EtOAc-己烷中结晶，得到标题化合物，为橙色固体TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.38；HPLCRtA=1.74分钟；1H_WR(400MHz，CDC13)67.76(d，2H)，3.98(s,3H)。b)(3，5-二氟-4-硝基-苯基)-甲醇在氩气气氛下、于0_5°C、在1.5小时内，向3，5_二氟-4-硝基-苯甲酸甲酯(10.95g,50mmol)的THF(250mL)溶液中加入1MDIBAL的己烷溶液(165mL，165mmol)。将该反应混合物在0-5°C搅拌2.5小时，然后在冰冷却下加入200mL冷却的1M的酒石酸钾水溶液。在25°C下搅拌该反应混合物0.5小时后，用EtOAc萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用18504干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为黄色固体TLC(己烷-EtOAc1.1)Rf=0.35；HPLCRtA=1.31分钟；1H_WR(400MHz，CDC13)67.12(d，2H)，4.77(s，2H)。c)5-溴甲基-1，3-二氟-2-硝基-苯在氩气气氛下于0°C下，向PBr3(7.04mL,73mmol)的Et20(200mL)溶液中加入(3，5-二氟-4-硝基-苯基)_甲醇(9.3g，48.7mmol)的Et20(200mL)溶液。将该反应混合物加温至25°C，并在25°C搅拌24小时。在0°C加入MeOH(5mL)后，将反应混合物倒入冷却的NaHC03溶液中，并用EtOAc萃取产物。合并的有机萃取物用NaHC03溶液和盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并浓缩，通过硅胶塞采用己烷-EtOAc31过滤后得到标题化合物，为黄色固体:TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.40；HPLCRtA=2.01分钟；1H_WR(400MHz，CDC13)87.14(d，2H)，4.40(s，2H)。d)5-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二氟_4_硝基-苄基)_4_氧代-四氢噻喃_3_甲酸烯丙酯向5-溴甲基-1，3_二氟-2-硝基-苯(11.88g，46_ol)的丙酮(400mL)溶液中加入5-叔丁氧基羰基氨基-4-氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯(实施例lb))(14.02g,44mmol)和粉末状的K2C03(18.4g，132mmol)。将该反应混合物在25_30°C搅拌2.5小时，过滤并蒸发。将残余的油状物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用MgS04干燥，用碳脱色，过滤并蒸发，得到标题化合物，为橙色油状物，其适于在下一步骤中使用TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.25；HPLCRtA=2.36分钟；ESIMS[M+NH3+H]+=504。0[(31^，55*)-5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下，向脱过气的5-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，5-二氟_4_硝基-苄基)_4_氧代-四氢噻喃-3-甲酸烯丙酯(30.4g，62.4mmol)的THF(300mL)溶液中加入5，5-二甲基-环己烷-1，3-二酮(11.6g，81.2mmol)和Pd(PPh3)4(0.76g，0.62mmol)，并将该反应混合物在25°C搅拌3小时。将该反应混合物倒入NaH2P04溶液中，浓缩并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并蒸发。将包含(3R*，5S*)_非对映异构体的结晶化产物过滤并干燥。将包含大量(33*，53*)-非对映异构体的母液溶于1~冊中，并用催化量的DBU在25°C平衡为(3R*，5S*)_非对映异构体，平衡16小时。除去THF后，将(3R\5S*)-非对映异构体从Et20-己烷中结晶，得到较多的标题化合物，为白色晶体TLC(己烷-EtOAc3l)Rf=0.23；HPLCRtA=2.23分钟；ESIMS[M+NH3+H]+=420；'H-NMR(400MHz，CDC13)66.96(d,2H)，5.65(d,1H)，4.55(m,1H)，3.40(m,1H)，3.25(dd,1H)，3.14(m,1H)，2.86(m,1H)，2.6-2.75(m,3H)，1.44(s,9H)。f)[(3R*,4S*,5S*)-5-(3,5-二氟_4_硝基-苄基)_4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在氩气气氛下、于低于-70°C的温度下、历经2小时的时间，向LiAlH4(2.137g，53.5mmol)的无水THF(200mL)混悬液中加入[(3R*，5S*)-5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(19.56g，48.6mmol)的无水THF(300mL)溶液。在_78°C搅拌5小时后，在0°C用4.2mL&H20、4.2mL的4NNaOH猝灭该反应物，并在搅拌30分钟后加入12.6mLH20。加入MgS04后，用硅藻土过滤该反应混合物，并将无色滤液蒸发。从THF-EtOAc-异丙醚中两次结晶后得到标题化合物，为纯的非对映异构体TLC(己烷-EtOAc1l)Rf=0.38；HPLCRtA=2.05分钟；ESIMS[M+H_异丁烯]+=349；'H-NMR(400MHz，CDC13)66.92(d,2H)，5.55(d,1H)，4.34(m,1H)，3.54(m,1H)，3.22(dd,1H)，2.91(m,1H)，2.75(m,1H)，2.46(dd,1H)，2.36(dd,1H)，2.26(m,2H)，2.03(m,1H)，1.36(s，9H)。g)[(3R*，4S*，5S*)_5_(3，5_二氟~4~硝基-苄基)~4~羟基_1，1_二氧代-六氢-IX噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯51向[(3R*，4S*，5S*)-5_(3，5-二氟_4_硝基-苄基)_4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(2.05g，4.9mmol)的THF-水11(60mL)溶液中加入单过硫酸氢钾(6.52g，10.3mmol)。在40°C搅拌该反应混合物2小时后，加入NaOAc(2g)和焦亚硫酸钠(2g)。将该反应混合物搅拌0.5小时，用饱和K2C03溶液碱化，并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgS04干燥，过滤并浓缩，从THF-己烷中结晶后得到标题化合物，为黄色晶体TLC(己烷-THF1l)Rf=0.23；HPLCRtA=1.76分钟；ESIMS[M+NH3+H]+=454；1H-NMR(600MHz,DMS0_d6)87.32(d，2H)，6.91(d,1H)，3.73(m,1H)，3.0-3.2(m,5H)，2.94(m,1H)，2.74(dd,1H)，2.18(m,1H)，1.38(s,9H)。h)(3R*，4S*，5S*)_3_氨基_5_(3，5_二氟~4~硝基-苄基)_1，1_二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇盐酸盐向[(31*，45*，55*)-5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-IX噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(0.873g，2mmol)中加入4NHC1的二噁烷溶液(5mL)，并将该反应混合物在40°C搅拌3小时。蒸发后将残余物与Et20—起搅拌，过滤并干燥，得到标题化合物，为褐色固体TLC(CH2Cl2-Me0H_Ac0H-H20180202l)Rf=0.13；HPLCRtA=1.22分钟；ESIMS[M+H]+=337^H-WR^OOMHzJMSO-cQ88.34(s，3H)，7.37(d,2H)，6.14(d,1H)，3.3-3.5(m,4H)，3.31(d,1H)，3.22(d,1H)，3.12(m,1H)，2.74(dd,1H)，2.26(m,1H)。