专利名称：一种5-(n,n-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体领域，具体是涉及一种5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制 备方法。
5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺为制造心血管药物盐酸拉贝洛尔(柳胺苄心定)的 重要中间体。
盐酸拉贝洛尔是具有a、 e受体阻滞作用的降压药，是临床应用中同时阻断a、 e受体
的第一个具有代表性药物，因具有起效快、降压作用强、疗效确切的特点而成为欧美国家广 泛使用的抗高血压药物之一，该药一经问世便在世界各国迅速推广开来。该药适用于各种高 血压，尤其是对高血压危象安全有效，也适用于伴有冠心病的高血压及伴有心绞痛或心衰史 的高血压，同时也是专家推荐为治疗妊娠记血压的首选药物。盐酸拉贝洛尔的合成工艺路线 较多，比较主要的有3种合成方法，1) 二苄胺法；2) 1-甲基-3-苯基丙胺法；3)氨解法， 其中，第l)种合成方法为
其第一步反应的产物就是5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺，随着高血压的药物的需 求的不断增加，盐酸拉贝洛尔的市场需求也在不断增加，因此，5- (N，N-二苄基氨基乙酰) 水杨酰胺的采购量也在逐年增加。
目前，5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的合成方法主要有
背景技术：
(1)、 5-溴乙酰水杨酸甲酯法5-溴乙酰水杨酸甲酯与二苄胺反应，再经氨解得产品。<formula>formula see original document page 5</formula>
该工艺为较早的合成方法，但是，该方法存在合成路线长、设备要求高、工艺周期长、 收率低、成本高等方面的缺点，如尚芸等在《新降压药柳胺苄心定的合成》(参见南京大
学学报，自然科学，1980， (1): 61-64) —文中报道的合成方法用5-溴乙酰水杨酸甲酯与 二苄胺反应制得5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯，再氨解得产品，两步总收率只有 31%。另外该方法生产的产品中有两个很难控制的杂质5-(N，N-二节基氨基乙酰)水杨酸和 5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯，而对这两个杂质含量有严格的要求， 一般要求小于 0. 3%。
(2)、 5-溴乙酰水杨酰胺法5-溴乙酰水杨酰胺与二苄胺反应可得该产品。<formula>formula see original document page 5</formula>
该工艺为较新的合成方法，其具有合成路线短、设备要求不高、工艺周期短、收率高、 成本低等方面优点。但是，由于二苄胺碱性强，容易与5-溴乙酰水杨酰胺的酰胺基团和酚羟 基发生副反应，严重影响了目标产品的质量和收率，如James E. Clifton等在《 Arylethanolamines Derived from Salicylamide with a- and P- Adrenoceptor Blocking Activities.Preparation of Labetalol， Its Enantiomers， and Related Salic ylamides》(参见Journal of Medicinal Chemistry, 1982， 25 (6) : 670-679。) 一文中 报道的收率只有53%。
显然，以上工艺无法满足盐酸拉贝洛尔生产对5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺质量 和成本的高要求。
发明申请CN200810155046公开一种制备乙酰水杨酰胺的方法，特指使用三乙基铵-三氯化铝(C2H5) 3NHCL-NALCL3 (N=2. 0 2. 5)离子液体为催化剂和溶剂，催化水杨酰胺酰基化制备乙 酰水杨酰胺的新方法，具体是在氮气保护下当反应物水杨酰胺在离子液体中温度升到32-46 。C时，加入乙酰氯反应合成，但是，其一该方法只是涉及5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰 胺中间体乙酰水杨酰胺的制备，其二，该方法与本发明申请中间体的制备方法完全不同。
因此，提供一种高收率、污染小、杂质含量低的5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的 制备方法是十分需要的。
发明内容
为克服上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种5- (N，N-二苄基氨基乙酰) 水杨酰胺的制备方法，所述方法是以水杨酰胺和乙酰氯为起始原料，经酰化反应、溴化反应 和胺化反应制得目标产品5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的
一种5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制备方法，包括
将二苄胺与5-溴乙酰水杨酰胺按摩尔比》2投料，以甲醇和水为溶剂，于投料温度《40 °C、回流条件下进行反应，反应产物离心处理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5- (N，N-二 苄基氨基乙酰)水杨酰胺。
发明人研究发现，以甲醇和水作为溶剂，能有效解决由于二苄胺碱性强，容易与5-溴乙 酰水杨酰胺的酰胺基团和酚羟基发生副反应，从而影响5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺 质量和收率的问题。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，包括下述步骤
(1) 5-乙酰水杨酰胺制备
A、 水杨酰胺与乙酰氯按摩尔比l: 1.2 1.5投料，以硝基苯与氯代烷烃混合物为溶剂， 在A1C13催化下反应，反应产物水解后做离心处理得到5-乙酰水杨酰胺粗品l;
B、 将粗品l用氨水溶解后做抽滤处理，所得滤液用盐酸调至口11=3±2，析出的结晶离心 处理后得5-乙酰水杨酰胺粗品2;
C、 将5-乙酰水杨酰胺粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水杨酰胺；
(2) 5-溴乙酰水杨酰胺制备
D、 5-乙酰水杨酰胺与溴素按摩尔比l: 1.0 1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和低级脂肪 醇的混合物为溶剂，在温度低于6(TC下反应，反应产物做离心处理得到5-溴乙酰水杨酰胺，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺制备
6E、将二苄胺与5-溴乙酰水杨酰胺按摩尔比》2投料，以甲醇和水为溶剂，于投料温度《 4CTC、回流条件下进行反应，反应产物离心处理得5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺粗品 ，粗品用醋酸乙酯精制制得5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。
上述A步骤中采用硝基苯与氯代烷烃混合物作为酰化反应的溶剂，其原因在于硝基苯 能够把反应的中间产物溶解，但如果溶剂全部采用硝基苯，反应产物水解后做离心处理时， 离心物料会因含有硝基苯而难以做离心处理，并且硝基苯会把催化剂三氯化铝夹带到反应产 物中，从而影响产品质量。
上述B步骤中，因三氯化铝原料中难免存有机械杂质，必须将反应物料溶解后抽滤去除 。利用5-乙酰水杨酰胺的酚羟基具有酸性，可采用碱将其溶解，可以用片碱(片状的NaOH) ，但是采用片碱溶解5-乙酰水杨酰胺的话，其后做酸析处理的时候，会导致反应过快，会有 无机盐包裹到物料中，从而影响产品含量。而采用氨水溶解5-乙酰水杨酰胺的话，酸析处理 的时候，反应速度慢，产品含量会比较高；此外，采用氨水溶解5-乙酰水杨酰胺后再进行酸 析处理，能够有效去除水解时包裹在物料中的三氯化铝。5-乙酰水杨酰胺中的三氯化铝含量 越少越好，这是因为，三氯化铝会在5-乙酰水杨酰胺溴化时对3号位催化溴化，引起3， 5-二 溴物即3 ， 5-二溴乙酰水杨酰胺这个杂质的生成。
上述D步骤中，采用的溶剂含有三乙胺，能够把溴化反应产生的溴化氢中和掉，抑制二 溴物和多溴化物的产生，另外，三乙胺能够溶解二溴物和多溴化物，减少目标产品中二溴物 和多溴化物的含量，提高产品纯度。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述A步骤中水杨酰胺与乙酰氯按摩尔 比l: 1.2 1.3投料，投料采用慢慢滴加的方式。投料采取慢慢滴加的方式，可以有效缓解 物料过量和反应过快会导致副反应发生的情况。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述A步骤中AlCl3催化下反应的温度《 4CTC;水解的温度《7(TC。反应温度采用程序升温，能有效控制副反应的发生，提高产品收
冲< 。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述A步骤中氯代烃烷为二氯甲烷、二 氯乙烷或四氯乙烷。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述B步骤中盐酸来自A步骤水杨酰胺与 乙酰氯反应产物之一的盐酸回收物。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述B步骤中抽滤处理前加入活性炭。 5-乙酰水杨酰胺在使用过程中会产生氧化变色，为此可在抽滤机械杂质前加入活性炭进行脱色处理。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述C步骤中5-乙酰水杨酰胺粗品2用乙 醇精制后还包括真空烘干，真空度要》0. 9kgf/cm2。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中5-乙酰水杨酰胺与溴素按 摩尔比l: 1.3 1.5投料，溴素采用慢慢滴加的方式。慢慢滴加溴素，能够抑制二溴物和多 溴化物的产生。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中溶剂含三乙胺。 作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中含d-4的低级醇选自甲醇、
乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
作为更优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中含d-4的低级脂肪醇为正丁醇。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中离心处理得到的母液蒸馏 后套用。所述的母液因含溴元素(溴化氢、溴代烃烷)，能对溴化反应起到催化作用，而加 入其它催化剂，如三氯化铝、氢溴酸会对5-乙酰水杨酰胺3号位产生催化溴化作用，引起3， 5-二溴物(3， 5-二溴乙酰水杨酰胺)的生成；而不用催化剂的话，溴化反应过程中，溴素 滴加过半后反应会突然引发、反应温度会飞温，二溴物和多溴化物多，导致目标产品质量不 合格。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述D步骤中离心处理后还包括真空烘 干，真空度要》0.9kgf/cm2。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述E步骤中溶剂用甲醇和水，甲醇为 极性溶剂，有利于反应的进行。另外，水能溶解二苄胺盐，提高产品的纯度。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述反应步骤中二苄胺采用慢慢滴加方 式投料。5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)与二苄胺发生取代反应时，会有副反应发生，即二 苄胺与5-BrASA的水杨酰胺的羰基或水杨酰胺的酚羟基发生副反应，控制反应温度《4(TC和 采取慢慢滴加二苄胺的投料方式能控制副反应产物产生。