i)(3R*,4S*,5S*)_3_(3_叔丁基-苄基氨基)_5_(3，5_二氟~4~硝基-苄基)_1，1-二氧代-六氢-1人*6、噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例lh)所述的方法，从(3R\4S\5S*)-3-氨基-5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇盐酸盐制备，得到标题化合物，为白色固体TLC(EtOAc)Rf=0.27；HPLCRtA=1.90分钟；ESIMS[M+H]+=483；1H-NMR(400MHz,CD30D)87.41(m,1H)，7.1-7.35(m，5H)，3.88(d,1H)，3.72(d,1H)，3.42(m,1H)，3.26(dd,1H)，3.21(d,1H)，2.9-3.1(m,3H)，2.85(m,1H)，2.72(dd,1H)，2.31(m，lH)，1.34(s，9H)。j)(3R*,4S*,5S*)_3_(3_叔丁基-苄基氨基)_5_(3_乙氧基_5_氟~4~硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇向(3R\4S*，5S*)-3_(3-叔丁基-苄基氨基)-5-(3，5_二氟-4-硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1X*6*-噻喃-4-醇(0.30g，0.61mmol)的THF(3mL)混悬液中加入Et0H(l.5mL)和粉末状的K0H(0.038g,0.65mmol)，并将所得反应混合物在微波照射下于90°C加热20分钟。减压除去溶剂得到标题化合物，为黄色泡沫状物，其适于在下一步骤中使用TLC(EtOAc)Rf=0.18；HPLCRtA=1.98分钟；ESIMS[M+H]+=509；1H_WR(400MHz，CDC13)87.3(m,3H)，7.12(d，1H)，6.64(m,2H)，4.11(m,3H)，3.90(dd,1H)，3.76(dd,1H)，3.41(m,1H)，2.6-3.2(m,6H)，2.41(m,1H)，1.41(t,3H)，1.29(s,9H)。k)(3S*,4S*,5R*)_3_(4_氨基_3_乙氧基_5_氟-苄基)_5_(3_叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1X*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐标题化合物按照类似于实施例li)所述的方法，从(3R*，4S*，5S*)-3_(3-叔丁基-苄基氨基)-5_(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苄基)-1，1_二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇制备，从ACN-Me0H-Et20中结晶后得到为白色盐酸盐的标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.31；HPLCRtA=1.56分钟；ESIMS[M+H]+=479；'H-NMR(600MHz,DMS0_d6)87.68(s,1H)，7.43(dt,1H)，7.39(d,1H)，7.36(t,1H)，6.59(m,2H)，4.23(m,2H)，4.05(m,2H)，3.87(dm,1H)，3.7(m,2H)，3.15(m,2H)，3.03(dd,1H)，2.79(dm,1H)，2.40(dd,1H)，2.03(m,1H)，1.33(t,3H)，1.28(s,9H)。实施例28a-28k在表6中列出的化合物可以按照类似于实施例28中所用的方法制备。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>实施例29i(3S，4S，5R)-3-[4-氨基_3_氟-5_(2，2，2-三氟-乙氧基)_苄基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐a)[(3R，4S，5S)_5_(3，5_二氟_4_硝基-苄基)_4_羟基-四氢噻喃_3_基]-氨基甲酸叔丁酯将外消旋物[(3R*，4S*，5S*)_5_(3，5_二氟_4_硝基-苄基)_4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例28f))经制备型HPLC在ChiralpakAD-I(5X20cm)上用己烷-AcOEt-iPrOH80155洗脱进行分离，得到>99%ee的标题化合物(峰1)和>98%ee的(3S，4R，5R)-非对映异构体，为浅黄色结晶状固体。b)[(3R，4S，5S)_5_(3，5_二氟_4_硝基-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢_1入*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例28g)所述的方法，从[(3R，4S，5S)-5_(3，5-二氟-4-硝基-苄基)_4_羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯制备TLC(己烷-THF1l)Rf=0.29；HPLCRtA=1.78分钟；ESIMS[M+NH3+H]+=454^H-WR^OOMHz，DMS0-d6)87.32(d,2H)，6.91(d,1H)，3.73(m,1H)，3.0-3.2(m,5H)，2.94(m,1H)，2.74(dd,1H),2.18(m,1H)，1.38(s，9H)。c){(3R，4S，5S)_5_[3_氟_4_硝基_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1X*6*-噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯标题化合物按照类似于实施例28j)所述的方法，从[(3R，4S，5S)-5_(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯和3，33-三氟乙醇制备，从THF-Et20-己烷中结晶后得到标题化合物，为浅黄色晶体TLC(己烷-AcOEt1l)Rf=0.10；HPLCRtA=2.05分钟；ESMS[M+NH3+H]+=534。d)(3R，4S，5S)_3_氨基_5_[3_氟~4~硝基_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]_1，1-二氧代-六氢-1人*6*-噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例28h)所述的方法，从{(3R，4S，5S)-5_[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)_苄基]_4_羟基-1，1_二氧代-六氢-1入、噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯制备，蒸发后得到标题化合物，为浅黄色固体TLC(CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20180202l)Rf=0.25；HPLCRtA=1.58分钟；ESIMS[M+H]+=417。e)(3R，4S，5S)_3_(3-叔丁基-苄基氨基)_5_[3-氟_4_硝基_5_(2,2,2-三氟-乙氧基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-1X、*-噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例lh)所述的方法，从(3R，4S，5S)-3-氨基-5_[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-1，1-二氧代-六氢-IX*6、噻喃-4-醇盐酸盐制备，经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc12至EtOAc)纯化后得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物:TLC(EtOAc)Rf=0.31；HPLCRtA=2.08分钟；ESIMS[M+H]+=563；1H-WR(400MHz，CDC13)87.3(m，3H)，7.14(d,1H)，6.92(d,1H)，6.75(s,1H)，4.46(m,2H)，4.15(s,1H)，3.92(d,1H)，3.75(d,1H)，3.41(m,1H)，2.6-3.2(m,7H)，2.41(m,1H)，1.33(s，9H)。f)(3S，4S，5R)_3_[4_氨基_3_氟_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]_5_(3_叔丁基_苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1入*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐标题化合物按照类似于实施例li)所述的方法，从(3R，4S，5S)-3_(3-叔丁基-苄基氨基)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)_苄基]_1，1_二氧代-六氢_1入*6*-噻喃-4-醇制备，得到白色固体TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.43；HPLCRtA=1.87分钟；ESIMS[M+H]+=533；游离碱的^-WR(400MHz，CDC13)67.3(m,3H),7.12(d,1H),6.58(d,1H)，6.43(s,1H)，4.36(m,2H)，4.06(s,1H)，3.89(d,1H)，3.75(d,1H)，3.40(dt,1H)，2.6-3.2(m,7H)，2.32(m,1H)，1.35(s,9H)实施例30a-30i在表7中列出的化合物可以按照类似于实施例29中所用的方法制备。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实施例31(3Si，4Si，5Ri)-3_(4-氨基_3_乙氧基_5_氟-苄基)-5_(5_叔丁基-2-氟-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ噻喃-4-醇二盐酸盐a)[(3R*，4S*，5S*)_5_(3_乙氧基_5_氟_4_硝基-苄基)_4_羟基_1，1_二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯向[(31*，45*，55*)-5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例28g))(1.7g,3.8mmol)的THF(15mL)混悬液中加入EtOH(4mL)和粉末状的KOH(0.229g，4.Ommol)，并将所得反应混合物在微波照射下于90°C加热30分钟，并在95°C下加热10分钟。减压除去溶剂得到标题化合物，为黄色固体，其适于在下一步骤中使用=TLC(EtOAc)Rf=0.14；HPLCRtA=1.91分钟；ESIMS[M+H]+=480；1H_WR(400MHz，CDCl3+5%CD3OD):6·62(m，2H)，4.14(m,3H),3.93(m,1Η)，2.3-3.4(m,7H)，1.41(s,9H)，1.39(t,3H)。b)(3尺*，45*，55*)-3-氨基-5-(3-乙氧基_5_氟_4_硝基-苄基)_1，1_二氧代-六氢_1λ噻喃-4-醇盐酸盐标题化合物按照类似于实施例Ig)所述的方法，从[(3R*，4S*，5S*)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苄基)-4_羟基-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯制备，从异丙醇中结晶后得到为浅黄色盐酸盐的标题化合物TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.18；HPLCRtA=1.46分钟;ESIMS[M+H]+=363；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ6.95(s，1H)，6.84(d，1H)，4.22(q，2H)，2.8-3.6(m,7H)，2.64(dd,1H)，2.39(m,1H)，1.38(t,3H)。c)(3R*，4S*，5S*)_3_(5-叔丁基_2_氟-苄基氨基)_5_(3-乙氧基_5_氟_4_硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-ιλ*6*-噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法，从(3R\4S\5S*)-3-氨基-5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇盐酸盐和5-叔丁基-2-氟-苯甲醛制备，经硅胶快速色谱法(己烷-THF21THF)纯化后得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物TLC(甲苯-THF1l)Rf=0.32；HPLCRtA=1.99分钟；ESIMS[M+H]+=527。d)(3S*,4S*,5R*)-3-(4-氨基_3_乙氧基_5_氟-苄基)_5_(5_叔丁基_2_氟-苄基氨基)-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇二盐酸盐标题化合物按照类似于实施例Ii)所述的方法，从(3R*，4S*，5S*)-3_(5-叔丁基-2-氟-苄基氨基)-5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ*6噻喃-4-醇制备，其为白色固体TLC(甲苯-THF1l)Rf=0.27HPLCRtA=1.58分钟；ESIMS[M+H]+=497；1H-NMR(600MHz,DMS0-d6)δ9·98(s，1H)，9·29(s，1H)，7·80(m，1H)，7.48(m,1H)，7.20(t,1H)，6.68(m,2H)，6.25(s,1H)，4.3(s，2H)，4.09(m,2H)，3.74(m,3H)，3.36(m,1H)，3.16(dd,1H)，3.06(dd,1H)，2.85(d,1H)，2.46(d,1H)，2.12(m,1H)，1.35(t,3H)，1.29(s，9H)。e)5-叔丁基_2_氟-苯甲醛标题化合物按照类似于Organic&BiomolecularChemistry(2007)，5(23)，3778中对des-fluoro衍生物所述的方法，从2-溴-4-叔丁基-1-氟-苯制备，所得产物为浅黄色油状物:TLC(己烷-EtOAc10l)Rf=0.48；HPLCRtA=2.10分钟；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1Η)，7.86(dd,1H)，7.63(m,1H)，7.09(t,1H)，1.32(s,9H)。实施例31a-31o在表8中列出的化合物可以按照类似于实施例31中所用的方法制备。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>3-叔丁基-5-氟-苯甲醛(实施例31a)可以使用下述方法合成a)2-溴_4_叔丁基_6_氟-苯基胺在25°C下历经0.5小时的时间，向4-叔丁基-2-氟-苯基胺(1.037g，6.2mmol)的ACN-水2l(40mL)溶液中分小批加入NaBr(0.646g，6.2mmol)和单过硫酸氢钾(3.86g，6.2mmol)。将该反应混合物在25°C搅拌1.5小时，然后加入10%的Na2S2O3溶液。用NaHCO3碱化后，用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。经色谱(CombiFlash，40g硅胶，己烷-EtOAc101至EtOAc)纯化后得到标题化合物，为褐色油状物TLC(己烷-EtOAc10l)Rf=0.42；HPLCRtA=2.24分钟；1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ7.20(s,1H)，6.98(d,1H)，3.96(s,2H)，1.25(s,9H)。b)1-溴-3-叔丁基-5-氟-苯向亚硝酸叔丁酯(0.792g，1.5mmol)的DMF(IOmL)溶液中缓慢加入溶于DMF(IOmL)的2-溴-4-叔丁基-6-氟-苯基胺(1.23g，5.Ommol)溶液。在60°C搅拌4小时后，在25°C加入三氟化硼乙醚络合物(0.70mL,5.Ommol)，并将该反应混合物在25°C搅拌0.5小时。将反应混合物倒入冰水中，并用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。经色谱(CombiFlash，40g硅胶，己烷至己烷-EtOAc11)纯化后得到标题化合物，为无色油状物:TLC(己烷)Rf=0.51；HPLCRtA=2.53分钟；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，1Η)，7.06(d,1H)，7.01(d,1H)，1.27(s,9H)。