作为优选，根据本发明所述的制备方法，其中，上述E步骤中S- (N，N-二苄基氨基乙酰 )水杨酰胺粗品用醋酸乙酯精制后还包括真空烘干，真空度要》0.9kgf/cm2。
经检测，本发明制备的产品质量能达到下列标准
①5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)
外观白色到类白色粉末
8含量》99. 0% (HPLC) 单项杂质《0. 5% 总杂质《1.0% 熔点222 228°C (部分分解) 干燥失重《0. 5% ②5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA) 外观白色至类白色粉末 熔点 200-210°C 主含量》95% (HPLC) 5-乙酰水杨酰胺《4. 0% 5， 5-二溴乙酰水杨酰胺《0. 5% 3， 5-二溴乙酰水杨酰胺《0. 1% 干燥失重《0. 5%
5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺(5-DNSA) 外观白色至淡黄色粉末 主含量》99.0% (HPLC)
5- (N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸 《0. 3% (HPLC) 5- (N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯《0. 3% (HPLC) 熔点 171 174。C 干燥失重《0. 5%
与现有技术相比，本发明具有如下优点
本发明原料来源方便丰富、成本低，制备方法简单易行、便于工业化规模的生产，污染 小，产品收率高(一般在85%以上)，5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺具有纯度高、杂 质含量低、产品成本低等特点，能很好地满足盐酸拉贝洛尔制备老工艺对该产品质量和成本 的要求。
图1是本发明实施例中5-乙酰水杨酰胺制备工艺流程示意图； 图2是本发明实施例中5-溴乙酰水杨酰胺制备工艺流程示意图； 图3是本发明实施例中5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺制备工艺流程示意图。
具体实施例方式
下面结合优选实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限 于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从 市场购得或是本行业常用的。
实施例l
常压下，胺化釜中投甲醇800公斤，水400公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温小 于40。C，滴加二苄胺405公斤与甲醇400公斤的混合液体，65。C回流2小时后，冷却到常温离 心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流5小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA产品305公斤(收率85%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产品 ，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 62%、 5-(N，N-二 节基氨基乙酰)水杨酸为O. 05%、 5- (N， N-二节基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 02%。
实施例2
常压下，胺化釜中投甲醇800公斤，水500公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温小 于3(TC，滴加二苄胺440公斤与甲醇400公斤的混合液体，65。C回流2小时后，冷却到常温离 心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流3小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA产品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产品 ，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 56%、 5-(N，N-二 节基氨基乙酰)水杨酸为O. 07%、 5- (N， N-二节基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 02%。
实施例3
常压下，胺化釜中投甲醇800公斤，水450公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温小 于3(TC，滴加二苄胺420公斤与甲醇400公斤的混合液体，65。C回流3小时后，冷却到常温离 心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流5小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA产品314公斤(收率88%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产品 ，外观为白色粉末，经检测，其m. p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 73%、 5-(N，N-二 节基氨基乙酰)水杨酸为O. 06%、 5-(N， N-二节基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 01%。