c)3-叔丁基-5-氟-苯甲醛在氩气气氛下、于_78°C，向1-溴-3-叔丁基-5-氟-苯(1.04g，4.5mmol)的无水THF溶液中加入2.5M的正BuLi的己烷溶液(1.9mL,4.7mmol)，并在_78°C搅拌0.5小时后加入DMF(0.70mL,9mmol)。在_78°C搅拌1.5小时后，将该反应混合物加入0.5N的HCl水溶液中，并用Et2O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。标题混合物为浅黄色油状物，其可直接用于下一步转化TLC(己烷-EtOAc10l)Rf=0.36；HPLCRtA=2.08分钟；IH-WR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s,1H)，7.68(s,1H)，7.36(m,1H)，1.25(s，9H)。2-羟基-5-(2，2，2-三氟-1，1_二甲基-乙基)苯甲醛(实施例31b)可以使用下述方法合成向2-甲氧基-5-(2，2，2_三氟-1，1-二甲基-乙基)苯甲醛(6.7g，27.2mmol)的混合物中逐滴加入IM的三溴化硼的CH2Cl2溶液(130mL，130mmol)，保持温度低于30°C。将该混合物在室温下搅拌21小时。用冰水猝灭该反应物并用EtOAc萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-EtOAc191)纯化得到标题化合物，为无色油状物=HPLCRtE=7.43分钟；ESIMS[M+H]+=231；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s，1H)，9·91(s,1H)，7·66(dd，2Η)，7.0(d，1H)，1.59(m,6H)，19F-WR(400MHz，CDCl3)δ-77.0。3-(2，2，2_三氟-1，1_二甲基-乙基)苯甲醛(实施例31c)可以使用下述方法合成a)2-三氟甲烷磺酰氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)苯甲醛向冰冷却的2-羟基-5-(2，2，2_三氟-1，1-二甲基-乙基)苯甲醛(7.07g，30.4mmol)和吡啶(4.9mL,61mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(7.084mL，45.7mmol)，保持温度低于10°C，并将该混合物在0°C搅拌45分钟。用NaHCO3和冰猝灭该反应混合物，并分离有机层。水层用Et2O萃取，并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱色谱(己烷-丙酮191)纯化后得到标题化合物，为白色固体HPLCRtE=7.75分钟；ESIMS[M+H]+=365；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ10.28(s，1Η)，8·10(d，1H)，7·85(dd,1Η)，7·42(d,1Η)，1.63(m，6Η)，19F-NMR(400MHz，CDCl3)δ-73.2，-76.6。幻3-(2，2，2-三氟-1，1_二甲基-乙基)苯甲醛在10-3.7巴的氢气气氛下、于25°C、在25分钟内，搅拌2-三氟甲烷磺酰氧基-5-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)苯甲醛(8.24g，22.6mmol),10%Pd/C(0.82g)和二乙胺(2.8mL，27.lmmol)在Me0H(50mL)中的混合物。用硅藻土过滤该反应混合物并浓缩滤液。粗产物经硅胶柱色谱(己烷-EtOAc955)纯化得到标题化合物，为浅黄色油状物HPLCRtE=7.39分钟，1H-WR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1Η)，8.01(s，1Η)，7.85(dd，1Η)，7.83(dd,1H)，7·55(t,1H)1.63(m，6H)，19F-WR(400MHz，CDCl3)δ-76.6。3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)_苯甲醛(实施例31f)可以使用下述方法合成a)2-(3-[1,3]二氧戊环_2_基-苯基)_2_甲基-丙酸甲酯在氩气气氛下于-20°C，向二环己基胺(3.95mL，19.8mmol)的甲苯溶液中逐滴加入1.6N正BuLi的己烷溶液(12.4mL,19.8mmol)。在0°C下15分钟后，向该反应混合物中逐滴加入异丁酸甲酯(1.75g，17.2mm0l)，将其加温至25°C，并在25°C下搅拌15分钟。然后加入2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(2mL,13.2mmol)、Pd2(dba)3(0.152g,0.264mmol)禾口P(tBu)3(0.02当量，63ul)，并搅拌该反应混合物1小时。用INHCl的Et2O溶液猝灭该反应混合物，以沉淀作为HCl盐的二环己基胺。将反应混合物过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAc10至41)纯化后得到标题化合物HPLCRtc=3.46分钟；ESIMS[M+H]+=251.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4(s,1H),7.25(d,3H),5.8(s,1Η),4.l(t,2Η),4.0(t,2Η)，3·8(s，3Η)，1.55(s,6H)。b)2-(3_[l，3]二氧戊环_2_基-苯基)_2_甲基-丙醇向LiAlH4(0.042g,1.IOmmol)的Et2O(1.Iml)溶液中逐滴加入溶于Et2O(6ml)中的2-(3-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯(0.250g，lmmol)溶液。将该反应混合物在25°C搅拌30分钟。用饱和酒石酸钾钠水溶液猝灭该反应混合物，并用硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。该粗的标题化合物直接用于下一反应。LC-MSRte=2.76分钟；ESIMS[M+H]+=223。c)2-[3-(2-甲氧基_1，1_二甲基-乙基)_苯基]_[1，3]二氧戊环在氩气气氛下于25°C，向2-(3-[1，3]二氧戊环_2_基-苯基)_2_甲基-丙醇(0.250mg,lmmol)的THF(IOmL)溶液中加入NaH(0.121mg，3.04mmol)。在25°C下搅拌10分钟后，加入MeI(0.193mL，3.04mmol)，并将溶液在80°C搅拌1小时。用EtOAc萃取该反应混合物。有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法(环己烷-EtOAcl0至41)纯化后得到标题化合物LC-MSRtc=4.76分钟；ESIMS[M+H]+=237.1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ7.5(s,1H)，7.4(m，1H)，7.25(d，2H)，5.8(s，1H)，4.15(m,2H)，4.0(m,2H),3.4(s,2H)，3.3(s，3H)，1.55(s,6H)。d)3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)_苯甲醛向2-[3-(2_甲氧基-1，1-二甲基-乙基)_苯基]_[1，3]二氧戊环(2.125g，9mmol)的THF(40mL)溶液中加入4N的HCl水溶液(11.2mL,45mmol)。将该反应混合物在75°C搅拌30分钟。用EtOAc萃取该反应混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。所得标题化合物为浅黄色油状物，其可直接用于下一反应。LC-MSRte=3.44分钟。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.0(s,1H)，7·9(s，1H)，7·7(dd，2H)，7·5(t，1H)，3·4(s，2H)，3.3(s，3H)，1.35(s，6H)。3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯甲醛(实施例31i)可以使用下述方法合成a)1-溴-3-氟_5_(2，2，2_三氟乙氧基)-苯向1-溴-3，5-二氟-苯(4.83g,25mmol)和2，2，2_三氟乙醇(2.72mL，37.5mmol)的DMS0(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(3.18g,27.5mmol)的DMS0(30mL)溶液，期间保持该反应混合物的温度低于25°C，在室温下继续搅拌1小时。