实施例4常压下，胺化釜中投甲醇1000公斤，水400公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温 小于3(TC，滴加二苄胺440公斤与甲醇400公斤的混合液体，65。C回流2小时后，冷却到常温 离心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再 投入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流4小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空 烘干得5-DNSA产品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产 品，外观为白色粉末，经检测，其m. p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 64%、 5-(N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸为O. 08%、 5- (N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 03%。
实施例5
(1) 、 5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投二氯乙烷1000公斤，硝基苯200公斤，冷 冻控温小于1(TC，投三氯化铝500公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯145 公斤(3小时，控温小于1(TC)。然后于2(TC保温6小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸 IOO公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于6(TC，接着于6(TC保 温2小时，离心处理得粗品l。将离心得到的母液分层，有机相可蒸馏回收二氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升温到4(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约250公斤酸析至滤液 pH=3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温 至8(TC回流l小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA产品 304公斤(收率93%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白色 粉末，经检测，其m.p.为222 225。C， HPLC含量为99. 23%。进入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液400公斤，三乙胺150公斤，异丙醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA产品230公斤。冷却控温小于5(TC，慢慢分散滴加210公斤溴素与300公斤异丙醇的 混合液体，于5(TC保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于10(TC真空烘干得5-BrASA产 品290公斤(收率88%)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA产品，外 观为白色粉末，经检测，其m. p.为205 208。C， HPLC含量5-BrASA为95. 21%、 5， 5-二溴乙酰 水杨酰胺为O. 35%、 3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.04%， 5-乙酰水杨酰胺为4.4%。进入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺(5-DNSA)制备
常压下，胺化釜中投甲醇800公斤，水400公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温小 于4(TC，滴加二苄胺394公斤与甲醇400公斤的混合液体，6(TC回流2小时后，冷却到常温离心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流5小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA产品310公斤(收率87%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产品 ，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 62%、 5-(N，N-二 节基氨基乙酰)水杨酸为O. 05%、 5- (N， N-二节基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 02%。 实施例6