用冰猝灭该反应混合物，用水稀释并用甲苯萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物TLC(环己烷-EtOAc5050)Rf=0.69；ESIMS[M+H]+=273；1H_WR(400MHz，DMS0-d6)δ7.21(d,1H)，7.18(s,1H)，7.05(d,1H)，4.83(q,2H)。b)3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)_苯甲醛在-78°C下，向1-溴-3-氟-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯(6.83g，25mmol)的Et2O(50mL)溶液中逐滴加入1.IM的正BuLi(22.7mL,25mmol)，并搅拌该混合物15分钟。在_78°C加入DMF(2.13mL,27.5mmol)，搅拌5分钟后，用IM的HCl水溶液猝灭该反应混合物，并将该混合物加温至室温。分离有机层并用Et2O萃取水层。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱色谱(环己烷至环己烷-EtOAc5050)纯化后得到标题化合物，为黄色油状物TLC(环己烷-EtOAc8020)Rf=0.46;ESIMS[M-Hr=222；1H-WrGOOMHz,DMS0_d6)δ9.92(s,1H)，7·45(s,1H)，7·40-7.35(m，2H)，4·90(q，2H)。3-(1-甲基-环丙基)苯甲醛(实施例31j)标题化合物按照J.Am.Chem.Soc.2007，127，12440-12441中所述的方法，从2-(3_异丙烯基-苯基)-[1，3]二氧戊环制备，为浅黄色油状物TLC(环己烷-EtOAc8020)Rf=0.52；HPLCRt1=1.35分钟；1H_WR(400MHz，DMS0_d6)δ9.98(s,1H)，7.74(s，1H)，7.68(d,1H)，7.55-7.47(m,2H)，1.40(s,3H)，0.89(t,2H)，0.81(，2H)。3-(2，2_二氯-1-甲基-环丙基)苯甲醛(实施例31k)可以使用下述方法合成￡1)2-[3-(2，2-二氯-1-甲基-环丙基)-苯基]-[1，3]二氧戊环向2-(3_异丙烯基-苯基)-[1，3]二氧戊环(3.8g,20mmol)和CHC13(8.19mL,1OOmmo1)在50%的NaOH水溶液(IOOmL)和CH2Cl2(IOOmL)中的溶液中加入苄基三乙基氯化铵(93mg，0.4mmol)，并将该混合物在室温下剧烈搅拌2小时。用冰猝灭该反应混合物，用水和CH2Cl2稀释并分离有机层。水层用CH2Cl2萃取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，经硅胶柱色谱(环己烷至环己烷-EtOAc8020)纯化后得到标题化合物，为黄色油状物TLC(环己烷-EtOAc8020)Rf=0.45；HPLCRt11=1.38分钟；ESIMS[M+H]+=273；1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)δ7.39-7.32(m，4Η)，5.71(s，1Η)，4.08-4.00(m,2H)，3.97-3.89(m,2H)，2.13(d,1H)，1.77(d,1H)，1.60(s,3H)。b)3-(2，2_二氯-1-甲基-环丙基)苯甲醛向2-[3-(2，2_二氯-1-甲基-环丙基)_苯基]_[1，3]二氧戊环(1.15g,4.2mmol)的溶液中加入IM的HCl水溶液(30mL)和浓H2SO4(50μL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。用Et2O萃取该反应混合物，将Et2O萃取物用2Μ的NH3水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物TLC(环己烷-EtOAc8020)Rf=0.41；HPLCRt11=1.32分钟；1H-WR(400MHz，DMS0_d6)δ10.02(s,1H)，7.89(s,1H)，7.82(d,1H)，7.71(d,1H)，7.60(t,1H)，2.24(d,1H)，1.84(d,1H)，1.65(s,3H)。5-异丙基-异噻唑-3-甲醛(实施例31ο)可以使用下述方法合成a)3-呋喃-2-基-5-异丙基-异噻唑向1-氨基-1-呋喃-2-基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(8.15g，45.5mmol)的THF(283mL)溶液中加入五硫化二磷(5.05g，22.74mmol)，并将该混合物在25°C搅拌36小时。蒸发该反应混合物，溶于乙醚(150mL)中，并逐滴加入150mL的30%过氧化氢。剧烈搅拌10分钟后加入活性炭，并将该混合物用硅藻土过滤。滤液用盐水、亚硫酸氢钠和盐水洗涤。粗产物经硅胶(己烷到己烷-tBuOMe401)纯化得到标题化合物，为黄色液体TLC(己烷/EtOAc=3l)Rf=0.70；ESIMS[M+H]+=194；1H-WR(400MHz，CDCl3)δ7.45(s,1H)，7.23(s，1H)，6.84(s,1H)，6.45(m,1H)，3.25(七重峰，1H,J=7)，1.40(d,6H,J=7)。b)5-异丙基-异噻唑-3-甲酸向3-呋喃-2-基-5-异丙基-异噻唑(5.94g，30.7mmol)的丙酮(50mL)和水(IOOmL)混悬液中分批加入KMnO4(9.70g，61.4mmol)，并搅拌该混合物。该反应物轻微放热并产生气体。1.5小时后加入150ml的2NNaOH，并将该混合物迅速加热至50°C。该混合物用硅藻土过滤，并用叔BuOMe洗涤滤液。水相用浓HCl酸化并用EtOAc萃取。有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为褐色油状物，其纯度足够用于下一步转化=HPLCRtj=1.99分钟；ESIMS[M+H]+=172；1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ7.61(s，1H)，3.27(七重峰，lH，J=7)，1.40(d，6H，J=7)。c)(5-异丙基-异噻唑-3-基)_甲醇在氩气气氛下于25°C，向5-异丙基-异噻唑-3-甲酸(0.5g，2.92mmol)的THF(4mL)溶液中加入BH3-Me2S络合物(0.38mL，3.8mmol)。将该反应混合物在25°C搅拌16小时，并通过缓慢加入MeOH猝灭。用MeOH蒸发该反应混合物数次。将残余的油状物溶于tBuOMe中，用IN的HCl水溶液、IN的NaOH水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物，其纯度足够用于下一步转化HPLCRtj=1.93分钟；ESIMS[M+H]+=158；1H_WR(400MHz，CDCl3)δ6.87(s,1H),4.68(br,2H),3.23(七重峰，1H，J=7)，1.40(d，6H，J=7)。d)5-异丙基-异噻唑-3-甲醛向(5-异丙基-异噻唑-3-基)-甲醇(0.Ig,0.584mmol)的EtOAc(2mL)溶液中加入活性Mn02(508mg，5.84mmOl)并搅拌过夜。将该混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物，其纯度足够用于下一步转化TLC(己烷-EtOAc=9l)Rf=0.40；1H-WrGOOMHz,CDCl3)δ9.99(s,1H)，7.48(s,1H)，3.26(七重峰，1H,J=7)，1.40(d，6H，J=7)。实施例32(3S*，4S*，5R*)_3_(4_氨基_3_乙氧基_5_氟-苄基)_5_[(S*)-1-(3-叔丁基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐和(3S*，4S*，5R*)-3-(4-氨基-3-乙氧基-5-氟-苄基)_5_[(R*)-I-(3-叔丁基-苯基)_乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇二盐酸盐a)(3R*，4S*，5S*)-3_[(S*)-1-禾口(3R*，4S*，5S*)_3_[(R*)(3_叔丁基-苯基)_乙基氨基]-5-(3-乙氧基-5-氟-4-硝基-苄基)-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇向(3R*，4S*，5S*)_3_氨基_5_(3_乙氧基_5_氟_4_硝基-苄基)_1，1_二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇(实施例31b)(0.20g,0.54mmol)的异戊醇(5mL)溶液中加入1-(3-叔丁基-苯基)-乙酮(0.29g，1.62mmol)，并将该反应混合物在150°C加热18小时。向冷却的反应混合物中加入MeOH(5mL)和NaBH3CN(0.076g，1.08mmol)以及几滴AcOH。在25°C搅拌0.5小时后，将该溶液加入IN的HCl水溶液中，搅拌10分钟，用固体NaHCO3碱化，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。经色谱法(CombiFlash，12g硅胶，己烷-EtOAc101至EtOAc)纯化后得到标题化合物的非对映异构体，为浅黄色油状物。非对映异构体I:TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.55；HPLCRtA=2.05分钟；ESIMS[M+H]+=523和非对映异构体II:TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.40；HPLCRtA=2.03分钟；ESIMS[M+H]+=523。b)(3R*,4S*,5S*)_3_(4_氨基_3_乙氧基_5_氟-苄基)_5_[(S*)(3_叔丁基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ*6*-噻喃-4-醇二盐酸盐和(3R*，4S*，5S*)-3-(4-氨基-3-乙氧基-5-氟-苄基)-5-[(R*)-1-(3_叔丁基-苯基)-乙基氨基]-1，1-二氧代-六氢-1λ、*-噻喃-4-醇二盐酸盐标题化合物按照类似于实施例Ii)所述的方法，从实施例32a)的相应的非对映异构体制备，并经制备型HPLC(SunFiveC18OBD5μm，100X30，5-100%ACN水溶液+0.1%TFA梯度，25分钟)纯化，得到盐酸盐，为白色无定形固体TLC(己烷-THF11)Rf=0.41和0.27；HPLCRtA=1.62分钟和1.65分钟；ESIMS[M+H]+=493。实施例33(IS,3S，4S，5R)_3_[4_氨基_3_氟_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]_5_(3_叔丁基_苄基氨基)"I"氧代_四氢噻喃-4-醇(反式-亚砜)a)[(lS，3R，4S，5S)-5_(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4_羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在0_5°C下历经1小时的时间，向[(3R，4S，5S)-5_(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例29a))(2.Og,4.9mmol)的THF-水2l(150mL)溶液中分小批加入单过硫酸氢钾(2.85g，4.4mmol)。用焦亚硫酸钠(0.5g)停止氧化，并在搅拌30分钟后用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物从THF-EtOAc-己烷中重结晶，得到标题化合物，为白色晶体TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.21；HPLC尺、=1.60分钟出51]\^[]\1+!1-异丁烯]+=365；1H-WR(400MHz，CDCl3+2%CD3OD)δ6.97(d，2H)，5·76(s,1Η)，3·76(m,1Η)，3.42(m,1Η)，3.34(m,1H)，3.23(dd,1H)，3.08(dd,1H)，2.89(m,1H)，2.74(m,1H)，2.53(dd,1H),2.05(m,1H)，1.42(t，9H)。b)(IS,3R，4S，5S)_3_氨基_5_(3，5_二氟_4_硝基-苄基)氧代-四氢噻喃_4醇向[(15，3札45，5幻-5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.55g,3.65mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入TFA(3mL)，并将该反应混合物在25°C搅拌2小时。减压除去溶剂，残余的泡沫状物用20%的1(20)3水溶液碱化，并用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为白色无定形固体TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.04；HPLCRtA=1.04分钟；ESIMS[M+H]+=321。c)(lS，3R，4S，5S)-3_(3-叔丁基-苄基氨基)_5_(3，5-二氟_4_硝基-苄基)-1_氧代-四氢噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法，从(lS，3R，4S，5S)-3_氨基_5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-1-氧代-四氢噻喃-4-醇和3-叔丁基-苯甲醛制备，得到浅黄色泡沫状物:TLC(CH2Cl2-MeOH19l)Rf=0.30；HPLCRtA=1.78分钟；ESIMS[M+H]+=467；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m，3Η)，7.13(d，1H)，6·95(d，2H)，3·97(s，1H)，3·93(d,1Η)，3.75(d,1Η)，3.71(dt，1H)，3.15(m,2H)，2.96(dd,1H)，2.82(dd,1H)，2.62(ddd,1H)，2.41(m,2H)，1.97(m,1H)，1.34(s,9H)。d)(IS,3R，4S，5S)_3_(3_叔丁基_苄基氨基)~5~[3_氟_4_硝基_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)_苄基]-1-氧代-四氢噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例28j)所述的方法，从(lS，3R，4S，5S)-3_(3-叔丁基-苄基氨基)-5_(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-l-氧代-四氢噻喃-4-醇和3，3，3-三氟乙醇制备，得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.47；HPLCRtA=1.96分钟；ESIMS[M+H]+=547。e)(1S，3S，4S，5R)_3_[4_氨基_3_氟_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]_5_(3_叔丁基_苄基氨基)"I"氧代_四氢噻喃-4-醇(反式-亚砜)将(1S，3R，4S，5S)_3_(3_叔丁基_苄基氨基)~5~[3_氟_4_硝基_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]-1-氧代-四氢噻喃-4-醇(0.090g,0.163mmol)在MeOH(6mL)中的溶液用10%Pd-C(30mg)在45°C下氢化(1大气压的压)4小时。用硅藻土过滤除去催化剂，蒸发溶剂后，将残余的泡沫状物经制备型HPLC(NucleodurC18，250X19mm,30-100%ACN水溶液+0.1%TFA梯度，30分钟)纯化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫状物TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.53；HPLCRtA=1.64分钟；ESIMS[M+H]+=517；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(m，3H)，7.13(d，1H)，6.58(d，2H)，6.62(s，2H)，4.36(m,2H)，3.91(d,1H)，3.76(m,3H)，3.39(m,1H)，3.0-3.2(m,3H)，2.90(m,1H)，2.5-2.7(m,3H)，2.32(m,1H)，1.33(s,9H)。实施例33a_33i在表9中列出的化合物可以按照类似于实施例33中所用的方法制备。