(1) 、 5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯100公斤，冷 冻控温小于2(TC，投三氯化铝550公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯175 公斤(5小时，控温小于3(TC)。然后于3(TC保温4小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸 150公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于5(TC，接着于5(TC保 温1小时，离心处理得粗品l。将离心得到的母液分层，有机相蒸馏回收四氯乙烷和硝基苯。 粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升温到5(TC，慢慢滴加150公斤氨水使物料溶解，加入 5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约200公斤酸析至滤液 pH=3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温 至8(TC回流l小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA产品 310公斤(收率95%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白色 粉末，经检测，其m.p.为223 227。C， HPLC含量为99. 45%。进入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液300公斤，三乙胺200公斤，正丁醇200公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA产品230公斤。冷却控温小于4(TC，慢慢分散滴加270公斤溴素与300公斤醋酸乙酯 的混合液体，于4(TC保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于10(TC真空烘干得 5-BrASA产品302公斤(收率91%)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA 产品，外观为白色粉末，经检测，其m. p.为202 207。C， HPLC含量5-BrASA为95. 68%、 5， 5-二溴乙酰水杨酰胺为0.43%、 3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.05%， 5-乙酰水杨酰胺为3.82%。引 入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺(5-DNSA)制备
常压下，胺化釜中投甲醇800公斤，水500公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温小 于3(TC，滴加二苄胺440公斤与甲醇400公斤的混合液体，65。C回流2小时后，冷却到常温离 心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再投
12入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流3小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA产品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产品 ，外观为白色粉末，经检测，其m.p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 56%、 5-(N，N-二 节基氨基乙酰)水杨酸为O. 07%、 5- (N， N-二节基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 02%。 实施例7
(1) 、 5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投二氯甲烷1000公斤，硝基苯600公斤，冷 冻控温小于3(TC，投三氯化铝600公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯215 公斤(2小时，控温小于30。C)。然后于40。C保温3小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸 IIO公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于4(TC，接着于4(TC保 温1小时，离心处理得粗品l。将离心得到的母液分层，有机相可蒸馏回收二氯甲烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升温到2(TC，慢慢滴加100公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约150公斤酸析至滤液 pH=3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温 至8(TC回流l小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA产品 315公斤(收率96%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白色 粉末，经检测，其m.p.为223 226。C， HPLC含量为99. 65%。进入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，乙醇250公斤，醋酸乙酯500公斤， 5-ASA产品230公斤。冷冻控温小于3(TC ，慢慢分散滴加310公斤溴素与300公斤母液的混合液 体，于3(TC保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于10(TC真空烘干得5-BrASA产品296 公斤(收率89%)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA产品，外观为白 色粉末，经检测，其m.p.为201 209。C， HPLC含量5-BrASA为95. 92%、 5， 5-二溴乙酰水杨酰 胺为0.48%、 3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.08%， 5-乙酰水杨酰胺为3.24%。进入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺(5-DNSA)制备