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>实施例34:(3S,4S,5R)-3-「4-氨基_3_氟-5_(2，2，2-三氟-乙氧基)_苄基]-5-(3-叔丁基-苄基氨基)-1-氧代-六氢-1λ*4*-噻喃-4-醇二盐酸盐(顺式-亚砜)a){(3R，4S，5S)_5_[3-氟_4_硝基_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]_4_羟基-四氢噻喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯向[(3札45，5幻-5-(3，5-二氟-4-硝基-苄基)-4-羟基-四氢噻喃-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例29a)(5g，12.12mmol)的THF(50mL)混悬液中加入3，3，3-三氟乙醇(17.6mL,142mmol)和粉末状的KOH(0.694g，12.12mmol)，并将该反应混合物回流加热4小时。减压除去溶剂，并将残余的油状物溶于EtOAc中，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。残余物从Et2O-己烷中结晶，得到标题化合物，为浅黄色晶体TLC(己烷-EtOAc11)RfO.27；HPLCRtA=2.28分钟；ESIMS[M+H_异丁烯]+=429；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ7.10(d,2H)，6.76(d,1H)，5.08(s,1H)，5.01(m,2H)，3.38(m,1H)，3.19(dd,1H)，2.92(t,1H)，2.55(d,1H)，2.48(m,1H)，2.37(dt,1H)，2.31(d,1H)，2.25(dd,1H)，1.95(m,1H)，1.37(s，9H)。b){(1札3札45，55)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-4-羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯和{(lS，3R，4S，5S)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-4-羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯向{(3R，4S，5S)-5_[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2_三氟-乙氧基)_苄基]-4-羟基-四氢噻喃-3-基}_氨基甲酸叔丁酯(1.774g，3.6mmol)的THF-AcOH(21(20mL)溶液中加入50%的过氧化氢水溶液(0.88mL,14.4mmol)，并将该反应混合物在25°C搅拌16小时。用10%的NaS2O3水溶液破坏过量的过氧化物，并在25°C搅拌0.5小时后用EtOAc萃取产物。将合并的有机层用盐水、20%的K2COyK溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。该亚砜的非对映异构体经硅胶快速色谱法(己烷-EtOAc-MeOH50505到0201)分离，得到(1R，3R，4S，5S)_非对映异构体，为无色泡沫状物TLC(EtOAc-MeOH19l)Rf0.44；HPLCRtA=1.90分钟；ESIMS[M+NH3+H]+=518^H-WR^OOMHzJMSO-dj；)δ7.13(s，1H)，7.11(d,1H),6.81(d,1H)，5.13(d,1H),5.01(m,2H),4.01(m,1H)，3.08(m,2H)，2.90(d,1H)，2.83(d,1H)，2.79(m,1H)，2.55(m,1H)，2.47(dd,1H)，2.33(dd,1H)，1.38(s,9H)，和(1S，3R，4S，5S)_非对映异构体，也为无色泡沫状物TLC(EtOAc-MeOH19l)Rf0.41;HPLCRtA=1.88分钟；ESIMS[M+NH3+H]+=518；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ7.17(s，1H)，7.15(d,1H)，6.91(d,1H)，5.20(d,1H)，5.03(m,2H)，3.46(m,1H)，3.30(d,2H)，3.14(m,2H)，2.68(dd,1H)，2.60(t,1H)，2.27(t,1H)，1.94(m,1H)，1.41(s,9H)。c)(lS，3R，4S，5S)-3_氨基-5_[3-氟-4-硝基-5_(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]-1-氧代-四氢噻喃-4-醇将{(lR，3R，4S，5S)-5_[3-氟_4_硝基-5_(2，2，2-三氟-乙氧基)_苄基]-4-羟基-1-氧代-四氢噻喃-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(0.92g，1.8mmol)的CH2C12-TFA6I(IOmL)溶液在25°C搅拌2小时。蒸发该反应混合物，用20%的K2CO3水溶液碱化该残余物，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为褐色无定形固体；TLC(CH2Cl2-MeOH-AcOH-H2O180202l)Rf=0.14；HPLCRtA=1.49分钟；ESIMS[M+H]+=401；1H_WR(600MHz，DMS0_d6)δ7.16(s，1H)，7·11(d,1Η)，5·47(s,1Η)，5·02(d,1Η)，4.30(brs，2H)，3·28(dd，2H)，3.12(dd,1Η)，3.02(m,2Η)，2.83(d,1Η)，2.72(dd,1Η)，2.51(m,2H)，2.38(dd,1H)。d)(IS,3R，4S，5S)_3_(3_叔丁基-苄基氨基)~5~[3_氟_4_硝基_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)_苄基]-1-氧代-四氢噻喃-4-醇标题化合物按照类似于实施例Ih)所述的方法，从(1S，3R，4S，5S)_3_氨基-5_[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]氧代-四氢噻喃_4_醇和3_叔丁基-苯甲醛制备，其经快速色谱法(己烷-EtOAc-MeOH50503到0201)纯化后获得，为浅黄色泡沫状物TLC(AcOEt-MeOH19l)Rf=0.16；HPLCRtA=1.92分钟；ESIMS[M+H]+=547!1H-WR(400MHz，CDCl3)δ7.32(m,3H),7.14(d，1H)，6.83(d，1H)，6.79(s，1H)，4.45(m,2H)，4.23(s,1H)，3.92(d,1H)，3.75(d,1H)，3.54(m,2H)，3.42(dt,1H)，3.06(m,2H)，2.90(m,3H)，2.10(m,2H)，1.33(s,9H)。e)(1S，3S，4S，5R)_3_[4_氨基_3_氟_5_(2，2，2_三氟-乙氧基)-苄基]_5_(3_叔丁基_苄基氨基)-1-氧代_四氢噻喃-4-醇二盐酸盐(顺式-亚砜)标题化合物按照类似于实施例33e)所述的方法，从(1S，3R，4S，5S)_3_(3_叔丁基_苄基氨基)-5-[3-氟-4-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苄基]氧代-四氢噻喃-4-醇制备，得到盐酸盐，为白色粉末TLC(CH2Cl2-Me0H-Ac0H-H20180202l)Rf=0.56；HPLCRtA=1.66分钟；ESIMS[M+H]+=517；1H_WR(400MHz，CD3OD)δ9.60(s,1H)，8.99(s，1H)，7.63(s,1H)，7.42(d,1H)，7.36(m,2H)，6.69(s,1H)，6.67(d,1H)，4.75(m,2H)，4.25(m,1H)，4.18(m,1H)，3.55(m,3H)，3.01(d,1H)，2.90(t,1H)，2.82(dd,1H)，2.50(m,1H),2.42(m，2H)，1.28(s，9H)。实施例34a_34h在表10中列出的化合物可以按照类似于实施例34中所用的方法制备。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>权利要求游离形式或盐形式的式(I)化合物，其中R1是氢；卤素；或(C1-8)烷基；R2是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤代-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基；或卤代-(C1-8)烷氧基；或者R3是氢；且R4是氢；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷基羰基氧基-(C1-8)烷基；甲酰基；(C1-8)烷基羰基；或(C1-8)烷氧基羰基；或者R3是卤代-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；甲酰基；(C1-8)烷基羰基；(C3-8)环烷基羰基；(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基羰基；卤代-(C1-8)烷基羰基；(C1-8)烷氧基羰基；卤代-(C1-8)烷氧基羰基；或芳基-(C1-8)烷基基团，该芳基-(C1-8)烷基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基、卤代-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、卤代-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C1-8)烷氧基和卤代-(C1-8)烷氧基；且R4是氢；(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷基羰基氧基-(C1-8)烷基；甲酰基；(C1-8)烷基羰基；或(C1-8)烷氧基羰基；R5是氢；卤素；(C1-8)烷基；卤代-(C1-8)烷基；(C2-8)链烯基；(C3-8)环烷基-(C2-8)链烯基；卤代-(C2-8)链烯基；(C1-8)烷氧基；卤代-(C1-8)烷氧基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；卤代-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；卤代-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；甲酰基；(C1-8)烷基羰基；(C3-8)环烷基羰基；(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基羰基；卤代-(C1-8)烷基羰基；(C1-8)烷氧基羰基；卤代-(C1-8)烷氧基羰基；或(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团，所述(C3-8)环烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基-(C1-8)烷氧基、(C3-8)环烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、非芳香族杂环基或非芳香族杂环基氧基基团任选地被1-4个取代基环取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基、卤代-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、卤代-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、(C3-8)环烷基、(C1-8)烷氧基和卤代-(C1-8)烷氧基；或者R6不存在；且R7不存在；或者R6是氧代；且R7不存在；或者R6是氧代；且R7是氧代；亚氨基；(C1-8)烷基亚氨基；苄基亚氨基；甲酰基亚氨基；或(C1-8)烷基羰基亚氨基；或者R8是氢；(C1-8)烷基；卤代-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或(C3-8)环烷基基团，该(C3-8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和(C1-8)烷基；且R9是氢；(C1-8)烷基；卤代-(C1-8)烷基；羟基-(C1-8)烷基；(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基；或(C3-8)环烷基基团，该(C3-8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素和(C1-8)烷基；或者R8和R9与它们所连接的碳原子一起组成(C3-8)亚环烷基基团，该(C3-8)亚环烷基基团的-CH2-环成员之一可以被-O-替换；且R10是芳基或杂芳基基团，该芳基或杂芳基基团任选地被取代基单、二、三或四取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-8)烷基、卤代-(C1-8)烷基、羟基-(C1-8)烷基、被卤素取代的羟基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、卤代-(C1-8)烷氧基-(C1-8)烷基、氰基-(C1-8)烷基、(C1-8)烷氧基、卤代-(C1-8)烷氧基、杂芳基基团，该杂芳基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基和卤代-(C1-8)烷基、以及(C3-8)环烷基基团，其中(C3-8)环烷基基团的-CH2-环成员之一可以被-O-替换，且其中的-CH2-环成员之一任选地被-O-替换的(C3-8)环烷基基团任选地被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-8)烷基和卤代-(C1-8)烷基。FPA00001105935200011.tif2.制备游离形式或盐形式的如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括下列步骤a)对于制备游离形式或盐形式的其中R3是氢且R4是氢的式I化合物，将游离形式或盐形式的式(II)化合物其中Ra是叠氮基或硝基，且所有其它变量如式I中所定义，用还原剂处理，从而将Ra转化为氨基，或者b)对于制备游离形式或盐形式的其中R8是氢的式I化合物，将游离形式或盐形式的式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中所有变量如式I中所定义，用还原剂处理，从而将-N=C(R9)R1(1基团转化为-N(H)-C(H)(R9)R1C1基团，在每种情况下，随后任选地将所得化合物还原、氧化或进行其他官能化和/或将任选存在的任何保护基团裂解，和回收由此获得的游离形式或盐形式的式I化合物。3.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的化合物，其用作药物。4.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的化合物，其用于治疗与淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经或血管病症。5.药物组合物，其包含作为活性成分的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的化合物以及药用载体或稀释剂。6.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的化合物作为治疗与淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经或血管病症的药物的用途。7.游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的化合物在制备治疗与淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经或血管病症的药物中的用途。8.在需要此类治疗的个体中治疗与淀粉样蛋白产生和/或聚集有关的神经或血管病症的方法，该方法包括向所述个体施用治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的化合物。9.组合产品，其包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的如权利要求1所定义的化合物以及另外的药物，它们用于同时或依次施用。全文摘要本发明涉及游离形式或盐形式的新的式(I)的杂环化合物，其中所有的变量如说明书中所定义，还涉及它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。文档编号C07D335/02GK101835771SQ200880112386公开日2010年9月15日申请日期2008年8月22日优先权日2007年8月23日发明者E·布里亚尔,H·莫彼茨,H·鲁伊格尔,J-M·龙多,M·廷特尔诺特-布洛莱伊,O·罗格尔,R·M·吕尔恩德,R·马绍尔,S·J·费恩施塔尔申请人:诺瓦提斯公司