常压下，胺化釜中投甲醇800公斤，水450公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温小 于3(TC，滴加二苄胺420公斤与甲醇400公斤的混合液体，65。C回流3小时后，冷却到常温离 心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再投 入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流5小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空烘 干得5-DNSA产品314公斤(收率88%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产品，外观为白色粉末，经检测，其m. p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 73%、 5-(N，N-二 节基氨基乙酰)水杨酸为O. 06%、 5-(N， N-二节基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 01%。 实施例8
(1) 、 5-乙酰水杨酰胺(5-ASA)制备
酰化釜放空接盐酸回收装置，常压条件下，投四氯乙烷1200公斤，硝基苯150公斤，冷 冻控温小于3(TC，投三氯化铝600公斤，再慢慢投入水杨酰胺250公斤，慢慢滴加乙酰氯186 公斤(l小时，控温小于30。C)。然后于40。C保温6小时。水解釜中放入1200公斤水和盐酸 150公斤，将上面反应得到的物料慢慢放入水解釜进行水解，控温小于7(TC，接着于7(TC保 温1小时，离心处理得粗品l。将离心得到的母液分层，有机相可蒸馏回收四氯乙烷和硝基苯 。粗品l投入ltt精制釜，放1000公斤水，升温到7(TC，慢慢滴加200公斤氨水使物料溶解，加 入5公斤活性碳，搅拌半小时，抽滤。滤液用酰化反应中回收的盐酸约250公斤酸析至滤液 pH=3，然后离心处理得5-ASA粗品2。再将粗品2投回2tt精制釜，投乙醇1000公斤，蒸汽升温 至8(TC回流l小时后冷水冷却到常温。离心处理得5-ASA精品。10(TC真空烘干得5-ASA产品 308公斤(收率94.4%)，真空度要大于0.9kgf/cm2。本实施例获得的5-ASA产品，外观为白 色粉末，经检测，其m.p.为224 226。C， HPLC含量为99. 73%。进入下一步，
(2) 、 5-溴乙酰水杨酰胺(5-BrASA)制备
常压下，向溴化釜投母液500公斤，三乙胺100公斤，异丁醇150公斤，醋酸乙酯500公斤 ，5-ASA产品230公斤。冷冻控温小于25。C，慢慢分散滴加310公斤溴素与300公斤醋酸乙酯 的混合液体，于25'C保温10小时，然后冷却至常温，离心处理后于10(TC真空烘干得 5-BrASA产品296公斤(收率89%)，离心得到的母液蒸馏后可套用。本实施例获得的5-BrASA 产品，外观为白色粉末，经检测，其m. p.为201 209。C， HPLC含量5-BrASA为95. 94%、 5， 5-二溴乙酰水杨酰胺为0.46%、 3，5-二溴乙酰水杨酰胺为0.07%， 5-乙酰水杨酰胺为3. 18%。进 入下一步，
(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺(5-DNSA)制备
常压下，胺化釜中投甲醇1000公斤，水400公斤，投入5-BrASA产品258公斤，冷却控温 小于3(TC，滴加二苄胺440公斤与甲醇400公斤的混合液体，65。C回流2小时后，冷却到常温 离心处理得5-DNSA粗品，离心得到的母液可蒸馏回收甲醇和二苄胺。将粗品投入精制釜，再 投入1000公斤醋酸乙酯，蒸汽升温75。C回流4小时后，冷却到常温，离心处理后于10(TC真空 烘干得5-DNSA产品320公斤(收率90%)，醋酸乙酯蒸馏回收套用。本实施例获得的5-DNSA产 品，外观为白色粉末，经检测，其m. p.为172 174。C， HPLC含量5-DNSA为99. 64%、 5-(N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸为O. 08%、 5- (N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 03%。 比较例l
在500毫升三口烧瓶中加入丁酮350毫升，5-溴乙酰水杨酸甲酯27. 5克和二苄胺39. 4克， 搅拌下8(TC回流3小时。冷却后，滤除二苄胺溴化氢盐。滤液在冷却小于25'C通入干燥的氯 化氢，有固体产品析出，放置10小时后抽滤，滤液减压浓縮后，剩余物用乙醇漂洗后抽滤。 两次抽滤的固体合并后用100毫升乙醇重结晶，抽滤，真空干燥得产品5-(N，N-二苄基氨基乙 酰)水杨酸甲酯盐酸盐18克，外观为白色粉末，其m.p.为171 175 °C。
在300毫升耐压玻璃瓶中加入5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯盐酸盐10克，甲醇 150毫升，在常温下通氨气l小时，再在冰盐浴中通氨气l小时，放置1周，减压浓縮后20毫升 乙醇重结晶，抽滤，真空干燥得产品5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺5.5克，外观为白色 粉末，其m.p.为171 173 。C。 HPLC含量5-DNSA为98. 21%、 5-(N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸 为O. 3%、 5-(N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯为l. 45%。
比较例2
在500毫升三口烧瓶中加入醋酸乙酯300毫升，5-溴乙酰水杨酰胺51. 6克和二苄胺79克， 搅拌下8(TC回流1小时。冷却后抽滤，固体用500毫升苯升温溶解，滤除二苄胺溴化氢盐。滤 液减压浓縮后150毫升醋酸乙酯精制，抽滤，真空干燥得产品5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨 酰胺38克，外观为白色粉末，其m. p.为171 175 °C 。 HPLC含量5-DNSA为98. 86%、 5-溴乙酰 水杨酰胺O. 56%， 5- (N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸为O. 3%、 5- (N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸 甲酯为O. 05%。
比较例3
在500毫升三口烧瓶中加入四氢呋喃200毫升，5-溴乙酰水杨酰胺51. 6克，冷却小于4(TC ，滴加二苄胺79克，2小时滴加完毕，搅拌下65'C回流2小时。冷却到4(TC抽滤滤除二苄胺溴 化氢盐，滤液减压浓縮后300毫升8(TC热水加入，搅拌l小时后抽滤，固体用150毫升醋酸乙 酯精制，抽滤，真空干燥得产品5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺60克，外观为白色粉末， 其m.p.为171 173 。C。 HPLC含量5-DNSA为99. 26%、 5-溴乙酰水杨酰胺O. 3%， 5-(N，N-二苄基 氨基乙酰)水杨酸为O. 25%、 5- (N， N-二苄基氨基乙酰)水杨酸甲酯为O. 05%。
1权利要求
1.一种5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将二苄胺与5-溴乙酰水杨酰胺按摩尔比≥2投料，以甲醇和水为溶剂，于投料温度≤40℃、回流条件下进行反应，反应产物离心处理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。
2.如权利要求1所述的5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制备方 法，其特征在于，所述制备方法包括下述步骤(1) 5-乙酰水杨酰胺制备A、 水杨酰胺与乙酰氯按摩尔比l: 1.0 1.5投料，以硝基苯和氯代烷烃混合物为溶剂 ，在A1C13催化下反应，反应产物水解后做离心处理得到粗品l;B、 将粗品l用氨水溶解后做抽滤处理，所得滤液用盐酸调至口11=3±2，析出的结晶离心 处理后得粗品2;C、 将粗品2用乙醇精制制得5-乙酰水杨酰胺，(2) 5-溴乙酰水杨酰胺制备D、 5-乙酰水杨酰胺与溴素按摩尔比l: 1.0 1.5投料，以醋酸乙酯、三乙胺和含Cl-4的 低级脂肪醇的混合物为溶剂，在温度低于6(TC下反应，反应产物做离心处理得到5-溴乙酰水 杨酰胺，(3) 5- (N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺制备E、 将二苄胺与5-溴乙酰水杨酰胺按摩尔比》2投料，以甲醇水溶液为溶剂，于投料温 度《4(TC、回流条件下进行反应，反应产物离心处理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5-( N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述A步骤中水杨酰 胺与乙酰氯按摩尔比l: 1.2 1.3投料，投料采用慢慢滴加的方式。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述A步骤中A1C13催化下反应的温度《40。C;水解的温度《70。C。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述B步骤中盐酸来 自A步骤水杨酰胺与乙酰氯反应产物之一的盐酸回收物。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述B步骤中抽滤处 理前加入活性炭。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述D步骤中5-乙酰 水杨酰胺与溴素按摩尔比l: 1.3 1.5投料，溴素采用慢慢滴加的方式。
8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述D步骤中含Cl-4的 低级脂肪醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述D步骤中离心处 理得到的母液蒸馏后套用。
10.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述二苄胺采用 慢慢滴加方式投料。
全文摘要
本发明属于医药中间体领域，具体公开一种5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺的制备方法，其是以二苄胺与5-溴乙酰水杨酰胺按摩尔比≥2投料，以甲醇和水为溶剂，于投料温度≤40℃、回流条件下进行反应，反应产物离心处理得粗品，粗品用醋酸乙酯精制制得5-(N，N-二苄基氨基乙酰)水杨酰胺。本发明具有制备方法简单、易于工业化生产，产品收率高、纯度高等特点。
文档编号C07C237/00GK101560171SQ20091030242
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月19日 优先权日2009年5月19日
发明者钟朝康 申请人:建德市紫山湾精细化工有限公司